Header Page 1 of 146.

MỞ ĐẦU
Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng
rộng rãi trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp và đời sống. Một trong những hướng
nghiên cứu quan trọng hiện nay được nhiều nhà khoa học nước ta và trên thế giới rất
quan tâm là: Từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu
trúc hoá học của chúng để tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt
hơn những hợp chất ban đầu. Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh
tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng.
Piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có
nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A (1) và B (2) có hoạt tính ức chế khối
u [78,79], Cyclotryprostatin A-D (3-6) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào
động vật có vú [80], Fumitremorgin C (7) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm
kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú [83], phenylahistin (8) có
hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin [50,51]... chúng là những hợp chất tiềm năng để
phát triển các loại thuốc chống ung thư. Ngoài ra các hợp chất piperazinedion còn có
hoạt tính sinh học khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut... (bicyclomycin
(9); roquefortin C (10)...) [1,75]. Tadalafil (11) là một hợp chất tổng hợp quan trọng có
khung piperazinedion có khả năng ức chế enzym PDE5, nên được sử dụng làm thuốc
trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết
áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều
quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất
thương mại.

1
Footer Page 1 of 146.


Header Page 2 of 146.


vào sáu vị trí khác nhau và kiểm soát lập thể lên tới bốn vị trí [1].
Các hợp chất tự nhiên có chứa nhiều vòng piperazinedion được nghiên cứu về
nguồn gốc, phân lập và tổng hợp từ những năm 1975. Cho đến những năm 1990, các
hợp chất hóa học và tính chất dược lý của vòng piperazinedion này mới được xem xét
nghiên cứu. Đến năm 1993, quá trình tổng hợp, tính chất vật lý, phản ứng hóa học và
các ứng dụng của lớp chất này được công bố [1].
1.1.2. Cấu trúc và cấu hình
Các tinh thể và cấu trúc phân tử của các piperazinedion được nghiên cứu kỹ
lưỡng, vì những phân tử này là những lớp chất đơn giản nhất của vòng peptit. Chúng
chứa 2 liên kết cis-amit, kết quả là có 2 vị trí nhận liên kết H và 2 vị trí cho liên kết H
quan trọng để liên kết với các enzym và các thụ thể [76].

3
Footer Page 3 of 146.


Header Page 4 of 146.

Sự đa dạng phong phú của các cấu trúc có chứa khung piperazinedion là do kết
quả của sáu vị trí linh động, trong đó nhóm thế có thể được thêm vào ở bốn vị trí mà
cấu hình lập thể của chúng được kiểm soát.
Các piperazinedion là các phân tử nửa cứng, mặc dù chúng có cấu hình dị vòng
ràng buộc, nhưng chúng rất linh hoạt vì mạch vòng sáu cạnh có thể tồn tại ở cấu hình
phẳng hoặc cấu hình thuyền, chỉ khác biệt một vài kcal/mol năng lượng giữa hai cấu
hình này [76].

Hình 1.2: Cấu hình của một số piperazinedion đơn giản
Cấu hình của vòng piperazinedion không thế (Gly-Gly) (16, R = H) đã là đối
tượng của nhiều nghiên cứu. Cấu trúc tinh thể của vòng (Gly-Gly) lần đầu tiên được
chứng minh bởi Corey vào năm 1938 và được chứng minh là phẳng ở trạng thái rắn.

Có rất nhiều chất có hoạt tính sinh học chứa khung piperazinedion bắt nguồn từ
các hợp chất tự nhiên cũng như tổng hợp. Những phân tử nhỏ, có cấu hình cứng nhắc
và khung bất đối có cả chức năng là chất nhận và chất cho liên kết H, có nhiều vị trí
cho sự phát sinh cấu trúc của các nhóm chức đa dạng với lập thể xác định. Những đặc
điểm này cho phép chúng liên kết ái lực cao với nhiều thụ thể, thể hiện đa dạng hoạt
tính sinh học. Từ đó cho phép phát triển các tính chất hóa lý cần thiết của một thuốc,
trong quá trình tối ưu một chất dẫn đường thành một thuốc.
1.1.3.1. Hoạt tính ức chế ung thƣ
Trên thế giới có rất nhiều các công trình nghiên cứu tổng hợp và tách chiết các
dẫn xuất piperazinedion nhân tryptophan-prolin piperazinedion được công bố như:
tryprostatin A và B, fumitremorgin C, spirotryprostatin A và B, cyclotryprostatin AD,... đây là các hợp chất ban đầu cho sự phát triển của các loại thuốc chống ung thư.
Năm 1995, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập các tryprostatin A (1) và B
(2) (hình 1.3) từ chủng nấm biển Aspergillus fumigatus có hoạt tính kháng u mạnh.
Tryprostatin B là một chất ức chế chu kỳ tế bào động vật có vú, trong khi tryprostatin
A là một chất ức chế các protein kháng đa thuốc (BCRP/ABCG2) trong hóa trị liệu
điều trị ung thư vú [77,79]. Tryprostatin A và B ức chế hoàn toàn chu kỳ phát triển tế
bào tsFT210 trong giai đoạn G2/M ở nồng độ tương ứng là 50µg/ml và 12,5µg/ml
[77].

