BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN BÍCH VÂN

NGHIÊN CỨU VIÊM NHA CHU
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP:
BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG
VÀ HÓA SINH MIỄN DỊCH
Chuyên ngành: Răng – Hàm – Mặt
Mã số: 62720601

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. GS.TS. HOÀNG TỬ HÙNG
2. PGS.TS. LÊ ANH THƢ

TP. Hồ Chí Minh - Năm 2016


i

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục .........................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt .......................................................................................... iv

3.3. So sánh tình trạng VNC với tình trạng VKDT ở nhóm BN VKDT ................. 64
3.4. Tương quan giữa mức độ VNC và kháng thể kháng Protein citrulin (ACPAs) . 69
3.5. Đặc điểm BN lúc ban đầu trong nhóm điều trị và nhóm chứng ....................... 70
3.6. So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của VNC sau 3 và 6 tháng điều trị
VNC giữa nhóm điều trị và nhóm chứng .......................................................... 73
3.7. So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của VKDT sau 3 và 6 tháng điều trị
vnc giữa hai nhóm và trong cùng một nhóm ..................................................... 75
3.8. So sánh sự thay đổi chỉ số hóa sinh miễn dịch của VKDT sau 3 và 6 tháng
điều trị VNC giữa hai nhóm và trong cùng một nhóm ...................................... 80
3.9. Sự thay đổi thói quen hành vi của BN trong suốt thời gian tham gia
nghiên cứu ......................................................................................................... 84
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .......................................................................................... 85
4.1. Bàn luận về đối tượng, phương pháp nghiên cứu ............................................. 85
4.2. Bàn luận về kết quả nghiên cứu ........................................................................ 96
4.3. Ý nghĩa ứng dụng của đề tài ........................................................................... 115
4.4. Điểm mạnh của đề tài ...................................................................................... 115
4.5. Hạn chế của đề tài ........................................................................................... 116
KẾT LUẬN ........................................................................................................... 117
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 119


iii

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt-Anh .................................................. Pl 1
Phụ lục 2. Các chỉ số dùng trong nghiên cứu .................................................... Pl 3
Phụ lục 3. Trang thông tin cho người tham gia nghiên cứu .............................. Pl 9
Phụ lục 4. Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu ................................................. Pl 11

Hội Nha chu học Hoa Kỳ

ACCP(*)

Anti Cyclic Citrullinated
Peptide

Kháng Peptid citrulin dạng
vòng

ACPAs(*)

