BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC
THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

HÀ NỘI 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC
THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thành Hải

HÀ NỘI 2016


MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC SƠ ĐỒ HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN……………………………………... 3
1.1.

Tổng quan về tương tác thuốc………………………..

3

1.1.1.

Định nghĩa……………………………………………...

3

1.1.2.

Phân loại tương tác thuốc…………………………….

3

1.1.3.

Các nghiên cứu về tương tác các thuốc tâm thần kinh
trong nước và trên thế giới……………………………. 8


Tương tác thuốc trên đơn ngoại trú của bệnh nhân

13

tâm thần phân liệt……………………………………… 14
1.3.1.

Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sang.. 14

1.3.2.

Một số cơ sở dữ liệu online thường dùng……………..

1.3.3.

Quy trình tra cứu tương tác thuốc trên đơn ngoại
trú……………………………………………………….

18

19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU………………………………………………………………

21

2.1.

Đối tượng nghiên cứu………………………………….. 21


tâm thần phân liệt điều trị ngoại trú tại bệnh viện
TTTW 1………………………………………………… 24
2.3.2.

Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương


tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về
tương tác thuốc tại bệnh viện TTTW 1………………. 24
2.4.

Các tiêu chí đánh giá…………………………………... 26

2.5.

Phương pháp xử lý số liệu…………………………….

26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………… 28
3.1.

Khảo sát tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn
ngoại trú điều trị tâm thần phân liệt………………….

28

3.1.1.



3.2.2.

Mô tả kiến thức, thái độ về các cặp tương tác thuốc –
thuốc của cán bộ y tế…………………………………... 40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………. 44
4.1.

Thực trạng tương tác thuốc – thuốc…………………..

4.2.

Thực trạng, kiến thức thái độ bác sĩ, dược sĩ về tương

44


tác thuốc………………………………………………… 47
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………… 51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: MẪU THU THẬP THÔNG TIN ĐƠN THUỐC
PHỤ LỤC 2: CÁC HOẠT CHẤT KHÔNG TRA CỨU ĐƯỢC
PHỤ LỤC 3: DANH MỤC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN
LIỆT ĐƯỢC KÊ ĐƠN KÈM THEO TÊN BIỆT DƯỢC
PHỤ LỤC 4: PHỎNG VẤN BÁC SĨ VÀ DƯỢC SĨ
PHỤ LỤC 5: CÂU HỎI KHAI THÁC THÔNG TIN VÀ THÔNG TIN
TƯƠNG TÁC KÈM THEO BỘ CÂU HỎI PHỎNG VẤN TRỰC TIẾP
CÁC BÁC SĨ, DƯỢC SĨ CÁC TƯƠNG TÁC QUAN SÁT ĐƯỢC
TRÊN LÂM SÀNG


Summary of Product Characteristics
Tóm tắt đặc tính sản phẩm

SSRI

Selective serotonin reuptake inhibitor
Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin

TCA

Tricyclic antideprassants
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng

TTT

Tương tác thuốc

YNLS

Ý nghĩa lâm sàng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1.

Phân loại mức độ của tương tác thuốc………………….

Bảng 3.1.



Các cặp tương tác thuốc – thuốc phổ biến nhất theo theo
Drugs.com trong mẫu nghiên cứu…………………………

Bảng 3.7.

34

Phân loại tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo
cơ chế gây tương tác………………………………………

Bảng 3.9.

33

Các cặp tương tác thuốc – thuốc gây hậu quả nghiêm
trọng………………………………………………………

Bảng 3.8.

32

35

Các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường
gặp…………......................................................................... 36

Bảng 3.10

Danh mục thuốc điều trị tâm thần phân liệt được kê đơn

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ
Sơ đồ 2.1.

Quy trình tra cứu tương tác thuốc – thuốc……………….

Sơ đồ 2.2.

Quy trình phân tích và thực hành lâm sàng liên quan đến

23

tương tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về
tương tác thuốc…………………………………………… 25
Sơ đồ 3.1.

Kết quả về tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn
ngoại trú…………………………………………………

1

28


ĐẶT VẤN ĐỀ
Phối hợp thuốc (đa trị liệu) là một cách thức hữu ích để điều trị các trường
hợp đa bệnh lý, nhưng đồng thời phối hợp thuốc có thể làm giảm hiệu quả và/
hoặc tạo điều kiện cho nhiều tương tác thuốc bất lợi xuất hiện ở các mức độ
khác nhau [62]. Ảnh hưởng của phối hợp thuốc đến bệnh nhân rất đa dạng, có
thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, biến đổi sinh khả dụng của thuốc hay
làm tăng bệnh lý mắc kèm, thậm chí gây tử vong [1], [27]. Do vậy, kiểm soát tốt

nhân ngoại trú nhằm nâng cao chất lượng điều trị và đảm bảo sử dụng thuốc hợp
lý cho bệnh nhân tại Bệnh viện TTTW1.