Hình 1.3: Các hợp chất tryprostatin.

5
Footer Page 5 of 146.


Header Page 6 of 146.

Cũng trong năm đó, Osada và cộng sự đã phân lập thành công Fumetrimorgin C
và Demetoxyfumetrimorgin C (hình 1.4) từ chủng nấm Aspergillus fumigatus, hợp
chất này là một dẫn xuất vòng của tryprostatin A (1) và nó cũng là một chất ức chế

chuyển hóa thứ cấp của nấm Aspergillus fumigatus, có hoạt tính ức chế chu trình tế
bào và là tác nhân chống khối u.

Hình 1.6: Cấu trúc của spirotryprostatin A và B
Hoạt tính ức chế chu kì tế bào của spirotryprostatin A và B đã được thử nghiệm
trên tế bào tsFT210 của chuột. Spirotryprostatin A ức chế hầu hết các phần của tế bào
tsFT210 trong pha G2/M với nồng độ 253,2 µM. Trong đó spirotryprostatin B ức chế
hoàn toàn sự tiến triển chu kỳ tế bào của các tế bào tsFT210 trong pha G2/M ở nồng
độ trên 34,4µM [81,82].
Cấu trúc phức tạp và hoạt tính sinh học thú vị của các sản phẩm tự nhiên này
làm cho các spirotryprostatin là mục tiêu tổng hợp hấp dẫn. Năm 2010, Alessia
Bertamino và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của Spirotryrostatin A để
nhận được các dẫn xuất 22a-c, 23a-c, 24a-c (hình 1.7) và thử hoạt tính sinh học của
chúng. Kết quả cho thấy các hợp chất 4 hợp chất 22a, 23a-c có hoạt tính chống lại tế
bào MCF-7 với giá trị IC50 lần lượt là 9,1; 14,8; 1,6 và 2,2 µM [76].

Hình 1.7: Cấu trúc các dẫn xuất của Spirotryprostatin A
7
Footer Page 7 of 146.


Header Page 8 of 146.

Một hợp chất có khung piperazinedion khác là Phenylahistin (8) (Hình 1.8),
được phân lập từ Aspergillus ustus và có khả năng gắn kết với microtubule, biểu hiện
các hoạt tính gây độc tế bào chống lại một loạt các dòng tế bào khối u ở ngưỡng nM
[50,51]. Ngược lại, đồng phân đối quang R biểu hiện hoạt tính gây độc tế bào thấp và
hợp chất tương tự có nhóm thế isopropyl là (-)-aurantiamine (25) có hoạt tính thấp hơn
8 40 lần trong việc chống lại sự phát triển tế bào P388 [52].