Anti-Citrullinated Protein
Autoantibodies

Tự kháng thể kháng Protein
Citrulin

ACR

American College of
Rheumatology

Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

BOP


DAS28

Disease Activity Score with
28-joint counts

Thang điểm hoạt tính bệnh với
28 khớp

DMARDs

Disease – Modifying
Antirheumatic Drugs

Thuốc chống thấp khớp biến
đổi bệnh

ĐHYD - TP. HCM

Đại học Y Dược Thành phố
Hồ Chí Minh

ESR

Erythrocyte Sedimentation
Rate

Tốc độ lắng hồng cầu

EULAR

InterLeukin

InterLeukin

KTC

Khoảng tin cậy

LC-XLMCR

Lấy cao - xử lý mặt chân răng

MHC

Major HistoCompability
Complex

Phức hợp tương thích mô
chính

MMPs

Matrix MetalloProteinases

Men tiêu khung Protein

NSAIDs

Non Steroidal Anti
Inflammatory Drugs


Probing Pocket Depth

Độ sâu túi thăm dò

RF

Rheumatoid Factor

Yếu tố dạng thấp
Răng - Hàm - Mặt

RHM
TNFα

Tumor Necrosis Factor Alpha

Yếu tố hoại tử u nhóm alpha

VAS

Visual Analogue Scale

Thang điểm (đánh giá mức độ
đau) bằng thị giác

VKDT

Viêm khớp dạng thấp


giả thuyết về mối liên quan ...................................................................... 30
Bảng 2.2. Định nghĩa biến số .................................................................................... 41
Bảng 2.3. Phân loại VNC theo CDC và AAP, 2007 ................................................. 47
Bảng 2.4. Giá trị của DAS28 trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh ..................... 48
Bảng 3.5. Đặc điểm nhân khẩu - xã hội của BN có và không VKDT (N=300) ....... 56
Bảng 3.6. Đặc điểm bổ sung của nhóm BN VKDT (N=150) ................................... 57
Bảng 3.7. Phân bố tình trạng VNC theo đặc điểm của BN VKDT ........................... 58
Bảng 3.8. Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu ............................................... 59
Bảng 3.9. Các chỉ số lâm sàng, hóa sinh miễn dịch về tình trạng VKDT ................ 60
Bảng 3.10. Các chỉ số lâm sàng về tình trạng nha chu trên nhóm có và không VKDT ......... 62
Bảng 3.11. Liên quan giữa tình trạng nha chu và mức độ hoạt động bệnh VKDT ........... 63
Bảng 3.12. Có hay không VNC và tình trạng lâm sàng VKDT ................................ 64
Bảng 3.13. Mức độ VNC và tình trạng lâm sàng VKDT.......................................... 65
Bảng 3.14. Có hay không VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT ................ 66
Bảng 3.15. Mức độ VNC và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của VKDT .................... 68
Bảng 3.16. Tương quan giữa mức độ VNC và ACPAs ............................................ 69
Bảng 3.17. Đặc điểm BN trong nhóm điều trị và nhóm chứng (N=82) ................... 70
Bảng 3.18. Tình trạng nha chu trong nhóm điều trị và nhóm chứng lúc ban đầu ............. 71
Bảng 3.19. Đặc điểm lâm sàng, hóa sinh miễn dịch của tình trạng VKDT trên
nhóm điều trị và nhóm chứng lúc ban đầu .............................................. 72
Bảng 3.20. Đặc điểm VNC lúc ban đầu sau 3 tháng và sau 6 tháng giữa nhóm
điều trị và nhóm chứng ............................................................................ 73
Bảng 3.21. So sánh sự thay đổi chỉ số lâm sàng của tình trạng VKDT sau 3
tháng và sau 6 tháng điều trị VNC giữa nhóm điều trị và nhóm chứng .. 75


viii

Bảng 3.22. Đặc điểm hóa sinh miễn dịch của tình trạng VKDT sau 3 tháng và
sau 6 tháng điều trị VNC giữa nhóm điều trị và nhóm chứng................. 80


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt thiết kế nghiên cứu .....................................................................52
Sơ đồ 4.2. Lưu đồ chẩn đoán và điều trị VKDT tại Việt Nam .................................86


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm nha chu và viêm khớp dạng thấp là hai bệnh viêm nhiễm mạn tính xen
kẽ giữa các giai đoạn ổn định và hoạt động. Cả hai bệnh có đặc trưng là một phản
ứng viêm toàn thân nhưng thể hiện chủ yếu tại mô nha chu và các khớp, liên quan
với sự phá hủy đáng kể mô cứng và mô mềm. Ngoài ra, chúng còn có những điểm
tương đồng về diễn tiến tự nhiên và sinh bệnh học, sự điều phối của miễn dịch,
di truyền, sự thâm nhiễm tế bào viêm, các men và cytokin tham gia đáp ứng miễn
dịch[58].
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính
với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau,
ảnh hưởng tới nhiều cơ quan, phá hủy xương, mô liên kết nói chung[15]. Bệnh gây
đau, tái phát ở các khớp, biến dạng khớp và hậu quả là tàn phế. Thường bắt đầu từ
tuổi trên 30, với tỷ lệ nữ cao gấp 3 - 4 lần nam và tiến triển mạnh nhất ở giai đoạn
buồng trứng còn hoạt động. Viêm khớp dạng thấp gặp ở mọi quốc gia trên thế giới,
chiếm khoảng 0,5-1% ở người trưởng thành[32],[129]. Ở Mỹ, 2% người cao tuổi
(≥60 tuổi) bị viêm khớp dạng thấp[27]. Ở Việt Nam có tỷ lệ 0,5% trong dân số và
20% trong số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị tại bệnh viện. Bệnh có tính chất gia
đình trong một số trường hợp[1],[11]. Một phát hiện mới, trong một vài quần thể tại
Mỹ cho thấy tỷ lệ viêm khớp dạng thấp đã dần dần giảm tới 50% so với thế kỉ
XX[57], nhưng lại gia tăng rất nhanh trên vùng lãnh thổ khác, trong đó có
Việt Nam[16]. Những thay đổi trong lối sống công nghiệp hóa, giảm thiểu tác nhân
nhiễm trùng có thể giải thích cho hiện tượng này[57].

lược điều trị cho từng cá nhân và chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Đầu tiên, viêm nha
chu có thể là một phần trong quá trình bệnh lý của viêm khớp dạng thấp, viêm nha
chu lại là yếu tố nguy cơ điều chỉnh được, vì có nhiều cách điều trị hiệu quả bệnh
này. Tiếp theo, viêm nha chu có thể làm nặng hơn viêm khớp dạng thấp cho dù
không phải là mối liên hệ nhân quả. Viêm nha chu là nguyên nhân chính gây mất
răng ở người lớn, có thể gây hậu quả lâm sàng nặng nề, bao gồm tình trạng mất cân
bằng dinh dưỡng và chất lượng cuộc sống. Ngoài ra, đã có bằng chứng cho thấy
viêm nha chu, viêm khớp dạng thấp đều có liên hệ với bệnh mạch vành[100] và đột
quỵ, bệnh lý nguy hiểm tới tính mạng, có thể gây tử vong[26],[47],[135].


