ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG
OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN
XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2016


ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG
OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN
XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý
Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ
Cán bộ hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Phạm Cẩm Nam

(Vietnam National Foundation for Science and Technology Development −
Nafosted) đã hỗ trợ một phần kinh phí thực hiện luận án.
Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện luận án.
Nhân dịp này, tôi muốn dành những tình cảm sâu sắc nhất, trân trọng nhất đến
những người thân trong gia đình: Bố Mẹ - những người đã hết lòng nuôi dạy tôi khôn
lớn, luôn động viên hỗ trợ tôi về mọi mặt, các anh chị em đã chia sẻ những khó khăn,
thông cảm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống.
Huế, tháng

năm 2017

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

ii


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix
DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... xi
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU ....................................5
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG
OXY HÓA ...............................................................................................................5
1.1.1. Hợp chất polyphenol ..................................................................................5
1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam .....................10
1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol ..............12

polyphenol .........................................................................................................35
2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi ...........................................36
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................40
3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT
O−H .......................................................................................................................40
3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp ..........................................................40
3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol .....................................................42
3.1.3. Áp dụng cho các hợp chất flavonoid .......................................................45
3.1.4. Nhận xét ...................................................................................................50
3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA ..............50
3.2.1. Giới thiệu .................................................................................................50
3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý thuyết PM6
...........................................................................................................................51
3.2.3. Nhận xét ...................................................................................................52
3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL
CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS) .........................53
3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê ..............53
3.3.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết
(BDE) .................................................................................................................54
3.3.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ...................................57
iv


3.3.4. Nhận xét ...................................................................................................60
3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL
CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT (GARCINIA MANGOSTANA) ............61
3.4.1. Các hợp chất polyphenol có chứa trong vỏ măng cụt .............................61
3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết
(BDE) .................................................................................................................62
3.4.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ...................................66

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt ........................................................................93
3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin J và fullerenemangostin ...........................................................................................................96
3.8.4. Nhận xét ...................................................................................................97
NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN .....................................................99
NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................................101
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .....................102
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................104

vi


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AO

Atomic Orbital: Orbital nguyên tử

BDE

Bond Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly liên kết.

DFT

Density Functional Theory: Lý thuyết phiếm hàm mật độ.

EA

Electron Affinity: Ái lực electron

ETE


thấp nhất.

MM

Molecular Mechanics: Cơ học phân tử

MO

Molecular Orbital: Orbital phân tử

ONIOM

Our

own N-layered Integrated

molecular Orbital

and

molecular Mechanics: Phương pháp tích hợp cơ học phân tử và orbital
phân tử với N lớp.
PA

Proton Affinity: Ái lực proton.

PCM

Polarized Continuum Model: Mô hình phân cực liên tục.



SPLET

Sequential Proton Loss Electron Transfer: Chuyển proton mất electron.

TCE

Thermal Correction to Enthalpy: Hiệu chỉnh năng lượng dao động nhiệt
đối với enthalpy.

TCGFE

Thermal Correction to Gibbs Free Energy: Hiệu chỉnh năng lượng dao
động nhiệt đối với năng lượng tự do Gibbs.

ZPE

Zero Point Energy: Năng lượng điểm không.

viii


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến ...........................................18
Bảng 3.1. Các giá trị ∆S trong phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G
(2df,2p):PM6) đối với model 1A ..............................................................................44
Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol) .....................................45
Bảng 3.3. BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol - kcal/mol ......................................47
Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol) .........48
Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của các dẫn

flavonoid malonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong
pha khí .......................................................................................................................86
Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và C60flavanone ...................................................................................................................90
Bảng 3.19. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất
malonate có nguồn gốc từ altilisin J, mangostin và fullerene tính ở mức lý thuyết
B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí ......................................................................93
Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J, C60-mangostin 1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J .........................................................................97

x


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản.........................................5
Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid .................................................6
Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone ....................................................................6
Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol ...................................................................7
Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone ................................................................7
Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol ......................................................8
Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol ...................................................................8
Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone ..................................................................9
Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone ...............................................................9
Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin .....................................................10
Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê ..................................................................................10
Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt......................................................11
Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa ............................................................13
Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60 ................16
Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6); b) Liên kết ở cầu nối
vòng (5,6) ..................................................................................................................16
Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng; b) C lai hóa
sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng ..............................................................17

gốc tự do (CH3OO•) và một số hợp chất polyphenol ................................................79
Hình 3.13. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 80
Hình 3.14. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate
và fullerene ................................................................................................................83
Hình 3.15. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức
sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]− và C60. Độ dài
liên kết được tính bằng Angstroms (Å) .....................................................................84
Hình 3.16. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm
[CBr(COOCH3)2]− và C60 ..........................................................................................85
Hình 3.17. Giản đồ năng lượng của phản ứng flavonoid malonate với fullerene ....87
Hình 3.18. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức
sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa flavonoid malonate và fullerene. Độ dài
liên kết được tính bằng Angstroms (Å) .....................................................................88
xii