Hình 1.9: Cấu trúc của một số hợp chất ức chế PDE-5
Ngoài tác dụng chữa rối loạn cương dương, tadalafil dưới tên thương mại là
Adcirca được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi từ năm 2009. Tăng
huyết áp động mạch phổi là nguyên nhân chính gây bệnh suy tim. Ở bệnh nhân tăng
huyết áp động mạch phổi, trong lòng mạch máu phổi có sự giảm sự co mạch và tái tạo
mạch máu, dẫn đến tăng áp lực động mạch phổi. Tadalafil có tác dụng giãn mạch động
mạch phổi và ức chế tái tạo mạch máu, do đó làm giảm áp lực động mạch phổi
[75,108,109].
1.1.3.3. Hoạt tính ức chế hócmôn oxytoxin
Trong nhiều thập kỷ qua, các chất ức chế hócmôn oxytoxin tiêm tĩnh mạch như
atosiban (Tractocile) được đưa vào điều trị cấp tính cho những ca dọa sinh non. Do đó,
có sự quan tâm đến các chất ức chế hócmôn oxytoxin của các nhà nghiên cứu trong
việc tìm kiếm ra các chất sử dụng bằng đường uống và có độ chọn lọc cao [46].
Từ trình sàng lọc, các nhà nghiên cứu đã xác định được các hợp chất
piperazinedion mới như hợp chất Retosiban (29), Epelsiban (30) (hình 1.10) là chất ức
chế hócmôn oxytocin. Hợp chất Retosiban sử dụng bằng đường uống tốt nhất và có
sinh khả dụng cao ở chuột (≈100%). Retosiban có ái lực ở ngưỡng nM (0,65nM) với
hócmôn oxytocin và đồng thời chọn lọc trên các hócmôn vasopressin của con người.
Retosiban có độ tan tốt (>0,22 mg/ml), liên kết với protein thấp ( 100μM) và ít thâm nhập vào thần kinh
trung ương. Retosiban có hiệu lực ức chế hócmôn oxytocin mạnh hơn so với atosiban
15 lần. Nó được lựa chọn để điều trị lâm sàng cho những ca dọa sinh non [47,48].

9
Footer Page 9 of 146.


Header Page 10 of 146.

Hình 1.10: Các chất đối kháng oxytoxin

-

Tác nhân đối kháng CCR5 như thuốc chống HIV

Hiện nay, các tác nhân đối kháng thụ thể chemokine CCR5 ngày càng được
quan tâm như là thuốc ức chế nhằm vào virus HIV-1, một cách tiếp cận để điều trị
AIDS [21].
CCR5 thuộc về các thụ thể G-protein-coupled (GPCR), chất đầu tiên trong các
tác nhân đối kháng CCR5 có khả năng kháng virus là aplaviroc (34) (Hình 1.12).

Hình 1.12: Tác nhân đối kháng CCR5
Trung tâm bất đối của 34 có ái lực cao với CCR5 (giá trị KD = 3nM), các block
HIV-1-gp120/CCR5 liên kết như là một chất đối kháng dị lập thể không cạnh tranh và
hoạt tính mạnh chống lại một phổ rộng của các dòng R5-HIV-1 phân lập, kể cả dòng
HIV-1 đa kháng thuốc (giá trị IC50 = 0,1-0,6 nM) trong thử nghiệm in vitro [59-61].
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb , các bệnh nhân được sử dụng 600mg
34 hai lần mỗi ngày trong 10 ngày đã giảm trung bình nồng độ virus ~ 1,6 log10 từ
đường cơ sở. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, lượng thuốc 34 có thể lên tới
2000mg đối với bệnh nhân đã dung nạp thuốc khi giai đoạn AIDS đã bắt đầu. Tuy
nhiên, ở giai đoạn IV nhiễm độc gan dẫn đến viêm gan do thuốc xảy ra ở một số ít
bệnh nhân (1%). Không có trường hợp tử vong được ghi nhận và bệnh viêm gan được
giải quyết bằng việc ngừng sử dụng thuốc, nhưng các nghiên cứu lâm sàng của thuốc
bị dừng. Gần đây có những nghiên cứu chứng minh là rapamycin làm giảm liều lượng
11
Footer Page 11 of 146.


Header Page 12 of 146.

của aplaviroc gấp 25 lần tạo hiệu quả chống HIV, do đó giảm thiểu độc tính của nó, có

Header Page 13 of 146.

Các hợp chất bicyclomycin 40 (Hình 1.14) được phân lập từ Streptomyces
sapporonesis và Streptomyces aizumenses, đều ức chế phổ rộng các vi khuẩn Gram âm
và vi khuẩn Gram dương (Micrococcus luteus). Nó được hấp thu nhanh chóng vào
trong cơ thể người khi tiêm ở bắp và có độc tính thấp. Bicyclomycin (Bicozamycin) là
kháng sinh dùng để điều trị tiêu chảy ở người do vi khuẩn ở bê và lợn từ năm 2005
[68,69].
Roquefortin C (10) là một chất chuyển hóa của nấm tương đối phổ biến, được
tìm thấy trong Roquefort và các phô mai xanh khác (hình 1.15). Nó được phân lập vào
năm 1976 bởi M.Scott và cộng sự từ một số loài nấm Penicillium roqueforti, ở liều cao
nó được xếp vào loại hợp chất độc. Cơ chế gây độc và chuyển hóa cơ bản của nó đã
được xác định bằng cách nghiên cứu sự tương tác của nó với các enzym CYP450 ở
động vật có vú. Ngoài những đặc tính độc hại, Roquefortin C còn sở hữu hoạt tính diệt
khuẩn chống lại các vi khuẩn Gram dương [76,84,85,115].

