BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141


Tác giả

Quách Hữu Trung


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn
gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình
nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được ai công bố trước đây.
Tác giả luận án

Quách Hữu Trung


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ và hình
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3
1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH……………………………….. 3
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được ............................ 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được ........................... 6
1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao ........................................................................ 7

3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới ....................................................... 73
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi ....................................................... 76
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ ........................................................................................................ 77
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc ............................. 78
3.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành ......................................................................... 82
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu .............................................................................................................. 84
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic đa biến ............................................................... 85
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 87
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………….. 87
4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93


4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105
4.3.1. Kháng aspirin liên quan đến giới .................................................... 107
4.3.2. Kháng aspirin liên quan đến tuổi .................................................... 109
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ ...................................................................................................... 112
4.3.4. Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc ........................... 113
4.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành ....................................................................... 117
4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu ............................................................................................................ 118
4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic .......................................................................... 118
KẾT LUẬN .................................................................................................. 120

of

Cardiology - Hội Tim mạch /Trường môn Tim mạch Mỹ.
ATII

Angiotensin II.

BĐMNB

Bệnh động mạch ngoại biên.

BMI

Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể.

BMV

Bệnh mạch vành.

CHO

Cholesterol.

ĐQNMN

Đột quỵ nhồi máu não.

ĐTĐ

Đái tháo đường.


The National Cholesterol Education Program - Adult
Treatment Panel III – Chương trình giáo dục Quốc gia
về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III.

NMCT

Nhồi máu cơ tim.

NTTC

Ngưng tập tiểu cầu.


PFA-100

Platelet Function Analyzer-Xét nghiệm chức năng tiểu cầu.

RLLP

Rối loạn lipid máu.

TG

Triglycerid.

THA

Tăng huyết áp.


Bảng 2.9. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ ......................... 43
Bảng 2.10. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44
Bảng 2.11. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44
Bảng 2.12. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ ................ 44
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu .......... 54
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới ............... 55
Bảng 3.3. Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối tượng
nghiên cứu ...................................................................................................... 56
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới ...... 57
Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa ...................... 58
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới.... 59
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV ...................................... 60
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu ............... 60
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới .......................... 61
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới....................... 62


Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên
cứu .................................................................................................................. 63
Bảng 3.12. Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA ............................ 64
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ....................................... 65
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi ........................................ 66
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao ......... 68
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch ............... 69
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC ........................ 69
Bảng 3.19. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim ................. 70
Bảng 3.20. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC........................... 71
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành lớn hơn 20% ........................................................................ 72

Hình 2.1. Thiết bị đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ) ....... 48
Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log
CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 50
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ............................................................... 53
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới ........................ 55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp .................................. 56
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới ............................ 57
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp ............................................... 58
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành................................. 59
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới ...................... 61
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới .................... 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20% ....... 64
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ..................................... 65
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi ......................................... 66
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao ...... 68
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim ................................ 70
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ.............. 71
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV ........ 72
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin .............. 73
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin ................ 74
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70...................................... 76
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao ......... 77
Biểu đồ 3.20. Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI .......................................... 79
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng ........................ 80
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR ............................... 81
Biểu đồ 3.23. Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV...... 83


1


2

làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử
vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34].
Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạch
cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc
không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng
aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của
các biến cố mạch máu [117]. Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trên
thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7
năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm
nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ
hemoglobin máu thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân
động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch
vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành,
5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ,
9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố
tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4;
p
bệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138]. THA làm tăng nồng


