Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết học viện quân y

nghiên cứu rối loạn đông
cầm máu ở bệnh nhân bệnh
đái tháo đờng týp 2

5923-3
28/6/2006

Nhà xuất bản y học


Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết học viện quân y

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nớc

Mã số: KC.10.15.04.01

nghiên cứu rối loạn đông cầm máu
ở bệnh nhân bệnh
đái tháo đờng týp 2

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nớc KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đờng ở Việt Nam
các phơng pháp điều trị và biện pháp dự phòng

Nhà xuất bản y học
Hà nội 2004

Bệnh viện TWQĐ 108

6. BS CK I Vơng Thị Trờng

Bệnh viện TWQĐ 108


Những chữ viết tắt
APTT:
Thời gian thromboplastin một phần đợc hoạt hoá
AT-III:
Antithrombin III
BC:
Biến chứng
BCT:
Biến chứng thận
B/M:
Tỷ số vòng bụng/vòng mông
BMI:
Chỉ số khối của cơ thể
BNĐTĐ:
Bệnh nhân đái tháo đờng
BT:
Bình thờng
BL:
Bệnh lý
ĐTĐ:
Đái tháo đờng
FDP:
Sản phẩm thoái giáng của fibrin/fibrinogen

VB:
Vòng bụng
VM:
Vòng mông
vWF:
Yếu tố von-Willebrand
Ghi chú: Cách chuyển đơn vị mg% của fibrinogen thành àmol/L
1 mg%=0,034àmol/L
1àmol/L=29,4mg%


Mục lục
Trang phụ bìa
Danh mục chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng

Đặt vấn đề

Chơng 1- Tổng quan
1.1-Cơ chế quá trình cầm máu
1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu
1.1.2.Giai đoạn đông máu huyết tơng
1.1.3.Giai đoạn tiêu fibrin
1.2-Thay đổi cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng
1.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu
1.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tơng
1.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin
1.3-Kháng insulin và mối liên quan của nó với thay đổi
cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng

29
29
32
36
37
37
39
49
49
51
55
56
91


4.1-Đối tợng nghiên cứu
91
4.2-Thay đổi quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 92
4.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu

92

4.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tơng

95

4.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin

109


124
129
130
131

Tài liệu tham khảo

132

Kết luận
đề nghị

Phụ lục


Danh mục các bảng

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1

Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số nhân trắc ở BNĐTĐ týp 2

49

3.2


3.7

Kết quả nghiệm pháp dây thắt, co cục máu ở BNĐTĐ týp 2

51

3.8

Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

52

3.9a

Tần xuất các chỉ số cầm máu bệnh lý ở BNĐTĐ týp 2

54

3.9b

Tỷ lệ thay đổi phối hợp các chỉ số cầm máu ở bệnh

54

nhân đái tháo đờng týp 2
3.10

Các chỉ số của tế bào máu ngoại vi ở BNĐTĐ týp 2


có tăng triglycerid máu
3.15

Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

66

tăng phối hợp cholesterol và triglycerid máu
3.16

Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng tăng

71

huyết áp ở BNĐTĐ týp 2
3.17

Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng

74

tăng cân ở BNĐTĐ týp 2
3.18

Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với kiểm soát

77


glucose máu ở BNĐTĐ týp 2

87

và biến chứng mạch máu não ở BNĐTĐ týp 2
3.23

Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu là yếu tố nguy cơ

đối với biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ týp 2

89


1

Đặt vấn đề

Đái tháo đờng là bệnh rối loạn chuyển hoá, có đặc điểm là tăng
glucose máu do thiếu hụt về tiết insulin, về nhận cảm với insulin hoặc cả hai,
chiếm khoảng 60-70% trong số các bệnh nội tiết [28], [37], [73], [75].
Cùng với sự phát triển của nền kinh tế xã hội, mức sống của ngời dân
ngày một nâng cao thì tỷ lệ bệnh đái tháo đờng, nhất là đái tháo đờng týp 2
đang tăng lên rất nhanh. Đây là một trong ba bệnh (ung th, tim mạch và đái
tháo đờng) có tốc độ phát triển nhanh nhất, thờng gây tàn phế và tử vong
nhiều nhất hiện nay [18], [79].
Theo tài liệu của Viện nghiên cứu đái tháo đờng quốc tế thì năm 1994
số bệnh nhân bị bệnh đái tháo đờng trên toàn thế giới vào khoảng 98,9 triệu
ngời, dự báo con số này sẽ tăng lên tới 215,6 triệu vào năm 2010 [28].
Cho đến nay mặc dù có rất nhiều thành tựu trong việc chẩn đoán, điều trị,
dự phòng cũng nh nghiên cứu về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của bệnh
đái tháo đờng, song các biến chứng mạn tính của bệnh nhất là biến chứng