Hình 3.19. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate và
fullerene.....................................................................................................................88
Hình 3.20. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 92
Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate
có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ...............................................94
Hình 3.22. Cấu trúc tối ưu của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức sản
phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa polyphenol malonate và fullerene ................95
Hình 3.23. Tọa độ phản ứng (IRC) của phản ứng giữa dimethyl bromomalonate có
nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ....................................................96

xiii


MỞ ĐẦU


sa kê và vỏ măng cụt đã được báo cáo [49, 57, 72, 126], nhưng việc mô phỏng đánh
giá khả năng chống oxy hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên
cứu lý thuyết nào phân tích khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này cũng như
xác định cơ chế của phản ứng dập tắt gốc tự do.
Ngoài hợp chất polyphenol thì gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng
fullerene (C60) phản ứng với các gốc tự do và hoạt động như một chất dập tắt gốc tự
do hiệu quả. Điều này đã được thử nghiệm cả in vitro và in vivo [56, 78]. Hiệu quả
chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao hơn so với vitamin E trong việc ngăn
cản sự oxy hóa của lipid bởi các tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl [125].
Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn
chế bởi vì nó chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm
phản ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra theo cơ
chế ngắt mạch. Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng của
các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển mạch của phản ứng dây chuyền [25,
119]. Để cải thiện điều này, một số phương pháp chức năng hóa fullerene đã được đề
xuất tạo ra một loạt các dẫn xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau
[50, 90]. Cho đến nay đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong
nhiều lĩnh vực khác nhau. Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo ra
các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường và con người để
có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm… Một trong những cách tốt nhất
để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene là dùng nó để làm nền cho các phân tử
thuốc đính tử vào [2, 30, 46, 110]. Trong những năm qua, một số lượng lớn các nghiên
cứu thực nghiệm đã tập trung vào tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerenepolyphenol [20, 21, 24]. Tuy nhiên, một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối
quan hệ giữa đặc điểm cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerenepolyphenol, cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán
tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự nhiên chưa
được thực hiện.

2


3


Những đóng góp mới của luận án đã được công bố trên các tạp chí Quốc tế uy
tín trong danh mục ISI cũng như trên các tạp chí Quốc gia uy tín:
- Journal of Molecular Modeling, 2016, 22, pp.113-121.
- Chemical Physics Letters, 2016, 652, pp.56–61.
- Chemical Physics Letters, 2015, 625, pp. 30–35.
- Springer International Publishing, 2015, 46, pp. 464-469.
- Chemical Physics Letters, 2014, 613, pp. 139–145.
- Tạp chí KHCN - ĐHĐN, 2016, Số 5(102), trang 95-98.
- Tạp chí Khoa học Đại học Huế, 2016, Số 3(117).
- Tạp chí Khoa học và Công nghệ (Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam), 2016
Số 54(2B), trang 149-155.
Cấu trúc của luận án gồm các phần sau:
- Mở đầu
- Chương 1: Tổng quan về hệ chất nghiên cứu
- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
- Những kết luận chính của luận án
- Định hướng nghiên cứu tiếp theo
- Danh mục các công trình liên quan đến luận án
- Tài liệu tham khảo

4


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG
OXY HÓA


OH

OH
CH2
HO

OH

OH

O

OH

HO
O

OH

HO

Acid shikimic Acid chorismic
O

O

H

OH

OCH3
OH

Acid vanillic

OH

HO

O

O

OCH3
OH
OH

OCH3 H3CO

OCH3 HO

OH
OH

OH

OH

Aldehyd vanillin Acid p-coumaric Acid caf f eic Acid ferulic


A

C

5

4

B

1'

O

5'

2

6

6'

3

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid
Dựa vào bản chất của cấu trúc cơ bản, flavonoid được phân chia thành nhiều
phân lớp khác nhau, ví dụ: (i) Vòng dị tố (đóng và mở), (ii) sự có hoặc không có liên
kết đôi C2=C3 và nhóm carbonyl ở C4 và (iii) vị trí của vòng B (ở vị trí C2 hoặc C3).
Hầu hết các flavonoid đều có nhóm thế OH ở vị trí C5 và C7 còn vòng B thường có
nhóm thế ở vị trí C3’ và C4’.