3


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC
1.1.1. Định nghĩa

Tương tác thuốc được định nghĩa theo nhiều cách khác nhau. Tương tác
thuốc có thể được định nghĩa là sự thay đổi tác dụng của 1 thuốc bởi sự có mặt
của 1 thuốc khác, thuốc có nguồn gốc thảo dược, thức ăn, đồ uống, 1 tác nhân
của môi trường nào đó [1], [32], [44]. Tương tác thuốc bao hàm cả trường hợp
tương tác lý hóa (tương kỵ thuốc) khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch: gây kết
tủa, đổi màu, vẩn đục, gây mất tác dụng… [32], [21]. Tương tác thuốc cũng
được dùng để nêu ảnh hưởng của 1 thuốc tới kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết
học [32].
Trên lâm sàng, các bác sĩ có thể chủ động phối hợp nhằm tận dụng tương
tác thuốc theo hướng có lợi. Ngược lại, tương tác thuốc có thể làm tăng hoặc
giảm tác dụng của thuốc dẫn đến tăng cường quá mức tác dụng dược lý hoặc
giảm hiệu quả điều trị, đôi khi có thể làm thay đổi kết quả xét nghiệm và gây
độc tính, khi đó các tương tác thuốc này trở thành tương tác bất lợi [21]. Và
trong thực tế, nhiều tương tác như vậy vẫn xảy ra và ảnh hưởng tới sức khỏe
bệnh nhân. Do đó, việc phát hiện, kiểm soát và xử lý tương tác thuốc có ý nghĩa
quan trọng đối với công tác điều trị.
1.1.2. Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau, nhưng
cách phân loại thường gặp nhất là theo thành phần gây ra tương tác: tương tác

dẫn đến hiện tượng tạo phức, tạo tủa, khó hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa,
làm giảm sinh khả dụng của thuốc [44]. Tuy nhiên, tương tác này cũng được
ứng dụng trong trường hợp dùng than hoạt tính giải độc quá liều thuốc chống
trầm cảm 3 vòng [29].

5


- Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn cản tiếp xúc của thuốc với niêm mạc
ống tiêu hóa:
Các thuốc bao niêm mạc tiêu hóa có khả năng cản trở tiếp xúc và làm
giảm sinh khả dụng của các thuốc khác [21].
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố:
Thuốc sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyển tới
cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (globulin và albumin). Trong
thực tế, luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc liên kết và dạng thuốc
tự do. Dạng thuốc tự do là dạng có tác dụng, còn dạng thuốc liên kết với protein
huyết tương giống như một kho dự trữ thuốc, khi nồng độ dạng tự do giảm, dạng
kết hợp với protein huyết tương giải phóng thành dạng tự do, nhằm thiết lập lại
cân bằng động. Tương tác xảy ra khi phối hợp hai thuốc có vị trí liên kết trên
cùng protein huyết tương, thuốc có ái lực với protein cao hơn đẩy thuốc có ái lực
thấp hơn ra khỏi vị trí liên kết, làm tăng nồng độ tự do của thuốc đó trong máu.
Tuy nhiên, tương tác này chỉ có ý nghĩa với các thuốc có tỉ lệ liên kết protein
huyết tương cao (>80%) và khoảng điều trị hẹp. Khi thuốc có tỉ lệ liên kết huyết
tương cao, tương tác kiểu này có thể đẩy nồng độ thuốc tự do trong máu tăng lên
gấp nhiều lần so với bình thường. Khoảng điều trị hẹp đồng nghĩa với việc chỉ
một biến đổi nhỏ trong nồng độ thuốc tự do có thể dẫn đến tác dụng quá mức
hoặc độc tính thuốc [1], [32], [21]. Ví dụ: Diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi
các protein trong huyết tương làm tăng nồng độ phenytoin tự do và làm tăng
nguy cơ độc tính của thuốc [29], tuy nhiên trên thực tế lâm sàng, nhờ vào cơ chế

ở dạng còn hoạt tính [1]. Tương tác thuốc có thể làm thay đổi quá trình bài xuất
thuốc qua thận theo cơ chế:
- Thay đổi pH nước tiểu:
Các thuốc gây kiềm hóa nước tiểu (ví dụ như các thuốc làm giảm tiết acid
dịch vị, các thuốc antacid..) làm giảm bài xuất các thuốc có bản chất base dẫn
đến tăng thời gian bán thải [1], có thể dẫn đến hiện tượng chồng liều khi nồng
7