ở nớc ta trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh đái
tháo đờng, nhất là đái tháo đờng týp 2. Trong đó những nghiên cứu về thay
đổi của quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng cũng nh mối liên
quan của nó với các biến chứng mạch máu của bệnh đã có một số tác giả đề
cập đến. Tuy nhiên các công trình trên còn lẻ tẻ, cha đánh giá đợc một cách
toàn diện những thay đổi của quá trình cầm máu và mối liên quan của những
thay đổi đó với tình trạng kháng insulin [5], [23]. Để góp phần bổ xung và
hoàn thiện cho các nghiên cứu trên chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục
tiêu:
1- Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số cầm máu và tế bào máu ngoại vi
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2.
2- Đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số cầm máu với một số yếu tố
khác (tình trạng tăng insulin, tăng huyết áp, rối loạn lipid, tăng cân, kiểm
soát glucose máu, thời gian phát hiện bệnh và biến chứng mạch máu).


3

Chơng 1
Tổng quan tài liệu

1.1- Cơ chế quá trình cầm máu
Cầm máu (Haemostasis) là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ
những phản ứng xảy ra sau tổn thơng mạch máu. Những phản ứng này xảy ra
một cách nhanh chóng để tạo nên một nút cầm máu nơi mạch máu bị tổn
thơng, bảo vệ ngăn ngừa sự mất máu, hàn gắn vết thơng, trả lại lu thông
cho mạch máu. Quá trình trên là sự tơng tác rất tinh tế và phức tạp giữa các
yếu tố thành mạch, tiểu cầu(TC) và các yếu tố huyết tơng và diễn ra qua 3
giai đoạn chính [10], [14], [21], [116].
+ Giai đoạn cầm máu ban đầu (Primary Haemostasis) là giai đoạn hình

thuận lợi. vWF là một protein kết dính quan trọng, làm cho TC kết dính lên
thành mạch máu và kết dính lên những TC khác (ngng tập TC). vWF đợc
tổng hợp ở tế bào nội mạc và mẫu TC đợc dự trữ ở những tế bào đó. Dới tác
dụng của một số hocmon, vWF đợc giải phóng ra khỏi tế bào và tuần hoàn
trong máu dới dạng phức hợp với yếu tố VIII. Trong phức hợp này vWF đóng
vai trò của chất tải và bảo vệ yếu tố VIII. Sau khi mạch máu bị tổn thơng, TC
dính lên tổ chức liên kết dới nội mạc. Trong quá trình này, những sợi dới
nội mạc gắn với vWF và GPIb, phức hợp GPIIb/IIIa của màng TC là vị trí
tơng tác gắn lên vWF. Nh vậy vWF là cầu nối để TC kết dính với thành
mạch. Nhờ phức hợp GPIa/IIa và GPIb/IX của màng TC mà TC kết dính lên
sợi collagen dới nội mạc và nhờ phức hợp GPIIb/IIIa các TC kết dính với
nhau qua trung gian fibrinogen [10], [38]. Cuối cùng TC đợc hoạt hoá và gây
nên một loạt các phản ứng chuyển hoá trong TC và khởi đầu cho phản ứng
giải phóngTC.
1.1.1.2-Phản ứng giải phóng của TC: dới tác động của collagen hoặc
thrombin phản ứng giải phóng của TC đợc bắt đầu. Nó phóng thích ra ngoài