4

độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăng
LDL-C ôxy hóa. ATII cũng làm tăng quá trình chết theo chương trình
(apoptosis), làm màng tế bào nội mạc không liên tục dẫn đến phân tử LDL-C
ôxy hóa dễ đi vào lớp dưới nội mạc. ATII tác động lên thụ thể AT-1 làm tăng
stress ôxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính như
ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọt
dưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng vữa xơ động mạch [99].
1.1.1.2. Rối loạn lipid máu
Tỷ lệ tăng cholesterol (CHO) trên toàn cầu ở người lớn là 39% (37% ở
nam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%,
châu Phi 23%) [138]. Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở Việt
Nam là 14,5% đến 21% [124].
Liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh động mạch vành: tăng
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở những
người có tăng cholesterol gia đình. Trong những người này, BMV xuất hiện
sớm và thường xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác.
Triglycerid (TG) tương quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C,
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác như béo phì, THA,
ĐTĐ, hút thuốc lá. Người tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh tim
mạch nhưng chưa giải thích được một cách độc lập do tăng triglycerid.
Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch
và tử vong. Mức HDL-C cao ngược lại làm giảm nguy cơ này. Giảm 1%
HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93].
1.1.1.3. Đái tháo đường
Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu người mắc ĐTĐ. Tới năm 2030

lá ở nhà của phụ nữ gần 70%, của trẻ em gần 50% [105].
Tác hại của hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá: khói thuốc lá
có trên 4000 thành phần hóa học với hơn 200 loại có hại cho sức khỏe. Hút
thuốc lá làm tăng nguy cơ tim mạch theo một số cơ chế: THA, tăng nhịp điệu
giao cảm, giảm nguồn cung cấp ôxy của cơ tim, nâng cao mức độ ôxy hóa


6

LDL-C, suy yếu sự giãn mạch của động mạch vành phụ thuộc vào nội mạc,
tăng viêm, tăng ngưng tập tiểu cầu (NTTC) và huyết khối.
Khói thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim lên 25 - 30%,
mắc bệnh phổi lên 25% và tăng nguy cơ đột quỵ lên 82% [105].
1.1.1.6. Hạn chế hoạt động thể lực
Hạn chế hoạt động thể lực là tình trạng cá nhân tham gia các hoạt động
thể lực không đủ 30 phút hoạt động vừa phải (hoặc 20 phút hoạt động mạnh)
trong một ngày và tối thiểu ba lần mỗi tuần hoặc tương đương. Hoạt động thể
lực thường xuyên làm giảm nguy cơ BMV 30%, ĐTĐ 27%, ung thư vú và
ung thư đại tràng 21% đến 25%. Ngoài ra còn làm giảm nguy cơ THA, loãng
xương, béo phì và trầm cảm [137].
1.1.1.7. Chế độ ăn uống không hợp lý
Chế độ ăn uống không hợp lý bao gồm ăn ít chất xơ và rau quả, quá
nhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nước, tiêu thụ
nhiều rượu bia. Lượng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảm
nguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn lượng chất xơ thấp. Nếu uống
rượu nhiều sẽ gây tăng triglycerid máu và huyết áp [127], [131].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được
1.1.2.1. Tuổi
Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả hai
giới. Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở người cao tuổi đều

như FHS (Framingham Heart Study), SCORE (Systematic Coronary Risk
Evalution project), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) và
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Thang điểm nguy cơ Framingham
(Framingham Risk Score) là thang điểm được sử dụng nhiều nhất trong các
nghiên cứu, bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham Heart Study năm 1998.
Các tác giả đã xây dựng thang điểm Framingham dựa vào các yếu tố như:
tuổi, giới, hút thuốc lá, mức huyết áp, cholesterol toàn phần, HDL-C. Dựa
theo bảng điểm, tính nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành và phân tầng theo
nguy cơ thấp, trung bình và cao [55], [72].


8

1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG
1.2.1. Dược lý học của aspirin [112]
Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), là một dẫn xuất của acid
salicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid. Thuốc có tác dụng
chống viêm, giảm đau, hạ sốt khi dùng liều cao. Với liều thấp dùng kéo dài
thuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu nên được chỉ định để phòng ngừa
và điều trị huyết khối trong mạch máu.
Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1
(COX1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn không
cho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 (TXA2). Tác dụng của
aspirin làm giảm sản xuất TXA2 (TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kích
thích gây ngưng tập tiểu cầu). Aspirin cũng ảnh hưởng đến chức năng tiểu
cầu bằng cách bất hoạt chức năng hoạt hoá tiểu cầu của bạch cầu trung tính.
Aspirin được hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệ
gắn với protein huyết tương là 49%, thể tích phân bố trong huyết tương
(lít/kg) là 0,15 ± 0,03. Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bán
hủy 20 phút, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 2 giờ. Khi dùng hàng ngày