Hình 1.15: Cấu trúc Roquefortin C và isoroquefortin C
1.1.3.7. Tác nhân bảo vệ thần kinh
Các histidyl-proline 2,5-diketopiperazin cyclo(L-His-L-Pro) 42 là một chất
chuyển hóa từ hócmôn thyrotropin-releasing (TRH) ở động vật có vú, nó là một phần
của hệ thống kiểm soát thân kinh nội tiết phức tạp, ức chế giải phóng dopamin của hệ
dopaminergic của thần kinh trung ương (Hình 1.16) [2,12].
Để bảo vệ và nâng cao hoạt động các noron thần kinh trung ương
(neuroprotection), các dẫn xuất 42 đã được nghiên cứu. Các piperazinedion mới như
hợp chất 43 và 44 ngăn ngừa cái chết của tế bào thần kinh trong mô hình in vitro của
tổn thương sau chấn thương. Khi được dùng đúng liều lượng, chúng ngăn cản sự phá
hủy trực tiếp của các gốc tự do và huy động canxi từ đó hạn chế sự tổn thương cho tế
bào não [70].

13



Header Page 15 of 146.

1.2.1. Tổng hợp thông qua hình thành liên kết amit
1.2.1.1. Tạo vòng este dipeptit

Sơ đồ 1.1: Tạo vòng este dipeptit
Phương pháp tiêu biểu thường được sử dụng là dùng một nhóm bảo vệ đầu
amin ở α-amino axít 47 và một nhóm bảo vệ đầu este ở α-amino axít 48 thứ hai (sơ đồ
1.1). Dipeptit được ghép nối thành sản phẩm 49, khử nhóm bảo vệ cho este amino
dipeptit 50, sau đó vòng hóa để tạo thành các phân tử mong muốn 51 [111].
Để đạt được điều này, các liên kết amit phải giả thiết định hướng cis. Nếu có sự
ngăn cản về mặt không gian hoặc điện tử, tỷ lệ tạo vòng có thể là rất thấp. Trong
trường hợp này, gia nhiệt trong môi trường axit thường được sử dụng để hình thành
vòng piperazinedion [3,111].
Tạo vòng của este amino dipeptit cũng có thể được tiến hành trong điều kiện
dùng nhiệt, thông thường bằng cách đun hồi lưu trong các dung môi có nhiệt độ sôi
cao như toluen hoặc xylen trong 24h [4]. Hoặc bắt đầu từ muối format của dipeptit,
trong toluen và sec-BuOH [5].
Gần đây, một giải pháp tổng hợp piperazinedion pha lỏng hiệu quả và thân
thiện với môi trường là sử dụng lò vi sóng (microwave), phương pháp này trái ngược
với các phương pháp khác được công bố trước đó là không phụ thuộc vào chuỗi axit
amin và không có sự epime hóa sản phẩm [6]. Đánh giá về dung môi, thời gian phản
ứng, nhiệt độ, và so sánh với phương pháp cung cấp nhiệt cổ điển cho thấy, lò vi sóng
khi sử dụng dung môi là nước chỉ mất 10 phút mà hiệu quả phản ứng tạo vòng
piperazinedion đạt hiệu suất 63-97% [6-8].
Một trong nhiều ví dụ tổng hợp các hợp chất piperazinedion theo cách này là
phương pháp tổng hợp chọn lọc toàn phần okaramine N của Baran và cộng sự [9], cho
thấy con đường tham gia vào quá trình hình thành hệ thống vòng pyrrolidinoindolin

giá trị. Ví dụ đầu tiên của một isonitril là 1-isoxiano-xiclohexen. Keating và
Armstrong nhận ra tiềm năng của isonitril vào năm 1995 và sử dụng để tổng hợp este
dipeptit [16]. Sau đó, Hulme và cộng sự đã điều chỉnh phương pháp để tổng hợp các
piperazinedion 65 trực tiếp (sơ đồ 1.5) [17].