5

những chất chứa trong các hạt của TC nh ADP, setoronin, fibrinogen, những
men lysosom, -thromboglobulin, yếu tố TC 4. Collagen và thrombin cũng
hoạt hoá tổng hợp prostaglandin trong TC, giải phóng diacylglycerol và
inositol triphosphate, giải phóng arachidonate khỏi màng TC dẫn tới sự hình
thành TXA2 là chất có hoạt tính co mạch và gây ngng tập TC. Sự hình thành
TXA2 đợc điều hoà bởi enzym cyclooxygenase, men này bị ức chế bởi
aspirin và những thuốc chống viêm loại không steroid. Sự ức chế tổng hợp
TXA2 là nguyên nhân phổ biến gây chảy máu và cũng là cơ sở để điều trị
huyết khối.
1.1.1.3-Ngng tập tiểu cầu: hoạt động ngng tập xảy ra tiếp theo phản

Bảng 1.1: Những yếu tố đông máu
Yếu tố

Tên gọi

Nơi tổng hợp

Nửa đời
sống trong

Dạng hoạt động

huyết tơng

I

Fibrinogen

Gan

3-5 ngày

Fibrin subunit

II

Prothrombin

Gan



0,25

VIII

Antihaemophilic
factor

Gan, lách

0,3-0,5

IX

Chrismas factor

Gan

1

Serine protease

X

Stuart-Power factor

Gan

1,25



*

High Molecular

-

Serine protease
Cofactor

Serine protease
9-10 ngày

Weight Kininogen
(HMWK hoặc HK)

* Nguồn: Trích theo Nguyễn Thị Thu Hà (1999) [10].

Transglutaminase
Serine protease
Cofactor


7

Một số yếu tố có đặc điểm tơng tự, dựa vào đó có thể chia chúng thành
3 nhóm:
+ Nhóm 1: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII có những đặc điểm chung là:
chịu tác động của thrombin, mất hoạt tính trong quá trình đông máu cho nên
không có mặt trong huyết thanh (trừ yếu tố XIII). Tăng trong viêm, phụ nữ có

prekallikrein (PK) tạo ra một phức hợp trên sợi collagen của lớp dới nội mạc.
Sau khi gắn với HMWK, yếu tố XII đợc hoạt hoá trở thành XIIa-một serine
protease hoạt động, làm PK chuyển thành kallikrein và yếu tố XI chuyển
thành dạng hoạt động XIa. Kallikrein đợc hình thành làm tăng tốc độ chuyển
XII thành XIIa, còn yếu tố XIa hoạt hoá yếu tố IX thành IXa. Yếu tố IXa
trong phức hợp liên kết với đồng yếu tố VIIIa, Ca++ và phospholipid sẽ hoạt
hoá yếu tố X thành Xa. Yếu tố VIII đợc hoạt hoá thành VIIIa chủ yếu do tác
động của thrombin (IIa) [10], [116].
Con đờng ngoại sinh (extrinsic pathway): còn gọi là con đờng phụ
thuộc yếu tố tổ chức (tissue factor dependent pathway). Yếu tố tổ chức (TF),
là một lipoprotein màng tế bào đợc bộc lộ sau khi tế bào bị tổn thơng tạo
thành một phức hợp với yếu tố VII và Ca++. Trong phức hợp đó yếu tố VII
đợc chuyển thành dạng hoạt động VIIa-một serine protease có tác dụng
chuyển yếu tố X thành Xa và còn có tác dụng hoạt hoá trực tiếp yếu tố IX
thành IXa, tạo nên một cầu nối quan trọng giữa con đờng đông máu nội sinh
và ngoại sinh [10], [116].
* Hình thành thrombin: Là quá trình chuyển prothrombin (yếu tố II)
thành thrombin (IIa) nhờ tác dụng của yếu tố Xa-một men serine protease
thủy phân prothrombin với sự có mặt của các đồng yếu tố V, Ca++, và
phospholipid. Mặc dầu sự hoạt hoá prothrombin có thể diễn ra trên nhiều loại
các bề mặt giàu phospholipid tự nhiên và nhân tạo, song nó tăng nhanh hàng
ngàn lần trên bề mặt phospholipid của màng TC đã đợc hoạt hoá. Dới tác
dụng của Xa, prothrombin bị thuỷ phân ở cầu nối peptid tạo ra thrombin và


