i
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng
Sau đại học, Bộ môn Mô Phôi – Học viện Quân Y, Ban giám đốc Bệnh
viện Ung bướu Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi thực hiện
thành công luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trịnh Quang
Diện, GS.TS. Nguyễn Đình Tảo, những người thầy trực tiếp, tận tâm,
hết lòng hướng dẫn, tạo điều kiện và cho tôi những kinh nghiệm quý báu
trong suốt thời gian nghiên cứu, hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các nhà khoa học, các Thầy (Cô) đã
đóng góp những ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến tập thể cán bộ, nhân viên Bộ môn
Mô phôi – Học viện Quân y đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ, nhân viên Bệnh viện Ung
bướu Hà Nội, nơi tôi làm việc đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập, thu thập số liệu và hoàn thành luận án.
Tôi xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè đã động
viên, hỗ trợ tôi trong cuộc sống, học tập và công tác.
Hà Nội, ngày 20 tháng 4 năm 2017

Dương Hoàng Hảo


ii
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai
công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả

DÀY PHÍA TRÊN U......................................................................................... 18
1.5. CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ DẠ
DÀY. ................................................................................................................. 19
1.5.1. Chẩn đoán ung thư dạ dày. .................................................................. 19
1.5.2. Điều trị ung thư dạ dày........................................................................ 25
1.5.3.Tiên lượng ung thư dạ dày. .................................................................. 27


iv
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN. ................................................. 28
1.6.1. Các nghiên cứu trên thế giới. .............................................................. 28
1.6.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam. ............................................................. 32
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 35
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. ................................................................ 35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu ....................................... 35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu .......................................... 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. ............................................................................ 36
2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu. .......................................................................... 36
2.2.3. Phương tiện máy móc nghiên cứu....................................................... 37
2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu................................................................................. 38
2.2.5. Các bước tiến hành. ............................................................................. 39
2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu................................................................... 45
2.2.7. Y đức trong nghiên cứu....................................................................... 51
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 51
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC. ................... 51
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới. ............................................... 51
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM. ........................................... 52
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật. ............................................ 53
3.1.4. Đặc điểm vị trí giải phẫu của u. .......................................................... 53

3.3.9. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo phân
loại của WHO - 2010. ....................................................................................... 77
3.3.10. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo
phân loại của Lauren. ........................................................................................ 78
3.3.11. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giai đoạn TNM. .......... 79
3.3.12. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với yếu tố tăng trưởng
biểu mô (HER2). ............................................................................................... 80
3.3.13. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với cách thức phẫu thuật. .. 81
3.3.14. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng còn tế bào u
tại các diện cắt. .................................................................................................. 82
3.3.15. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm. ....... 83
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN .............................................................................. 85
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC. ................... 85
4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới. .............................................. 85
4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM. .......................................... 86
4.1.3. Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật. ............................................ 87


vi
4.1.4. Đặc điểm vị trí u. ................................................................................. 88
4.1.5. Đặc điểm tổn thương đại thể u. ........................................................... 89
4.1.6. Đặc điểm kích thước u. ....................................................................... 90
4.1.7. Đặc điểm độ sâu xâm nhập vào thành dạ dày (T). .............................. 92
4.1.8. Đặc điểm di căn hạch (N). .................................................................. 92
4.1.9. Đặc điểm vi thể của ung thư biểu mô dạ dày. ..................................... 93
4.1.10. Đặc điểm bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2). ..................... 97
4.2. ĐẶC ĐIỂM CÁC DIỆN CẮT PHÍA TRÊN U. ...................................... 98
4.2.1. Tình trạng lan rộng của ung thư dạ dày lên các diện cắt phía trên u. . 98
4.2.2. Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với
kích thước u. ...................................................................................................... 99

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


viii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Viết tắt

Viết đầy đủ

1

AJCC

American Joint Commission on Cancer (Hội phòng chống ung
thư Mỹ)

2

BCL

Bờ cong lớn

3

BCN


Hematoxylin - Eosin

9

HER2

Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Thụ thể yếu tố
tăng trưởng biểu bì người loại 2)

10

HMMD

Hóa mô miễn dịch

11

JRSGC

Japanese Research Society for Gastric Cancer (Hội nghiên cứu
về Ung thư dạ dày Nhật Bản)

12

MBH

Mô bệnh học

13


UTDD

Ung thư dạ dày

19

UTBM

Ung thư biểu mô

20

UTBMT

21

WHO

Ung thư biểu mô tuyến
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


ix
DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang


Ung thư biểu mô tuyến ống .................................................................... 14

1.9.

Ung thư biểu mô tuyến nhầy .................................................................. 14

1.10.

