www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

MỞ ĐẦU
Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng
rộng rãi trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp và đời sống. Một trong những hướng
nghiên cứu quan trọng hiện nay được nhiều nhà khoa học nước ta và trên thế giới rất
quan tâm là: Từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu
trúc hoá học của chúng để tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt
hơn những hợp chất ban đầu. Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh
tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng.
Piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có
nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A (1) và B (2) có hoạt tính ức chế khối
u [78,79], Cyclotryprostatin A-D (3-6) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào
động vật có vú [80], Fumitremorgin C (7) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm
kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú [83], phenylahistin (8) có
hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin [50,51]... chúng là những hợp chất tiềm năng để
phát triển các loại thuốc chống ung thư. Ngoài ra các hợp chất piperazinedion còn có
hoạt tính sinh học khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut... (bicyclomycin
(9); roquefortin C (10)...) [1,75]. Tadalafil (11) là một hợp chất tổng hợp quan trọng có
khung piperazinedion có khả năng ức chế enzym PDE5, nên được sử dụng làm thuốc
trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết
áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều
quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất
thương mại.

1


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Bên cạnh đó, khung piperazinedion còn là các synthon quan trọng được sử dụng

nguồn gốc, phân lập và tổng hợp từ những năm 1975. Cho đến những năm 1990, các
hợp chất hóa học và tính chất dược lý của vòng piperazinedion này mới được xem xét
nghiên cứu. Đến năm 1993, quá trình tổng hợp, tính chất vật lý, phản ứng hóa học và
các ứng dụng của lớp chất này được công bố [1].
1.1.2. Cấu trúc và cấu hình
Các tinh thể và cấu trúc phân tử của các piperazinedion được nghiên cứu kỹ
lưỡng, vì những phân tử này là những lớp chất đơn giản nhất của vòng peptit. Chúng
chứa 2 liên kết cis-amit, kết quả là có 2 vị trí nhận liên kết H và 2 vị trí cho liên kết H
quan trọng để liên kết với các enzym và các thụ thể [76].

3


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Sự đa dạng phong phú của các cấu trúc có chứa khung piperazinedion là do kết
quả của sáu vị trí linh động, trong đó nhóm thế có thể được thêm vào ở bốn vị trí mà
cấu hình lập thể của chúng được kiểm soát.
Các piperazinedion là các phân tử nửa cứng, mặc dù chúng có cấu hình dị vòng
ràng buộc, nhưng chúng rất linh hoạt vì mạch vòng sáu cạnh có thể tồn tại ở cấu hình
phẳng hoặc cấu hình thuyền, chỉ khác biệt một vài kcal/mol năng lượng giữa hai cấu
hình này [76].

Hình 1.2: Cấu hình của một số piperazinedion đơn giản
Cấu hình của vòng piperazinedion không thế (Gly-Gly) (16, R = H) đã là đối
tượng của nhiều nghiên cứu. Cấu trúc tinh thể của vòng (Gly-Gly) lần đầu tiên được
chứng minh bởi Corey vào năm 1938 và được chứng minh là phẳng ở trạng thái rắn.
Bằng phương pháp cộng hưởng từ (NMR) khi nghiên cứu vòng (Gly-Gly) đã đưa ra
chi tiết pha lỏng phù hợp với một trong hai cấu trúc phẳng hoặc nhanh chóng chuyển
thành cấu trúc thuyền. Gần đây, khi phân tích quang phổ dao động và tính toán lý

điểm này cho phép chúng liên kết ái lực cao với nhiều thụ thể, thể hiện đa dạng hoạt
tính sinh học. Từ đó cho phép phát triển các tính chất hóa lý cần thiết của một thuốc,
trong quá trình tối ưu một chất dẫn đường thành một thuốc.
1.1.3.1. Hoạt tính ức chế ung thƣ
Trên thế giới có rất nhiều các công trình nghiên cứu tổng hợp và tách chiết các
dẫn xuất piperazinedion nhân tryptophan-prolin piperazinedion được công bố như:
tryprostatin A và B, fumitremorgin C, spirotryprostatin A và B, cyclotryprostatin AD,... đây là các hợp chất ban đầu cho sự phát triển của các loại thuốc chống ung thư.
Năm 1995, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập các tryprostatin A (1) và B
(2) (hình 1.3) từ chủng nấm biển Aspergillus fumigatus có hoạt tính kháng u mạnh.
Tryprostatin B là một chất ức chế chu kỳ tế bào động vật có vú, trong khi tryprostatin
A là một chất ức chế các protein kháng đa thuốc (BCRP/ABCG2) trong hóa trị liệu
điều trị ung thư vú [77,79]. Tryprostatin A và B ức chế hoàn toàn chu kỳ phát triển tế
bào tsFT210 trong giai đoạn G2/M ở nồng độ tương ứng là 50µg/ml và 12,5µg/ml
[77].