3

Viêm khớp dạng thấp tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch lên 4 lần, bệnh lý ác tính lên
2 lần[63],[132].
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới khẳng định mối liên quan chặt chẽ
giữa tiến triển và mức độ trầm trọng của viêm nha chu và viêm khớp dạng
thấp[44],[70],[74],[88],[111]. Tuy nhiên, cơ chế của mối liên quan, cũng như can
thiệp điều trị viêm nha chu có ảnh hưởng thế nào đến tiến trình viêm khớp dạng
thấp và ngược lại vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm trả lời câu
hỏi: việc kết hợp điều trị viêm nha chu không phẫu thuật có cải thiện tình trạng lâm
sàng và hóa sinh miễn dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có viêm nha chu
hay không, với mục tiêu sau:
1. Xác định và so sánh tình trạng viêm nha chu ở nhóm bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp và không viêm khớp dạng thấp.
2. Xác định và phân tích mối liên quan giữa tình trạng viêm nha chu(†) với
tình trạng viêm khớp dạng thấp(*) ở nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
có viêm nha chu.
3. Đánh giá tình trạng lâm sàng và đặc điểm hóa sinh miễn dịch của viêm
khớp dạng thấp trên nhóm được điều trị viêm nha chu so với nhóm chứng

Bệnh nha chu là bệnh lý nhiễm trùng mạn tính rất thường gặp. Bệnh nha chu
bao gồm viêm nướu (lợi) là tình trạng viêm của mô nướu bao phủ xung quanh răng
và VNC, xảy ra khi bệnh tiến triển đến các mô sâu hơn, làm tiêu xương ổ răng.
Yếu tố dịch tễ
Tỷ lệ cao răng ở người Việt có thể nói cao nhất thế giới[5]. Theo điều tra sức
khỏe răng miệng gần đây nhất, khoảng 98,5% người Việt Nam trưởng thành mắc
bệnh viêm nướu và VNC, tỷ lệ người có cao răng và có túi nha chu trung bình đến
sâu lần lượt là 63,7% và 31,8%[136]. Yếu tố nguy cơ của VNC bao gồm hút thuốc
lá, tuổi tác, bệnh đái tháo đường, trình độ học vấn, và các bệnh miễn dịch.

‡

Willoughby D. Miller (1853 - 1907): nha sĩ người Mỹ, nhà vi sinh vùng miệng đầu tiên.
John W. Riggs (1811 - 1855): nha sĩ người Mỹ, chuyên gia đầu tiên về bệnh nha chu.
**
Pierre Fauchard: sinh năm 1678 tại Brittany, mất năm 1761 tại Paris, là cha đẻ của ngành nha
khoa hiện đại
§


5

Nguyên nhân
Ngày nay, người ta đã xác định VNC là một bệnh đa yếu tố, khởi đầu từ sự
hình thành màng sinh học vi khuẩn, yếu tố hành vi, xã hội, yếu tố di truyền, ngoại di
truyền, tất cả các yếu tố này bị biến đổi và chịu sự kiểm soát bởi hệ miễn dịch của
ký chủ và các đáp ứng viêm. Tình trạng miễn dịch toàn thân có ảnh hưởng tới miễn
dịch tại mô nha chu, diễn tiến bệnh ở vị trí này chủ yếu là do phản ứng viêm của cơ
thể chống lại các kích thích từ màng sinh học dưới nướu. Hiện nay, người ta cho
rằng VNC thuộc một nhóm các bệnh có liên quan, nhưng có thể khác nhau về diễn

năng gây tác hại trực tiếp đến mô nha chu, ngày nay người ta thấy rằng đáp ứng
viêm - miễn dịch của cơ thể với mảng bám vi khuẩn sản xuất ra các cytokin và men
có khả năng phá hủy mô nha chu. Đáp ứng của cơ thể có vai trò bảo vệ quan trọng,
nhưng cũng có thể làm phá hủy mô, trong đó có sự phá hủy các sợi mô liên kết
trong dây chằng nha chu, và gây tiêu xương ổ răng. Đáp ứng của cơ thể với mảng
bám vi khuẩn bị thay đổi bởi các yếu tố di truyền (giải thích tại sao VNC tấn công
có tính chất gia đình), cũng như các yếu tố toàn thân và môi trường (bệnh đái tháo
đường, stress, hút thuốc lá)[10],[22].