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn ................................................................. 15

1.11.

Ung thư biểu mô tuyến dạng gan ........................................................... 16

1.12.

Ung thư biểu mô hỗn hợp tuyến thần kinh nội tiết ................................ 16

2.1.

Hình ảnh minh họa cố định bệnh phẩm UTDD. .................................... 39

2.2.

Minh họa bộc lộ HER2 trên HMMD ..................................................... 43

2.3.

Minh họa cách đo khoảng cách từ bờ u đến các diện cắt....................... 44

Hình ảnh vi thể UTBM tuyến biệt hóa cao .......................................... 58

3.7.

Hình ảnh vi thể UTBMT biệt hóa vừa ................................................. 58

3.8.

Hình ảnh vi thể UTBMT biệt hóa thấp. ............................................... 59

3.9.

Hình ảnh vi thể UTBM tuyến nhầy...................................................... 59

3.10.

Hình ảnh vi thể UTBM tế bào nhẫn ..................................................... 60

3.11.

Hình ảnh vi thể UTBM tế bào vảy ....................................................... 60

3.12.

Hình ảnh vi thể UTBM tuyến vảy ....................................................... 61


xi
DANH MỤC BẢNG
Bảng


Đặc điểm độ sâu xâm nhập của u (T). .................................................. 61

3.8.

Đặc điểm tình trạng di căn hạch (N). .................................................... 62

3.9.

Đặc điểm bộc lộ của yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2). .................. 62

3.10.

Mức độ lan rộng u lên diện cắt phía trên u. ......................................... 63

3.11.

Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với kích thước u. .......... 63

3.12.

Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với độ sâu xâm nhập ... 64

3.13.

Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với tình trạng di căn
hạch (N). .......................................................................................... 65

3.14.



3.21.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tổn thương đại thể........ 72

3.22.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với kích thước u. ................ 73

3. 23.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với độ sâu xâm nhập. ......... 75

3. 24.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng di căn hạch. . 76

3.25.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo
phân loại của WHO - 2010. ............................................................. 77

3.26.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo
phân loại của Lauren. ....................................................................... 78

3.27.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giai đoạn TNM. .......... 79

Trang

3.1.

Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM.................................................. 52

3.2.

Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật. ................................................. 53

3.3.

Sống thêm toàn bộ .................................................................................... 69

3.4.

Sống thêm theo nhóm tuổi ....................................................................... 70

3.5.

Sống thêm theo giới ................................................................................. 71

3.6.

Sống thêm theo vị trí u ............................................................................. 72

3.7.

Sống thêm theo tổn thương đại thể .......................................................... 73


Sống thêm theo cách thức phẫu thuật ...................................................... 82


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là một trong những loại ung thư thường gặp, đứng thứ
tư sau ung thư phổi, ung thư vú và ung thư đại trực tràng.
Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm 2012, có
951.600 trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 723.100 trường hợp tử vong
do ung thư dạ dày, chiếm 6,8% tổng số ung thư và 8,8% số người tử vong do
ung thư, trong đó số trường hợp mới mắc ở nam giới là 631.300 và ở nữ giới
là 320.300, số tử vong ở nam giới là 469.000 trường hợp và ở nữ giới là
254.100 trường hợp [81].
Tại Việt Nam, số trường hợp mới mắc bệnh năm 2010 ở nam giới là
10.384 và ở nữ giới là 4.728. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam năm 2010 là
24,5/100.000 dân và ở nữ là 12,2/100.000 dân [3].
Trong chẩn đoán ung thư dạ dày, chẩn đoán mô bệnh học rất quan
trọng, được coi là tiêu chuẩn vàng. Chẩn đoán mô bệnh học không chỉ giúp
các nhà lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp mà còn xác định
giai đoạn và đánh giá tiên lượng bệnh. Tuy nhiên, giống như nhiều loại ung
thư khác, phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày rất phức tạp. Hiện nay có
nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đang cùng được sử dụng. Điều
này gây không ít khó khăn trong thực hành và sự thống nhất danh pháp tiện
cho việc nghiên cứu so sánh giữa các tác giả. Vì vậy, nghiên cứu kỹ đặc điểm
mô bệnh học của ung thư dạ dày là việc làm cần thiết.
Điều trị ung thư dạ dày cần được phối hợp của nhiều phương pháp, tùy
từng giai đoạn, trong đó phẫu thuật là phương pháp không thể thiếu và được
sử dụng rộng rãi. Phẫu thuật ung thư dạ dày được coi là triệt để khi cắt bỏ
được một phần hay toàn bộ dạ dày mà các diện cắt trên và dưới u không còn