Sơ đồ 1.5: Tạo vòng thông qua ion N -Axylimin trung gian
Trong phương pháp này, họ đã sử dụng nhóm Boc bảo vệ các amino axít và
xiclohexenyl isonitril trong phản ứng Ugi đã tạo ra sản phẩm dipeptit điển hình 63 (sơ
đồ 1.5). Xử lý bằng axit loại bỏ các nhóm bảo vệ đầu N và thêm một proton vào các
enamin đầu cuối C 63, tạo ra một ion N-axylimin tạm thời được hoạt hóa. Tiếp đó, ion
N-axylimin tạm thời 64 trải qua đóng vòng với amin mới, hình thành ra sản phẩm
raxemic piperazinedion 65 với hiệu suất cao và loại bỏ của một cation xiclohexylimin.
Sau này các phương pháp khác cho phép thay đổi các isonitril là một nhóm tổng
hợp không bền cũng được công bố. Chúng có ưu điểm hơn so với xiclohexenyl
isonitril như là khả năng tiếp cận tổng hợp và ổn định. Ngoài ra, các isonitril liên kết
với pha rắn cũng được sử dụng trong các phản ứng Ugi, và các sản phẩm thoát ra được
khỏi pha rắn được mô tả trong sơ đồ 1.6 [19,20].

17
Footer Page 17 of 146.


Header Page 18 of 146.

Sơ đồ 1.6: Phản ứng Ugi sử dụng tác nhân isonitril liên kết với pha rắn
Đi tiên phong trong vấn đề này là việc sử dụng nhựa Rink trong tổng hợp vòng
piperazinedion, để tách sản phẩm Ugi ra khỏi nhựa hỗ trợ (pha rắn) mà không biến đổi
amit. Điều này được khai thác bởi Habashita và cộng sự để sản xuất một loạt các tác
nhân đối kháng thụ thể chemokin (CCR5) dựa trên trên bộ khung spiropiperazinedion
mới 66 (sơ đồ 1.6), và được phát triển để sản xuất chất ức chế HIV Aplaviroc 34 [20].

gồm các chất ức chế metalloproteinase và collagenase-1 [24,25]. Dãy của các chất
piperazinedion tổng hợp bằng phương pháp này cũng được thử nghiệm liên kết với thụ
thể OT và sản xuất các chất đối kháng oxytocin 70a và 70b [26]. Phương pháp pha
dung dịch (UDC) tương ứng được sử dụng để phát triển các hợp chất có mạch 2’,4’difluorophenyl 70c, hợp chất piperazinedion đầu tiên có tiềm năng, chọn lọc và dùng
được bằng đường uống là tác nhân đối kháng oxytocin [27].
1.2.1.3. Ngƣng tụ Amino Axít
Ngưng tụ trực tiếp của hai axit amin 71 và 72 để tạo thành piperazinedion 73
(sơ đồ 1.9) thường cho hiệu suất sản phẩm thấp [28]. Cải tiến phổ biến nhất của
phương pháp này là hoạt hóa axit amin đầu tiên bằng phản ứng với phosgene (COCl2)
tiếp theo là phản ứng với axit amin thứ hai. Phương pháp “One-pot” hiện nay được
phát triển theo con đường này [29].
Một phương pháp khác được sử dụng ở dạng pha khí - rắn, điều kiện là axit
amin ở trạng thái khí ngưng tụ trên bề mặt silica. Tuy nhiên, sản phẩm bị raxemic hóa
[30].

Sơ đồ 1.9: Ngưng tụ Amino Acid
19
Footer Page 19 of 146.


Header Page 20 of 146.

Một cải tiến mới đây trong tổng hợp piperazinedion được đưa ra bởi Santagada
và cộng sự là việc sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp. Ông đã sử dụng chất phản ứng
ghép nối liên kết amit (DMAP) chiếu xạ ở 400W trong DMF tạo ra sản phẩm đạt hiệu
suất 85 - 95% trong thời gian phản ứng ngắn (5 phút) mà không epime hóa [31]. Một
cải tiến khác cũng được thực hiện là phản ứng trong một bình bằng cách sử dụng một
lượng nhỏ chất lỏng ion trong sự có mặt của lò vi sóng, phản ứng được mở rộng ra bao
gồm các thành phần bất đối xứng cho phép điều chế các lập thể chọn lọc của các
piperazinedion bất đối xứng cũng như các piperazinedion đối xứng từ các axit amin

tổng hợp (sơ đồ 1.12). Hiệu suất đạt được khá cao khi sử dụng bazơ NaH trong DMSO
ở 60°C với các nhóm thế aryl hoặc ankyl (a) [34]. Khi sử dụng NaOH trong CH3CN
(b) cho thấy hiệu suất đã đạt được cao với cả hai nhóm thế ankyl hoặc aryl và thậm chí
cả với các dẫn xuất cản trở không gian. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy khi phản
ứng này được tiến hành dưới xúc tác chuyển pha (c) [35].