Hình 1.1. Sơ đồ minh họa bệnh sinh VNC
(Chỉnh sửa từ sơ đồ của Page RC. Và Kornman KS., 1997)
“Nguồn: Nguyễn Bích Vân, 2015”[22]


7

Vi khuẩn mảng bám dưới nướu gây ra sự rối loạn đáp ứng miễn dịch - viêm
trong mô nha chu đặc trưng bởi sự rối loạn và gia tăng sản phẩm cytokin
(các interleukin và yếu tố hoại tử u alpha), các prostanoid (prostaglandin E2) và các
men, bao gồm các matrix metalloproteinases (MMPs). Các trung gian tiền viêm
tăng cường điều chỉnh này chịu trách nhiệm cho sự phá hủy mô nha chu, bao gồm
sự tiêu xương ổ thông qua hoạt động của hủy cốt bào. Các thay đổi này tạo ra các
dấu hiệu lâm sàng theo thời gian của VNC tiến triển. Quá trình bệnh thay đổi do các
yếu tố môi trường như hút thuốc, và nhạy cảm di truyền.
Tiến trình viêm tại chỗ trong mô nha chu
Nướu nằm ở vị trí có tác dụng như hệ thống phòng tuyến ngoại vi của cơ thể.
Biểu mô kết nối đóng vai trò chính trong chức phận này, nó có tính thấm theo cả hai
hướng. Nếu không có rào chắn phòng ngự thể dịch và tế bào của biểu mô kết nối,
vi khuẩn của mảng bám có thể xâm nhập mô nha chu qua biểu mô kết nối và gây
nhiễm trùng[5]. Ngoài ra giao diện răng - nướu còn là nơi xảy ra nhiều cơ chế bảo

tiêu viêm. Tuy nhiên, nếu vi khuẩn tồn tại kéo dài, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu có
hiệu quả cao hơn sẽ diễn ra.


9

1.1.2. Viêm khớp dạng thấp (VKDT)
Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương của người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà
khoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm. Năm 1800,
Landré-Beauvais A.J. (1772-1840) một bác sĩ người Pháp đã mô tả bệnh VKDT
“một dạng mới của bệnh Gout”, trong luận văn tiến sĩ của mình[76]. Thuật ngữ
“Viêm khớp dạng thấp” được Garrod S.A.B. đề nghị năm 1858[11],[138].
Yếu tố dịch tễ
Nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy, VKDT đã tìm thấy ở Mỹ từ ngàn năm
trước, trong khi lại là một bệnh tương đối mới ở châu Âu và Bắc Phi, người ta cho
rằng căn bệnh này có thể đã di cư từ Tân thế giới đến Cựu thế giới cùng với việc mở
các tuyến đường thương mại và thám hiểm. Sự phơi nhiễm với yếu tố môi trường nào
đó có tiềm năng gây ra VKDT ở những người châu Âu nhạy cảm, và giải thích rõ
ràng nhất là do một tác nhân gây nhiễm trùng[57]. Người ta cũng nhận thấy, mức độ
trầm trọng và tần suất xuất hiện VKDT giảm trong cuối thế kỷ XX.
Trong một số quần thể được xác định bao gồm cả người Mỹ bản địa, tỷ lệ
VKDT đã dần dần giảm tới 50% đến hơn một nửa trong so với thế kỉ 20. Những cải
thiện về lối sống, vệ sinh, giảm thiểu tác nhân nhiễm trùng có thể giải thích cho sự
thay đổi này[57]. Dữ liệu gần đây từ năm 1995 đến 2007 gợi ý tỷ lệ có thể tăng trở lại
ở phụ nữ, nhưng không phải ở nam giới. Phân tích được các phơi nhiễm môi trường
sẽ là chìa khóa giúp hiểu về tính nhạy cảm bệnh thay đổi như thế nào theo thời
gian[57],[113].
Ngày nay, VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 0,5-1% ở
người trưởng thành. Theo số liệu gần đây tỷ lệ mắc VKDT ở dân số Ấn Độ trưởng
thành là 0,75%, Đài Loan là 0,57-0,99% và ở Mỹ khoảng 2% người trên 60 tuổi bị



11

Hình 1.3. Sự phát triển qua nhiều bước của VKDT
“Nguồn: McInnes I.B., 2011”[87].