3
CHƯƠNG I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ DẠ DÀY.

1.1. 1.Thế giới.
Theo các số liệu của GLOBOCAN năm 2012, tổng cộng có 951.600
trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 723.100 trường hợp tử vong do ung
thư dạ dày, chiếm 6,8% tổng số ung thư và 8,8% số người tử vong do ung thư
[81]. Có sự khác nhau rất lớn về tỷ lệ mắc UTDD ở các khu vực trên thế giới.
Tỷ lệ mắc cao nhất ghi nhận ở khu vực Đông Á, Đông Âu và Nam Mỹ trong
khi Bắc Mỹ và châu Phi ghi nhận tỷ lệ mắc thấp nhất [99]. Tỷ lệ mắc ở Đông
Á là 24,2/100.000 dân, ở Mỹ La Tinh và Caribe là 15,8-23,7/ 100.000 dân
[96]. Tại châu Âu, năm 2012, UTDD đứng hàng thứ 5 với khoảng 140.000
trường hợp mới mắc và 107.000 trường hợp tử vong [108]. Tại châu Á, các
quốc gia như Hàn Quốc, Mông Cổ, Nhật Bản, Trung Quốc là những nước có
tỷ lệ mắc bệnh UTDD đặc biệt cao với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi lần lượt là
62,2; 48,2; 46,8 và 41,3 trên 100.000 dân [27]. Tại Mỹ, tỷ lệ UTDD mắc thấp
nhưng theo ghi nhận năm 2014, số ca mới mắc UTDD tại Mỹ cũng đã vượt
quá con số 22.000 [96]. Còn tại Ấn Độ, năm 2010 có 556.400 trường hợp tử
vong do ung thư thì trong đó có tới 12,6% là do UTDD [47]. Ở những nơi có
điều kiện kinh tế xã hội thấp và trình độ dân trí kém, tỷ lệ mắc UTDD cao.
Khoảng 2/3 các trường hợp UTDD mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển
[89]. UTDD có sự khác biệt rất rõ về tỷ lệ mắc, thậm chí khác biệt ngay ở
trong một nước, có thể do ảnh hưởng của một số yếu tố như địa lý, sắc tộc,
mức sống, chế độ ăn uống, di truyền và giới tính. Có nhiều yếu tố kết hợp làm
tăng tỷ lệ UTDD trong đó hơn 80% các trường hợp được cho là do nhiễm H.
pylori [99]. Vì vậy, loại trừ nhiễm H. Pylory được coi là phương pháp có hiệu
quả để phòng UTDD [107]. Ngoài ra, người có nguy cơ cao mắc UTDD có


trước, dọc theo bờ dưới của mạc treo vị trước có tĩnh mạch rốn. Trong những


5
tuần tiếp theo, dạ dày thay đổi hình dạng, vị trí và hướng xếp đặt. Trong quá
trình phát triển dạ dày xoay theo hai trục:
- Trục dọc: Dạ dày xoay 90 độ làm cho dạ dày đứng thẳng và lật sang
bên để cho bờ cong lớn ở bên trái và bờ cong nhỏ ở bên phải.
- Trục trước sau: Dạ dày xoay theo trục trước sau để tạo nên vị trí của
tâm vị sang trái và hơi xuống dưới, môn vị sang phải và hơi lên trên.
1.2.2. Giải phẫu của dạ dày.
Dạ dày là đoạn phình to nhất của đường tiêu hoá, nằm trong phúc mạc,
nối liền với thực quản ở ngang đốt sống ngực thứ 11 và bắt chéo qua đường
giữa, kết thúc ở tá tràng ngang mức bờ phải của đốt sống thắt lưng 1. Dạ dày
hình chữ J có 4 vùng giải phẫu và 2 bờ cong.
4 vùng gồm: tâm vị, phình vị, thân vị và hang môn vị.
2 bờ cong gồm: bờ cong nhỏ (BCN) và bờ cong lớn (BCL).

C: Một phần ba trên

BCN: Bờ cong nhỏ

M: Một phần ba giữa

BCL: Bờ cong lớn

A: Một phần ba dưới

Trước: Thành trước


tuyến được tạo bởi các tế bào tiết nhày hình khối vuông, rất nhạt màu, nhân tế
bào dẹt nằm phía cực đáy. Tuyến môn vị nằm vùi trong mô liên kết của lớp
đệm.
+ Lớp cơ niêm: là lớp cơ trơn màu đỏ, mỏng, phân làm 2 lớp không rõ
rệt là lớp cơ hướng vòng ở phía trong và hướng dọc ở phía ngoài.
- Tầng dưới niêm mạc: là mô liên kết thưa, chứa các tế bào mỡ, dưỡng bào,
lympho bào, mạch máu và bạch huyết.