10

peptid (F1+2). F(1+2) có đời sống trong tuần hoàn vài phút và là một marker
nhậy cảm chỉ thị cho sự hoạt hoá đông máu [10], [21].
* Hình thành fibrin: Thrombin tác động thuỷ phân fibrinogen tách

Nếu antithrombin hay protein S, protein C giảm hay khi chúng ở dạng không
hoạt động, thì sẽ gây tình trạng tăng đông hay tiền huyết khối [10], [27], [39].
1.1.3- Giai đoạn tiêu fibrin
Để trả lại sự lu thông của mạch máu sau một đáp ứng cầm máu nơi
mạch máu bị tổn thơng, quá trình tiêu sợi huyết bắt đầu xảy ra ngay khi hình
thành nút cầm máu. ở giai đoạn này, plasminogen có trong huyết tơng đợc
hoạt hoá trở thành dạng hoạt động - một chất có hoạt tính serine protease. Có
3 chất hoạt hoá plasminogen chính của hệ thống tiêu sợi huyết đó là chất hoạt
hoá plasminogen tổ chức tPA, urokinase và yếu tố XIIa. Ngoài ra
streptokinase là một peptid của liên cầu khuẩn tan huyết cũng có tác dụng
hoạt hoá plasminogen. Bản chất của những chất hoạt hoá này cũng là những
men serine protease. Plasmin đợc hình thành có khả năng phân huỷ
fibrinogen, fibrin và một số yếu tố đông máu nh V, VII [10], [116].
Plasmin phân huỷ dần phân tử fibrinogen, fibrin qua một loạt các phản
ứng phân huỷ protein để lần lợt tạo nên những sản phẩm thoái giáng của
chúng là những mảnh X, Y, D, E và D-Dimer...
Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý đợc khu trú tại nơi có nút cầm máu,
mặc dù plasmin có thể phân huỷ cả fibrinogen và fibrin là do:
+ tPA hoạt hoá plasminogen có hiệu lực cao khi plasminogen đã đợc
hấp thụ lên cục đông - lới fibrin
+ Plasmin khi đi vào tuần hoàn nhanh chóng đợc gắn và bất hoạt
nhanh chóng bởi chất ức chế antiplasmin
+ Chất ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1(PAI-1) do tế bào nội mạc
sản xuất và giải phóng làm mất tác dụng của tPA.


12

Quá trình tiêu sợi huyết đợc kiểm soát bởi những chất có tính chất ức
chế các chất hoạt hoá plasmin nh PAI-1 và bởi những chất làm bất hoạt

lần ngời bình thờng, NO giảm đáng kể ở thành mạch của BNĐTĐ. Một số
tác giả nghiên cứu sử dụng chất ức chế PKC nh Cholerythrine sẽ làm tăng
đáng kể lợng NO cũng nh tác dụng sinh học của nó và giảm đáng kể lợng
superoxide thành mạch [106].
Nghiên cứu trên BNĐTĐ nhiều tác giả nhận thấy, nồng độ Endothelin-1
tăng cao, đây là một chất đợc tổng hợp bởi tế bào nội mạc, có tác dụng co
mạch rất mạnh và kéo dài, bên cạnh đó nó còn làm tăng sinh các tế bào cơ
trơn thành mạch. Tăng Endothelin-1 trong máu ngời bị ĐTĐ có liên quan với
mức độ tăng glucose máu. Cơ chế của hiện tợng này cha hoàn toàn sáng tỏ,
nhng ngời ta nhận thấy nếu kiểm soát tốt glucose máu thì lợng Endothelin1 sẽ giảm đi và có thể trở về mức bình thờng, phục hồi khả năng giãn mạch
phụ thuộc nội mô. Tăng Endothelin-1 là một trong các yếu tố gây tăng huyết
áp ở BNĐTĐ mà hậu quả cuối cùng là các biến chứng mạch máu nh đột quỵ,
nhồi máu cơ tim. Sự giải phóng cũng nh chức năng của NO ở BNĐTĐ đều bị
rối loạn. Vấn đề này phụ thuộc vào tình trạng tăng glucose máu và yếu tố di
truyền. NO đợc gọi là yếu tố giãn mạch phụ thuộc nội mô, làm tăng AMP
vòng nội bào đồng thời có tác dụng kép giãn mạch và chống ngng tập TC.
Giảm nồng độ cũng nh rối loạn chức năng của NO cũng dẫn đến tình trạng
giảm tính giãn mạch phụ thuộc nội mô và tăng ngng tập TC. Nh vậy, ở
BNĐTĐ vừa có tăng nồng độ chất gây co mạch (Endothelin-1), giảm nồng độ
chất gây giãn mạch(NO). Sự rối loạn phối hợp này là yếu tố quan trọng gây
nên các biến chứng ở BNĐTĐ. Hơn nữa tính thấm thành mạch ở BNĐTĐ tăng
lên một cách đáng kể, sự thay đổi này có liên quan với sự rối loạn tính co rút
của tế bào nội mô và phản ứng oxi hoá cũng nh sản phẩm cuối cùng của sự
đờng hoá bậc cao (AGEs) [168], [195].
* Chuyển hoá Prostaglandin ở nội mô: chuyển hoá của