Sự tương tác giữa yếu tố môi trường - di truyền làm mất sức chịu đựng của
Protein tự thâm có chứa gốc citrulin được tạo ra do nhờ sự biến đổi sau dịch mã.
Đáp ứng kháng citrulin được xác nhận do phức hợp tế bào T, tế bào B. Sau đó đáp
ứng viêm xảy khu trú ở khớp do một cơ chế chưa được biết rõ, kéo theo những
chuỗi phản ứng ở các mô vi mạch, thần kinh, sinh cơ, hay các mô đặc hiệu khác.
Viêm hoạt dịch được bắt đầu và duy trì do vòng tác động ngược dương tính và đến
lượt nó thúc đẩy các bệnh hệ thống và từ đó tạo nên hội chứng trong VKDT.
Sinh bệnh học VKDT
Phản ứng miễn dịch (mà nguyên nhân ban đầu khởi phát phản ứng miễn dịch
này cũng còn chưa rõ) xảy ra ở màng hoạt dịch, đóng một vai trò cơ bản trong
VKDT. Tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi


12

tổn thương khác trong VKDT, là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng
hoạt dịch khớp. Bệnh VKDT là bệnh của màng hoạt dịch, chỉ có khớp có màng hoạt
dịch mới bị VKDT. Tình trạng viêm không đặc hiệu của màng hoạt dịch khớp lúc
đầu là sự phù nề, xung huyết, thâm nhập nhiều tế bào viêm. Sau một thời gian hiện
tượng phù nề được thay bằng quá trình tăng sinh và phì đại của các hình lông và lớp
liên bào phủ. Các hình lông của màng hoạt dịch tăng sinh và phì đại sẽ phát triển
xâm lấn sâu vào đầu xương, phần dưới sụn khớp và gây nên các thương tổn ở cơ
quan này. Hậu quả của quá trình viêm tiến triển này là tổ chức xơ phát triển thay thế

Trong các tài liệu cổ, một bộ phận cơ thể được nhắc đi nhắc lại nhiều lần như là
nguồn gốc gây bệnh ở người chính là khoang miệng. Thời Hy Lạp cổ, Hippocrate
(400 trước CN) đã ghi nhận 2 trường hợp khi loại trừ nhiễm khuẩn ở miệng giúp giảm
triệu chứng của bệnh VKDT. Năm 1818, một bác sĩ nổi tiếng người Mỹ, Benjamin
Rush, đã báo cáo diễn tiến bệnh ở một phụ nữ bị thấp khớp trong một thời gian dài, và
“khỏi bệnh trong vòng vài ngày” sau khi được nhổ một răng đau.
Quan điểm về mối liên quan giữa bệnh răng miệng và bệnh toàn thân được
Miller W.D. đưa ra vào năm 1880 với cuốn sách do ông xuất bản “Vi sinh vật trong
khoang miệng người: Bệnh tại chỗ và những bệnh toàn thân do chúng gây ra”.
Ông là người đã đưa ra thuyết “nhiễm khuẩn ổ” vào năm 1891. Theo thuyết này,
nhổ toàn bộ răng để điều trị bệnh đã trở nên phổ biến đầu thế kỷ. Một trong những
nghiên cứu đầu tiên đánh giá lợi ích của việc loại trừ ổ nhiễm khuẩn là nghiên cứu
hồi cứu năm 1917 cho thấy 23% người được chữa lành bệnh viêm khớp sau khi
được loại bỏ ổ nhiễm khuẩn, 46% có sự cải thiện triệu chứng[58].


14

Cecil tác giả nổi tiếng với quyển sách y khoa xuất bản năm 1933
“Nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT hiện đại là loại bỏ các ổ nhiễm khuẩn”.
Tuy nhiên, năm 1938, ông đã làm nghiên cứu tiến cứu trên 156 bệnh nhân (BN)
VKDT có răng và/hoặc amidan đã bị loại bỏ do được cho là ổ nhiễm khuẩn,
nguyên nhân gây VKDT và đưa đến kết luận: nhổ răng không phải là biện pháp
điều trị VKDT. Năm 1952, Hội Y học Mỹ đã chứng minh rằng việc nhổ răng không
dựa trên bằng chứng khoa học và không nên xem là biện pháp điều trị để giảm độ
trầm trọng hay triệu chứng bệnh VKDT[58],[97],[113].
Tất cả những phát biểu trên không dựa trên chứng cứ đầy đủ nhưng vẫn được
tin tưởng lúc bấy giờ. Những kết luận này thường được rút ra từ những nhận xét lặp
đi lặp lại nhiều lần trên nhiều BN có triệu chứng và hậu quả giống nhau. Ngày nay,
những giả thuyết cũ, đặc biệt là những giả thuyết liên quan đến bệnh răng miệng và