Hình 1.3: Các hợp chất tryprostatin.

5


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Cũng trong năm đó, Osada và cộng sự đã phân lập thành công Fumetrimorgin C
và Demetoxyfumetrimorgin C (hình 1.4) từ chủng nấm Aspergillus fumigatus, hợp
chất này là một dẫn xuất vòng của tryprostatin A (1) và nó cũng là một chất ức chế
protein đa kháng thuốc (BCRP/ABCG2) trong hóa trị liệu điều trị ung thư vú [83].

Hình 1.4: Chất ức chế BCRP fumitremorgin.
Fumitremorgin C (7) và demetoxifumitremorgin C (19) là chất ức chế mạnh và
chọn lọc của sự vận chuyển đa thuốc (BCRP/ABCG2). Nó ức chế hoàn toàn và làm

tsFT210 trong pha G2/M với nồng độ 253,2 µM. Trong đó spirotryprostatin B ức chế
hoàn toàn sự tiến triển chu kỳ tế bào của các tế bào tsFT210 trong pha G2/M ở nồng
độ trên 34,4µM [81,82].
Cấu trúc phức tạp và hoạt tính sinh học thú vị của các sản phẩm tự nhiên này
làm cho các spirotryprostatin là mục tiêu tổng hợp hấp dẫn. Năm 2010, Alessia
Bertamino và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của Spirotryrostatin A để
nhận được các dẫn xuất 22a-c, 23a-c, 24a-c (hình 1.7) và thử hoạt tính sinh học của
chúng. Kết quả cho thấy các hợp chất 4 hợp chất 22a, 23a-c có hoạt tính chống lại tế
bào MCF-7 với giá trị IC50 lần lượt là 9,1; 14,8; 1,6 và 2,2 µM [76].

Hình 1.7: Cấu trúc các dẫn xuất của Spirotryprostatin A
7


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Một hợp chất có khung piperazinedion khác là Phenylahistin (8) (Hình 1.8),
được phân lập từ Aspergillus ustus và có khả năng gắn kết với microtubule, biểu hiện
các hoạt tính gây độc tế bào chống lại một loạt các dòng tế bào khối u ở ngưỡng nM
[50,51]. Ngược lại, đồng phân đối quang R biểu hiện hoạt tính gây độc tế bào thấp và
hợp chất tương tự có nhóm thế isopropyl là (-)-aurantiamine (25) có hoạt tính thấp hơn
8 40 lần trong việc chống lại sự phát triển tế bào P388 [52].

Hình 1.8: Tác nhân ức chế trùng hợp Tubulin
Một loạt các dẫn chất của 22 được tổng hợp để loại bỏ tính bất đối và tối ưu hóa
hoạt tính sinh học. Trong đó, hợp chất có nhóm tert-butyl là plinabulin (NPI2358/KPU-2) (26), một chất kháng u mạnh, hoạt tính thể hiện trên nhiều dòng tế bào
khối u [52]. Hiện nay, plinabulin đang trong giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng để điều
trị ung thư [54].
1.1.3.2. Hoạt tính ức chế PDE5
Nhóm thuốc uống có tác dụng giãn mạch gồm có sildenafil (27), vardenafil (28)