độ thuốc trong máu vẫn còn tác dụng mà lại nạp thêm liều mới. Tuy nhiên làm
kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng bài xuất các thuốc có bản chất acid và ngược lại.
- Cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế
vận chuyển tích cực:
Khi sử dụng phối hợp 2 thuốc cùng thải trừ qua thận bằng cơ chế vận
chuyển tích cực với cùng chất mang, thuốc có ái lực cao hơn với chất mang sẽ
đẩy thuốc còn lại ra khỏi liên kết chất mang [1], [21]. Do đó, thuốc phối hợp sẽ
qua trở lại tích lũy trong dịch kẽ, có thể gây tăng, kéo dài tác dụng hoặc gây độc.
 Tương tác dược lực học:
Là tương tác xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi
dùng một thuốc khác. Tương tác dược lực học có thể xảy ra trên cùng một thụ
thể hoặc trên các thụ thể khác nhau. Tương tác này gặp phải khi phối hợp các
thuốc cùng hướng tác dụng dược lý hoặc cùng tác dụng phụ. Tương tác dược lực
học có thể gây ra tác động đối kháng hay tác động hiệp đồng: làm tăng hiệu quả
của 2 thuốc phối hợp, làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc phối hợp, làm
giảm hoặc tăng độc tính. Đây là các tương tác hay gặp nhất trong thực hành lâm
sàng.
Tương tác thuốc gây tác động đối kháng là trường hợp khi sử dụng phối
hợp 2 thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc thành phần. Nhiều trường
hợp tương tác thuốc đối kháng có lợi, đặc biệt trong trường hợp giải độc
Morphin bằng Naloxon do cạnh tranh receptor µ [3]. Ngược lại, các thuốc chống

tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), địa điểm tiến hành, khoảng
thời gian tiến hành nghiên cứu, thiết kế hồi cứu hay tiến cứu, tiêu chuẩn lựa
chọn, loại trừ đối tượng…Phát hiện tương tác bằng các công cụ khác nhau cũng
dẫn đến kết quả khác nhau [43]. Năm 2002, Sabin S. Egger và cộng sự đã tiến
hành nghiên cứu hồi cứu tại bệnh viện trường đại học Basel, Thụy Sĩ trên bệnh
án của 500 bệnh nhân xuất viện, phát hiện ra rằng 60% số đơn thuốc có tối
thiểu một tương tác thuốc [35]. Một nghiên cứu khác dựa trên cơ sở dữ liệu của
Italia với tổng số 1.857.04 đơn thuốc liên quan đến 1.020 thuốc khác nhau, phát

9


hiện ra 119 cặp tương tác mức độ nghiêm trọng xảy ra 1.037 lần ở 758 bệnh
nhân (4,7%) [46]. Kiểm tra 19.522 đơn thuốc của 6.078 trẻ em tại bệnh viện đại
học Olomuc, tỉ lệ tương tác tiềm ẩn là 3,83%, trong đó tương tác ở mức độ
trung bình và nghiêm trọng chỉ chiếm 0,47% [45]. Tỉ lệ tương tác thuốc trên đối
tượng bệnh nhân tim mạch tại ICU là 287,5 tương tác trên 100 bệnh nhân-ngày
[56].
Có sự khác nhau giữa tỉ lệ tương tác tiềm ẩn (potential drug interaction)
và tỉ lệ tương tác thực tế (actually drug interaction)-là những tương tác mà hậu
quả của nó biểu hiện thực sự trên bệnh nhân. Kiểm tra tương tác thuốc trên
bệnh án của 2.422 bệnh nhân với tổng thời gian nằm viện là 25.005 ngày phát
hiện ra 113 (4,7%) bệnh nhân có ít nhất một tương tác tiềm ẩn, nhưng bằng
chứng về hậu quả của tương tác chỉ được quan sát thấy ở 7 người (0,3%) [52].
Nghiên cứu tiến cứu ở đối tượng bệnh nhân trên 65 tuổi trong vòng 2 tháng, tỉ
lệ tương tác tiềm ẩn là 85,6% (190/222 bệnh nhân), tương tác thực tế chỉ phát
hiện được ở 21 người (9,5%) [47]. Trong một tổng quan hệ thống, tỉ lệ tương
tác thuốc tiềm ẩn báo cáo thay đổi từ 2,2 đến 70,3%, tỉ lệ tương tác thực tế nhỏ
hơn 11,1% [43]. Tại Việt Nam, gần đây có khá nhiều nghiên cứu về vấn đề
tương tác thuốc. Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh án hoặc đơn thuốc (nội trú hoặc

đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân. Ngược lại, nhiều bác sĩ lại hoàn toàn
không chú ý đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm
sàng. Điều này có thể dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị.
Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau
nhưng cần có biện pháp quản lý tương tác, chỉ có một số lượng nhỏ tương tác
phải tránh hoàn toàn và chống chỉ định không phối hợp
Số cặp TTT cũng tăng theo số lượng thuốc phối hợp trên đơn, tăng từ
34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi bệnh nhân dùng 7 thuốc [36],
[38].

