BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ MẠNH TRƯỞNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CỦA YẾU TỐ
ĐÔNG MÁU II, V, VII, VIII, IX, X Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016


B GIO DC O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ MNH TRNG

NGHIÊN CứU Sự THAY ĐổI CủA YếU Tố
ĐÔNG MáU II, V, VII, VIII, IX, X ở BệNH NHÂN
XƠ GAN

Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s: 60720140
LUN VN THC S Y HC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Mạnh Trưởng, học viên cao học khóa XXIII Trường đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
Đây là luận văn do nhóm nghiên cứu của chúng tôi trực tiếp thực hiện
dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trần Thị Ngọc Ánh.
1. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
2. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2016

Lê Mạnh Trưởng


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
APTT

:

AT - III
DIC


:
:

WHO

:

XHTH

:

Thời gian thromboplastin được hoạt hóa một phần (Activated
Partial Thromboplastin Time)
Anti thrombin III
Đông máu rải rác trong lòng mạch (Dissmeminated
Intravascular Coagoulasion)
Các sản phẩm thoái hóa của fibrinogen
(Fibrinogen Degradasion Products)
Kininogen trọng lượng phân tử cao
(High molecula Weigh Kinonogen)
Chỉ số bình thường hóa quốc tế
(Internasional Normalixed Ratio)
Prothrombin
Tiểu cầu
Yếu tố tổ chức
(Tissue Factor)
Chất ức chế yếu tố tổ chức
(Tissue Factor Pathway Inhibitor)
Tuần hòan bàng hệ
Thời gian Thrombin

bệnh nhân mệt, chán ăn, gầy, rối loạn tiêu hóa, dễ chảy máu dưới da…ảnh
hưởng nhiều đến sức lao động và khả năng sinh hoạt của người bệnh [7],vì
vậy cân phát hiện sớm và điều trị kịp thời .
Trong đợt tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể xuất hiện các biến
chứng nguy hiểm như: nhiễm trùng, cổ trướng, ung thư hóa [8], [9]… nhiều
người bệnh có xuất huyết dưới da diện rộng, xuất huyết tiêu hóa, hôn mê có
thể dẫn đến tử vong [2] Tình trạng rối loạn đông máu, cầm máu đặc biệt ảnh
hưởng đến tiên lượng bệnh mà gan lại là nơi tổng hợp hầu hết các yếu tố đông
máu trong huyết tương, cơ chế khá phức tạp [5], [10]. Suy gan làm giảm tổng
hợp các yếu tố tham gia quá trình đông máu trong huyết tương: Fibrinogen, V,
VIII, XI, XII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như II, VII, IX, X [11], [12].
Rối loạn các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và sự biến đổi
cấu trúc ở bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận ở một số công trình nghiên


10

cứu trong và ngoài nước [13], [14], [15]. Trước đây xơ gan do rượu sống
trên 5 năm chưa được 50%, do viêm gan có đến 5% tử vong sau 1 đến 5 năm
[16], [5]. Ngày nay tỷ lệ sống cao hơn do được phát hiện sớm và điều trị tích
cực [5].
Đã có nhiêu nghiên cứu về các yếu tố đông máu và bệnh lý xơ gan
nhưng chưa có nhiều tài liệu nghiên cứu về mối liên quan giữa xơ gan và các
yếu tố đông máu nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Sự thay đổi của yếu tố
đông máu II, V, VII, VIII, IX, X ở bệnh nhân xơ gan”.
Mục tiêu nghiên cứu:
1.

Sự thay đổi của yếu tố đông máu II, V, VII, VIII, IX, X ở bệnh nhân xơ gan.


do đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan: các bè tế bào gan không còn
mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gan
không bảo đảm được chức năng bình thường của nó [1], [16].