7
- Tầng cơ: bao gồm 3 lớp cơ trơn: cơ dọc, cơ chéo và cơ vòng. Ở môn vị các
cơ họp lại tạo thành cơ thắt môn vị là nơi giới hạn giữa dạ dày và tá tràng.
- Tầng vỏ ngoài (thanh mạc): là lớp mô liên kết mỏng, bên ngoài có một lớp
trung biểu mô. Giữa lớp cơ và lớp thanh mạc còn có lớp dưới thanh mạc là
mô liên kết lỏng lẻo.
1.3. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY.

1.3.1. Phân loại đại thể của ung thư biểu mô dạ dày.
Đại thể của UTBMDD có rất nhiều phân loại khác nhau: Stout, Rubbin,
trong đó phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản 1962 được bổ sung
chỉnh lý các năm 1995, 2011 và phân loại Borrman được nhiều nước sử dụng.
1.3.1.1. Phân loại của Bormann.
Dựa trên hình ảnh đại thể, Borrmann chia UTDD thành 4 típ [105].

Típ I (Thể sùi)

Típ II (Thể loét

Típ III (Thể loét


Hình 1.5. Đại thể típ III (thể loét xâm lấn)
*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102].
- Típ IV (Thể thâm nhiễm): là những khối u thâm nhiễm lan tỏa hoặc là
những tổn thương dạng xơ đét. Tổn thương dạng thâm nhiễm lan tỏa
không có giới hạn rõ rệt giữa phần tổn thương và niêm mạc dạ dày bình
thường. Ung thư thể xơ đét là một khối u thâm nhiễm mạnh gồm những tế
bào rất ác tính kèm theo phản ứng tạo xơ rõ rệt làm cho dạ dày cứng,
giống như chiếc lọ bằng da. Ở giai đoạn đầu, ung thư thể xơ đét dễ nhầm
với viêm dạ dày.

Hình 1.6. Đại thể típ IV (thể thâm nhiễm)
*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102].


10

1.3.1.2. Phân loại của Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản (2011).
Phân loại của Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản gần đây cũng chia
UTDD thành 4 thể với hình ảnh đại thể tương tự như phân loại Borrmann,
nhưng sử dụng thuật ngữ khác: Típ I: dạng khối; Típ II: dạng loét; Típ III:
dạng loét thâm nhiễm; và Típ IV: dạng thâm nhiễm lan tỏa [60].
Hệ thống này còn có phân loại được áp dụng trong phân loại
UTDD sớm. UTDD sớm là những khối u còn giới hạn trong lớp niêm mạc
hoặc lớp dưới niêm mạc, bất kể là có hay không có di căn. Tiên lượng
UTDD sớm rất tốt vì ít gặp di căn xa. Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản
chia UTDD sớm thành 3 típ [60].
*Típ I (thể lồi): tổ chức ung thư lồi lên trên niêm mạc, có hình nấm, hình
giống polyp, chạm vào dễ chảy máu.
*Típ II (thể phẳng hay thể bề mặt): Gồm 3 phân típ như sau:
+ IIa (phẳng gồ): tổ chức ung thư phát triển gồ cao hơn niêm mạc

thường chứa không bào nhầy ở cực ngọn, có thể có cả chất nhầy trong lòng
tuyến.
- Típ lan toả: Thường không tạo thành tuyến, mà phân tán trong các lớp
của thành dạ dày tạo thành những đám tế bào hay riêng lẻ từng tế bào. Mô


12
đệm xơ hoá nhiều làm thành dạ dày dầy lên rõ. UTBM tế bào nhẫn theo phân
loại của Tổ chức Y tế thế giới thuộc típ này.
- Típ trung gian: Gồm hỗn hợp hai típ trên.
Phân loại UTDD của Lauren được các nhà dịch tễ học dễ chấp nhận do:
hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu thuật và đánh giá tiên lượng
bệnh.
1.3.2.2. Phân loại ung thư biểu mô dạ dày của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO – 2010) [35].
Loại thường gặp:
+ Ung thư biểu mô tuyến nhú.
+ Ung thư biểu mô tuyến ống.
+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy.
+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn.
+ Ung thư biểu mô hỗn hợp.
Loại không thường gặp:
+ Ung thư biểu mô tuyến vảy.
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy.
+ Ung thư biểu mô tuyến dạng gan.
+ Ung thư biểu mô với mô đệm dạng lympho.
+ Ung thư biểu mô tuyến – thần kinh nội tiết hỗn hợp.
+ Ung thư biểu mô tế bào thành.
+ U dạng vân ác tính.
+ Ung thư biểu mô biểu bì nhầy.