11


1.1.4. Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Tương tác thuốc có thể dẫn tới tăng gặp phải phản ứng bất lợi của thuốc,
thất bại điều trị, tăng chi phí điều trị, tăng bệnh mắc kèm, yêu cầu nhập viện
thậm chí gây tử vong [1], [ 2], [39]. Tuy nhiên cũng có những TTT không yêu
cầu bất cứ can thiệp y tế nào. Do đó, trong thực tế lâm sàng, những TTT cần
quan tâm là tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
TTT có YNLS là những TTT làm biến đổi độc tính hoặc thay đổi tác dụng
điều trị của thuốc, cần thiết phải có can thiệp y khoa hoặc yêu cầu hiệu chỉnh
liều. Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của 1 cặp TTT là mức
độ nghiêm trọng, phạm vi điều trị của 1 thuốc, ghi nhận bằng chứng lâm sàng và
khả năng sử dụng kết hợp của 2 thuốc trên lâm sàng [59].
Tần suất TTT xuất hiện ở những mức độ khác nhau là khác nhau. Phần
lớn tương tác gặp phải ở mức độ nhẹ; các TTT có YNLS chỉ chiếm 4,7% –
8,8%, tuy nhiên có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây
tử vong [42].
1.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM
THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

tưởng nhất là hoang tưởng bị chi phối, ảo giác nhất là ảo thanh bình phẩm hoặc
ảo thanh ra lệnh, hội chứng tâm thần tự động. Nếu không được điều trị sớm và
tích cực, bệnh sẽ làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc, làm cho
người bệnh khó khăn trong học tập, giảm khả năng lao động nghề nghiệp và khả
năng tự lập trong cuộc sống [14], [24], [16], [25].
Bệnh TTPL là một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới, tỷ
lệ từ 0,3-1% dân số. Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 15-35 (50% trước tuổi 25),
hiếm gặp trước tuổi 10 và sau tuổi 40. Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ là 1- 1,2/1, tuổi
mắc bệnh ở nam sớm hơn ở nữ [4], [22], [16], [28]

13


Bệnh TTPL tuy chỉ chiếm khoảng 16% tổng số các bệnh nhân tâm thần
cần điều trị, nhưng trong bệnh viện tâm thần 50% số bệnh nhân là tâm thần phân
liệt [12].
1.2.3. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt.
Để điều trị bệnh TTPL cần kết hợp nhiều liệu pháp khác nhau như: Liệu
pháp tâm lý, liệu pháp lao động và tái thích ứng xã hội, liệu pháp hóa dược và
liệu pháp sốc điện. Trong đó liệu pháp hóa dược đóng vai trò vô cùng quan
trọng, đặc biệt là trong giai đoạn cấp tính [22], [23]. Việc lựa chọn thuốc nào và
liều lượng thuốc ra sao phải phù hợp với từng triệu chứng lâm sàng theo thể
bệnh và khả năng dung nạp thuốc của mỗi cá thể [12], [26]. Theo bảng phân loại
bệnh lần thứ 10 của tổ chức y tế thế giới về rối loạn tâm thần và hành vi (ICD10), bệnh TTPL được chia ra làm 9 thể (từ F20.0 đến F20.9) [7]. Bệnh cần được
điều trị sớm, thường phải dùng thuốc trong một thời gian dài, phần lớn các
trường hợp là phải điều trị suốt đời. Theo khuyến cáo của Hiệp hội tâm thần Hoa
kỳ 2012 [28], liệu pháp được ưu tiên trong điều trị bệnh TTPL là đơn trị liệu
bằng thuốc an thần kinh, tuy nhiên, số liệu thực tế cấp phát thuốc tại khoa dược
Bệnh viện TTTW1 cho thấy, có nhiều đơn thuốc vẫn thường hay kết hợp 2 hay 3
thuốc an thần kinh với nhau trong điều trị bệnh TTPL, điều này được giải thích

sở dữ liệu tra cứu TTT trong đơn thuốc đều khó đáp ứng được nhu cầu thực tế.
Ngoài ra, việc tra cứu tương tác thuốc trên sách cũng tốn thời gian và công sức
của người tra cứu [11]. Vì vậy ngày nay thường hay sử dụng nhiều nhất là các
cơ sở dữ liệu tra cứu TTT trực tuyến (online)
1.3.1. Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Trong quá trình sử dụng thuốc, một số cơ sở dữ liệu tra cứu mà các nhân
viên y tế có thể tiếp cận để kiểm tra tương tác thuốc như: tờ hướng dẫn sử
dụng, một số tài liệu câp ba: MIMS, VIDAL, Dược thư, tài liệu chuyên về
tương tác thuốc (Tương tác thuốc và chú ý khi sử dụng, Drug interaction facts,

15