12

1.1.3. Nguyên nhân
- Virus viêm gan B (HBV): nguy cơ của những người mang HBV mạn
tính bị ung thư cao hơn người thường rất nhiều- từ hàng chục đến hàng trăm
lần. Trên thế giới có khoảng 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Con
số này ở nước ta ước tính dao động từ 8 đến 10 triệu người [3].
- Virus viêm gan C (HBC): cũng là một trong những nguyên nhân
chính gây ung thư tế bào gan. Có khoảng 180-200 triệu người mang virus
HBC mạn tính. Tỷ lệ bị nhiễm HBC ở người ung thư gan khá cao: ở nước ý –
từ 44-66%; Tây Ban Nha từ 60-5%; Nhật Bản từ 80-90%. Tỷ lệ ung thư gan ở
người xơ gan do HBC sau 25-30 năm là khoảng 25-30%.
- Rượu: nghiện rượu được xác định là một yếu tố gây ung thư gan.
Khi lượng Alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài, nguy cơ ung thư gan tăng
lên. Tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan. Ít có bằng chứng về tác
động trực tiếp gây ung thư gan của rượu. Cũng đã có bằng chứng về tác
động hiệp đồng giữa rượu va nhiễm HBV, HBC trong việc làm tăng nguy cơ
ung thư gan [15].
- Aftatoxin B1(AFB1): là một độc tố tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại
nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực- thực phẩm như ngô, sắn, đậu,
gạo, chuối… khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm.
1.1.4. Triệu chứng của xơ gan
Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng : chuyển hoá các acid amin,
cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá các protein và
glucoprotein (các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon, khử độc…c;



14

- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u.
1.1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược.
Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổn
thương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh gan
mạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đường
tiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận) [20].
- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm

Nốt đỏ: tập trung hàng loạt các vết đỏ có đường kính >2mm
Bọc máu: các nốt đỏ lớn tập trung đường kính> 4mm
Đỏ lan tỏa: đỏ toàn bộ búi giãn
+ Vị trí các búi giãn:
1/3 trên: trên chỗ phân đôi khí quản
1/3 giữa: tương ứng hoặc gần chỗ phân đôi khí quản
1/3 dưới: phần thấp của thực quản (thực quản bụng).
Bệnh lý não gan: được coi là tình trạng thay đổi chức năng thần kinh ở
người xơ gan. Đây là biến chứng thường gặp ở ở nhóm bệnh nhân này. Sự
xuất hiện của bệnh lý não gan ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống
cũng như khả năng sống thêm của người bệnh. Có nhiều yếu tố gây nên bệnh
lý này, trong đó quan trọng nhất là vai trò của amoniac máu [7],[8],[41],[29].
- Cổ trướng: sự xuất hiện trong dịch ổ bụng được coi là một biến chứng
thể hiện một bước ngoặt cho biết tiên lượng không tốt [30]. Đây là hậu quả
của sự tăng áp lực tĩnh mạch của, sự thay đổi của dòng máu đến các tạng, thay
đổi huyết động, sự giữ muối và nước của thận [31], [32], [33].
- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ
gan cổ trướng có creatinin >1,5mmol/dl. Có 2 thể:
+ Type 1: Tiến triển trong phạm vi 2 tuần: Creatinin > 2,5mmol/dl –
Tiên lượng xấu.
+ Type 2: Tiến triển chậm thường liên quan đến chức năng gan và mức
độ cổ trướng.
- Hạ natri máu: biến chứng này hay gặp ở 20%- 30% bệnh nhân xơ gan
và được khẳng định khi nồng độ natri máu < 130mEq/l xuất hiện trên bệnh
nhân có cổ trướng. Tiên lượng khi có biến chứng này là không tốt, bệnh nhân
dễ đi vào hôn mê gan [34].


17


26-51

>51

Albumin huyết thanh (g/l)

>35

28-35

60

40-60


Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai trò
của thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều
hơn, phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng
quá trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa vững chắc.
Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi fibrin sinh ra
trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên chắc và ổn
định hơn. Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu lưu hành


19

trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương. Giai đoạn này khi
xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất thường tạo ra
hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch [11], [37], [38].
* Hiện tượng co mạch:
Xảy ra cục bộ ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương, theo 2 cơ chế sau:

Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết
Thromboxan A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình
thành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu


20

kính thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua
nơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin
và collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoá tiểu
cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của các protein
kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những glycoprotein trên bề
mặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy ra thuận lợi. Hiệu quả co

máu đông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông co
lại do tác dụng của tiểu cầu.
* Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ
Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu
đông bị tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ
xâm nhập vào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng
1-2 tuần [42], [43].
Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu.
1.2.2. Điều hoà quá trình cầm máu