8

5'
2

HO

6'

7

3

6

A

1'

O

C

5
O

OH

Apigenin


3'
4' OH

2'
8

B

O 2 1'

HO 7

A

C

6

OH

8
7

6'
3

5

A


3

OH

OH

5'

OH
6'

5

O

B

1'

C

6
3

5

O

2


có một trung tâm bất đối ở C2 tạo nên hai đồng phân quang học rất quan trọng có một
số hoạt tính sinh học. Một số flavanone phổ biến là naringenin, eriodictyol và
hespertin (Hình 1.5).
3'
3'
4'

2'
8

O

2 1'

2'

B

5'

7

7

A

C

6


4' OH

O

Naringenin

Flavanone

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone
- Dihydroflavonol
Hợp chất dihydroflavonol là flavanone được gắn nhóm thế OH ở C3 (2phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydropyran-4-ones) (Hình 1.6). Chúng có hai carbon bất đối

7


C2 và C3 nên tạo ra hai cặp đôi đồng phân quang học. Những hợp chất
dihydroflavonol phổ biến nhất là: aromanderin, taxifolin và ampelopsin (Hình 1.6).

4'

2'
8

O

7

HO

A


A

2

OH

5

O

OH

5'

OH

B

1'

C
3

OH

4'

6'



6'

C

6
5

3'

B

1'

OH

OH

3'

OH

O

Ampelopsin

Taxifolin

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol
- Flavanol


8

O 2 1'

A

C

HO 7

B
5'

3

5

8

O 2 1'

A

C

B
5'

7

Catechin

Flavan-3,4-diols

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol
- Chalcone và dihydrochalcone
Chalcone (1,3-diaryl-2-propen-1-one) là những hợp chất flavonoid mạch hở
trong đó có hai vòng thơm được liên kết với nhau bằng nhóm carbonyl và liên kết đôi
Cα=Cβ. Và cần lưu ý rằng, cách đánh số thứ tự trong chalcone bị đảo ngược so với
cách đánh số thứ tự trong flavonoid (ví dụ: vòng A có số thứ tự 1’-6’, vòng B có số
thứ tự 1-6 (Hình 1.8).

8


Sự có mặt của liên kết chưa bão hòa α, β và không có vòng C trung tâm là hai
đặc điểm khác biệt của chalcone, nên nó tạo ra những hợp chất có tính chất hóa học
khác nhau từ hợp chất flavonoid.
3

3
2
5'
4'

1
6'

A





3'

B

5

2'

O

6'
4'

6

A

3'

O

OH

2'-hydroxychalcone

5'


6



2'

O

OH

Phloretin

2',4',4-trihydroxychalcone
Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone

Chalcone được tổng hợp nhờ vào xúc tác enzym chalcone. Đây là hợp chất
trung gian rất quan trọng có trong thực vật, vì nó là tiền chất để tạo ra hầu hết các hợp
chất flavonoid. Quá trình chuyển hóa từ chalcone thành flavone là nhờ vào chất xúc
tác là enzym đồng phân của chalcone.
- Isoflavone
Trong isoflavone thì vòng B được thế vào C3 thay vì C2 như trong hợp chất
flavonoid (ví dụ: genistein và daidzein ở Hình 1.9).
8

HO
7

A

O

3
1'

5

5'

Daidzein

3'

B

6'

4'

OH

O

5'

Genistein

3'

B

6'

A

2 1'

8

HO

5'

7

6'
3

5

2'

B

C

6

3'

4' OH

O

Pelargonidin

Cyanidin

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin
1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam
1.1.2.1. Cây sa kê
Sa kê có tên khoa học là Artocarpus altilis (Hình 1.11) phân bố rộng rãi ở khu
vực Thái Bình Dương: Indonesia, Malaysia đến Hawaii. Cây thích hợp với khí hậu
nhiệt đới gió mùa nóng ẩm, mưa nhiều. Sa kê là một trong những loài cây lương thực
có sản lượng cao. Quả sa kê có chứa thành phần tinh bột, khoáng chất, các acid amin
thiết yếu. Sa kê được coi là cây đáp ứng cho nhu cầu thực phẩm của các dân tộc thiểu
số và làm nguyên liệu cho một số ngành, chủ yếu là ngành công nghệ thực phẩm. Sa
kê đã được người Pháp đưa vào Việt Nam từ Indonesia và được trồng tại miền Nam
Việt Nam. Cây không sống được trong vùng khí hậu miền Bắc Việt Nam.

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê

10