Sơ đồ 1.12: Tạo vòng thông qua cloroaxetamit.
Năm 2001, Marcaccini và cộng sự đã đưa ra một quá trình tổng hợp đa dạng
hơn dựa trên phương pháp này [36]. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng phản ứng Ugi 4
thành phần (Ugi-4CR) giữa các amin, anđehit, isonitril, và axit cloroaxetic để có được
sản phẩm 83. Xử lý 83 với KOH trong EtOH sử dụng sóng siêu âm (ultrasonication)
đã dẫn đến ankyl hóa N-amit nội phân tử, cho piperazinedion 84 (sơ đồ 1.13). Tuy
21
Footer Page 21 of 146.


Header Page 22 of 146.

nhiên, con đường này hạn chế bởi quá trình epime hóa tại trung tâm bất đối và sự thất
bại để có sản phẩm piperazinedion với nhóm thế R1 là ankyl.

Sơ đồ 1.13: Tổng hợp thông qua Ugi-4CR/alkyl hóa N-amit nội phân tử.
Năm 2009, Yoshio Hayashi và cộng sự đã phát triển một phản ứng tương tự cho
sự tổng hợp của các monodehydropiperazinedion là các chất được tìm thấy trong các
sản phẩm tự nhiên có hoạt tính chống ung thư. Phương pháp này làm giảm sự raxemic
hóa không thuận lợi xảy ra trong quá trình tổng hợp sử dụng xúc tác bazơ trước đó.
Tạo vòng sử dụng xúc tác axit của amit N-α-ketoaxylamino axít 87 đã cho
piperazinedion 88 (sơ đồ 1.14) hiệu suất tốt và độ chọn lọc lập thể cao [37].

Sơ đồ 1.14: Tạo vòng thông qua amit N-α-ketoaxylamino axít.


Sơ đồ 1.17: Tạo vòng thông qua phản ứng Diels - Alder.
23
Footer Page 23 of 146.


Header Page 24 of 146.

1.2.3. Thông qua tạo vòng nối tiếp
Sự hình thành nối tiếp của các piperazinedion là một con đường hiệu quả của
việc kết hợp một số phương pháp được sử dụng trong tạo vòng nội phân tử giống như
nêu trong phần 1.3.1 và 1.3.2. Đây cũng là phương pháp được lựa chọn để tổng hợp
các hợp chất piperazinedion trong khuôn khổ luận án.
1.2.3.1. Thông qua hình thành liên kết N1-C2/C3-N4.
Năm 2005, Zbigniew Czarnocki và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp
các dẫn xuất tetrahydro-β-cacbolin và tetrahydroisoquinolin piperazinedion từ phản
ứng cộng của một α-amino amit với một electrophin hoá trị hai. Sản phẩm cộng
amino-amit 95 của tryptamin và một L-amino axít đã phản ứng với một dãy các
axítcpyruvic cho ra các ketoamit 96. Chúng được đóng vòng với HCl trong EtOAc để
cho sản phẩm piperazinedion, tức là trải qua phản ứng ngưng tụ Pictet - Spengler để
cho tetrahydro-β-cacbolin piperazinedion 97a và tetrahydroisoquinolin piperazinedion
97b [41].

Sơ đồ 1.18: Tổng hợp tetrahydro-β-cacbolin piperazinedion 97a và
tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b
Tuy nhiên, phản ứng 95 (R=5,6-diMeO, R1=Me) với axít pyruvic đã cho
hydroxylactam 98 như là một hỗn hợp của chất đồng phân không đối quang hơn là
ketoamit, và chúng bị tạo vòng trong sự có mặt của HCl để cho dẫn xuất
tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b tương ứng (sơ đồ 1.18). Các L-amino axít là
chất trợ xúc tác của sự chuyển tính không đối xứng 1,4 lên đến 100% dư thừa đồng

Footer Page 25 of 146.