22

Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh. Quá trình cầm máu
thông qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con đường
đông máu.... để tạo ra cục máu đông. Tuy nhiên các hoạt động cầm máu chỉ
được phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại. nếu không sẽ
xảy ra những hậu quả không kém phần nghiêm trọng. Để đảm bảo được hiện
tượng đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu. Quá trình điều
hoà cầm máu nhờ:
- Vai trò của huyết tương
- Vai trò của thành mạch
- Vai trò của các tế bào máu
- Vai trò của quá trình tiêu fibrin.
1.2.3. Sinh lý quá trình đông máu
1.2.3.1. Các yếu tố đông máu
Trước đây các tác giả thấy rằng có 12 yếu tố đông máu được đặt tên
bằng số La mã. Sau này có sự thay đổi: một số yếu tố III, IV, VI không
tương ứng với một Protein riêng biệt nào, đồng thời lại có một số yếu tố
khác được phát hiện thêm như: prekellicrein, kininogen có trọng lượng phân

Tế bào gan

Không

Zymogen

Tế bào gan

Có

VIII (anti hemophilia A factor)

Đồng yếu tố

Tế bào gan

Có

IX (anti hemophilia B factor)

Zymogen

Tế bào gan

Không

X (stuart factor)

Zymogen



Zymogen

Tế bào gan

Không

Đồng yếu tố

Tế bào gan

Không

- Yếu tố II: Prothrombin là một protein huyết tương do gan sinh ra. Sự tổng
hợp prothrombin liên quan chặt chẽ đến sự hấp thụ vitamin K.
- Yếu tố V là Proaccelerin là một globulin do gan sinh ra có tác dụng làm tăng
tốc độ đông máu.Yếu tố V là một yếu tố của phức hợp Prothrombin của cơ
chế đông máu huyết tương. Định lượng yếu tố V là một ky thuật xét nghiệm
có độ nhạy cao, dễ bị sai lầm kết quả đòi hỏi ky thuật làm thật chính xác. Đây
là một xét nghiệm thường dùng ở lâm sàng để phân biệt bệnh suy gan và thiếu
vitamin K. Thiếu hụt yếu tố V mắc phải biểu thị một bệnh lý gan nặng. Giảm
nồng độ của yếu tố này trong máu phản ánh sự suy giảm quá trình tổng hợp
protein tại gan. Yếu tố V rất dễ bị hủy dưới tác dụng của plasmin, nồng độ của
yếu tố này thường tăng nhẹ trong thời kì đầu của DIC và giảm trong giai đoạn


24

DIC nặng.
- Yếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có th ể chuy ển

biến thành serin protease khi phân cắt lựa chọn một hoặc hai dây nối
peptid. Các yếu tố trong nhóm này không bị tiêu th ụ trong quá trình đông
máu nên chúng sẽ có mặt trong huyết thanh (tr ừ yếu tố II) và chúng ổn
định trong huyết tương lưu trữ. Khi cơ thể thiếu vitamin K thì gan ch ỉ
tổng hợp ra tiền chất của các yếu tố trên, các tiền chất có hoạt tính sinh
học đông máu rất thấp và đôi khi còn có hoạt tính ức ch ế đông máu,
được gọi chung là PIVKA (proteins induced by vitamin K absence or
antagonists) [45].
* Nhóm fibrinogen
Gồm các yếu tố I,V, VIII, XIII. Các yếu tố này đều chịu tác đ ộng qua
lại của thrombin. Đặc điểm chung của các yếu tố này là bị tiêu thụ trong
quá trình đông máu nên không có mặt trong huyết thanh và nhanh bị h ủy
(mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ). Yếu tố VIII còn có đ ặc đi ểm
không lưu hành đơn độc trong huyết tương mà sau khi tổng h ợp ra ch ỉ
thời gian ngắn (8-12 phút) là chúng sẽ gắn với yếu tố von Willebrand
nhờ đó mà đảm bảo được tính ổn định của yếu tố này.
* Dòng thác đông máu
Lý thuyết dòng thác đông máu từ năm 1979 [11] là sự hoạt hoá theo
chuỗi từ các tiền yếu tố zymogen thành dạng enzym hoạt hoá. Mỗi một
enzym chuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzym hoạt hoá của
nó và cứ thế cho tới khi chuyển fibrinogen thành monome fibrin. Các
monome fibrin trùng hợp nhanh chóng thành những sợi fibrin và sau cùng cục
máu đông được ổn định chắc chắn bởi tác động liên kết chéo của yếu tố XIII.