acid

arachidonic ở TC dẫn đến việc tạo ra TXA2-một tác nhân gây co mạch và




15

Một số tác giả khác nghiên cứu cấu trúc của nội mô ở BNĐTĐ đã nhận
thấy có tình trạng tăng sản tế bào nội mô, tế bào nội mô tách ra khỏi nội mô
thành mạch, lắng đọng lipid ở tế bào nội mô thành mạch. Điều đó tạo điều
kiện thuận lợi cho vữa xơ động mạch phát triển [28].
1.2.1.2- Thay đổi về tiểu cầu ở bệnh nhân đái tháo đờng: TC có vai
trò trung tâm trong giai đoạn cầm máu ban đầu. Những thay đổi về TC ở
BNĐTĐ đã đợc nhiều tác giả đề cập đến, bao gồm những thay đổi cả về số
lợng cũng nh chức năng của nó [61], [130], [166].
* Thay đổi về số lợng tiểu cầu: hầu hết các tác giả đều thông báo số
lợng TC ở BNĐTĐ không có biến đổi nhiều so với bình thờng. Tuy vậy,
một số tác giả nhận thấy có tăng số lợng TC tuần hoàn trong máu của
BNĐTĐ và có vai trò trong sự phát triển các biến chứng của bệnh. Theo
Brown-AS (1997) thì số lợng TC tăng ở cả BNĐTĐ có biến chứng và không
có biến chứng, nhng chỉ có ý nghĩa ở bệnh nhân có biến chứng mạch máu
[61].
* Thay đổi về đời sống TC: Bình thờng đời sống TC khoảng 7-10 ngày
[10], [21]. Với kỹ thuật đánh dấu TC bằng Cr 51, ngời ta nhận thấy nửa đời
sống TC ở BNĐTĐ giảm rõ rệt. Tindall và cs (1981) nhận thấy đời sống của
TC ở BNĐTĐ giảm và không phụ thuộc vào có hay không có bệnh lý võng
mạc mắt [176]. Gongora và cs (1984) cho biết có 50% số BNĐTĐ giảm đời
sống TC và trở về bình thờng sau khi điều trị bằng aspirin. Cơ chế nào dẫn
đến giảm đời sống TC ở BNĐTĐ cha có tác giả nào đề cập đến [98].
* Thay đổi về thể tích tiểu cầu: Tiểu cầu non thờng có kích thớc lớn
hơn tiểu cầu già [150]. Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy, ở máu ngoại vi
BNĐTĐ tăng tỷ lệ TC có kích thớc lớn [31], [62], [150]. Brown-AS và cs
(1997) cho biết thể tích tiểu cầu tăng chủ yếu ở BNĐTĐ có vữa xơ động mạch

GPIb và phức hợp GPIIb/IIIa [195]. Đồng thời, sự mất cân bằng của PGI2 và
TXA2 nghiêng về phía TXA2 ở BNĐTĐ cũng đợc thừa nhận là một yếu tố
làm tăng hoạt tính TC [180]. Các stress oxy hoá cũng góp phần vào cơ chế