50 tuổi và có tăng creatinin máu mức độ trung bình hoặc có nguy cơ tim
mạch cao (mức chứng cứ A).
Trên bệnh nhân ĐTĐ, nam trên 50 tuổi hoặc nữ trên 60 tuổi có ít
nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch như: hút thuốc lá, THA, RLLP, albumin
niệu, tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm.
Điều trị và phòng ngừa thứ phát:
Aspirin 75-162mg/ngày trong BMV (mức chứng cứ A).
Aspirin kết hợp thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trên bệnh nhân sau hội
chứng vành cấp hoặc nong vành qua da có đặt stent (mức chứng cứ A).
Bệnh nhân mổ bắc cầu động mạch vành, aspirin nên bắt đầu 6 giờ
sau mổ, liều 100-325mg/ngày, duy trì 1 năm (mức chứng cứ A).
Bệnh vữa xơ động mạch cảnh ngoài sọ hoặc động mạch đốt sống, đã
có đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc thiếu máu não thoáng qua, đơn trị bằng


10

aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày hoặc kết hợp aspirin
với dipyridamole phóng thích kéo dài (mức chứng cứ B).
Bệnh động mạch chi dưới do vữa xơ có triệu chứng điều trị bằng
aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày (mức chứng cứ A).
Nếu có chỉ định dùng thuốc chống đông máu khi có bệnh lý kết hợp
như rung nhĩ, thay van tim, bệnh lý huyết khối tĩnh mạch nên cho warfarin
kết hợp với aspirin liều thấp 75-81 mg/ngày (mức chứng cứ A) .
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch
Năm 2006, Berger và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch. Dữ liệu từ MEDLINE và
Cochrane Central Register of Controlled Trials databases (1966 tới tháng
03/2005) với 6 nghiên cứu bao gồm 95456 bệnh nhân. Kết quả trên nữ giới
điều trị bằng aspirin có liên quan đến giảm có ý nghĩa thống kê 12% biến cố

giảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn (6,7 % so với 8,2% mỗi
năm, p < 0,0001), với tăng không có ý nghĩa thống kê trong đột quỵ xuất
huyết nhưng giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p = 0.002) và trong các biến cố động mạch
vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p < 0,0001) [34].
Năm 2009, Jeffrey và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Dữ
liệu tổng hợp từ MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, ATC bao gồm 18
nghiên cứu với 5269 bệnh nhân. Tổng hợp cho thấy có 251 (8,9%) bệnh nhân
trên 2823 bệnh nhân điều trị aspirin (đơn thuần hoặc phối hợp với
dipyridamole) và 269 (11,0%) trên 2446 bệnh nhân nhóm chứng có biến cố
tim mạch (RR = 0,88; 95%CI = 0,76 – 1,04). Aspirin làm giảm biến cố đột
quỵ không tử vong có ý nghĩa thống kê (52/2853 so với 76/2446, RR = 0,66;
95%CI = 0,47 – 0,94) nhưng làm giảm biến cố tử vong do mọi nguyên nhân,
NMCT, xuất huyết nặng không có ý nghĩa thống kê. Trên nhóm 3019 bệnh
nhân đơn trị bằng aspirin so với nhóm chứng, aspirin làm giảm không có ý
nghĩa thống kê các biến cố tim mạch nhưng giảm có ý nghĩa thống kê trên


12

biến cố đột quỵ không tử vong (tỷ lệ 32/1516 so với 51/1503, RR = 0,64;
95%CI = 0,42 – 0,99) [75].
Năm 2011, Bartolucci và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu
phòng ngừa tiên phát bằng aspirin bao gồm: The British Doctors’ Trial
(BMD), the Physicians’ Health Study (PHS), the Thrombosis Prevention
Trial (TPT), the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the Primary
Prevention Project (PPP), the Women’s Health Study (WHS), the Aspirin for
Asymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT), the Prevention of Progression
of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial và the Japanese Primary