1.1.3.3. Hoạt tính ức chế hócmôn oxytoxin
Trong nhiều thập kỷ qua, các chất ức chế hócmôn oxytoxin tiêm tĩnh mạch như
atosiban (Tractocile) được đưa vào điều trị cấp tính cho những ca dọa sinh non. Do đó,
có sự quan tâm đến các chất ức chế hócmôn oxytoxin của các nhà nghiên cứu trong
việc tìm kiếm ra các chất sử dụng bằng đường uống và có độ chọn lọc cao [46].
Từ trình sàng lọc, các nhà nghiên cứu đã xác định được các hợp chất
piperazinedion mới như hợp chất Retosiban (29), Epelsiban (30) (hình 1.10) là chất ức
chế hócmôn oxytocin. Hợp chất Retosiban sử dụng bằng đường uống tốt nhất và có
sinh khả dụng cao ở chuột (≈100%). Retosiban có ái lực ở ngưỡng nM (0,65nM) với
hócmôn oxytocin và đồng thời chọn lọc trên các hócmôn vasopressin của con người.
Retosiban có độ tan tốt (>0,22 mg/ml), liên kết với protein thấp ( 100μM) và ít thâm nhập vào thần kinh
trung ương. Retosiban có hiệu lực ức chế hócmôn oxytocin mạnh hơn so với atosiban
15 lần. Nó được lựa chọn để điều trị lâm sàng cho những ca dọa sinh non [47,48].

9


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Hình 1.10: Các chất đối kháng oxytoxin
Trong khi đó, hợp chất Epelsiban cũng có hoạt tính mạnh, sử dụng bằng đường
uống và sinh khả dụng tốt nhất ở khỉ cái đuôi dài. Đánh giá in vitro thấy Epelsiban là
chất ức chế mạnh hócmôn oxytocin ở người và nó có hoạt tính mạnh hơn Atosiban 100
lần. Ngoài ra, các chất này còn được nghiên cứu với khả năng điều trị rối loạn chức
năng tình dục, bao gồm cả xuất tinh sớm; điều trị hoặc phòng ngừa tăng sản tuyến tiền
liệt lành tính [49].
1.1.3.4. Hoạt tính ức chế sự hoạt hóa Plasminogen
Các 3,6-didehydropiperazinedion (hình 1.11) được chứng minh để khử hoạt
tính các hoạt động chống phân hủy protein (antiproteolytic) của tác nhân ức chế hoạt

Hình 1.12: Tác nhân đối kháng CCR5
Trung tâm bất đối của 34 có ái lực cao với CCR5 (giá trị KD = 3nM), các block
HIV-1-gp120/CCR5 liên kết như là một chất đối kháng dị lập thể không cạnh tranh và
hoạt tính mạnh chống lại một phổ rộng của các dòng R5-HIV-1 phân lập, kể cả dòng
HIV-1 đa kháng thuốc (giá trị IC50 = 0,1-0,6 nM) trong thử nghiệm in vitro [59-61].
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb , các bệnh nhân được sử dụng 600mg
34 hai lần mỗi ngày trong 10 ngày đã giảm trung bình nồng độ virus ~ 1,6 log10 từ
đường cơ sở. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, lượng thuốc 34 có thể lên tới
2000mg đối với bệnh nhân đã dung nạp thuốc khi giai đoạn AIDS đã bắt đầu. Tuy
nhiên, ở giai đoạn IV nhiễm độc gan dẫn đến viêm gan do thuốc xảy ra ở một số ít
bệnh nhân (1%). Không có trường hợp tử vong được ghi nhận và bệnh viêm gan được
giải quyết bằng việc ngừng sử dụng thuốc, nhưng các nghiên cứu lâm sàng của thuốc
bị dừng. Gần đây có những nghiên cứu chứng minh là rapamycin làm giảm liều lượng
11


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

của aplaviroc gấp 25 lần tạo hiệu quả chống HIV, do đó giảm thiểu độc tính của nó, có
hiệu quả để kiểm soát kháng thuốc R5 HIV ở những bệnh nhân, đặc biệt là những
người bị nhiễm virus kháng maraviroc [62,63].
-

Chất ức chế virus HSV

Một chiến lược tổng hợp được sử dụng để thiết kế và xác định các chất ức chế
virus nhiễm trùng máu xuất huyết (HSV), một loại virus rhabdovirus ở cá có tầm quan
trọng về kinh tế trong ngành nuôi trồng thủy sản. Hai hợp chất có khung
piperazinedion trong số này là 35 (IC50 = 51μM) và 36 (IC50 = 86μM) (hình 1.13) được
chọn nghiên cứu sâu để hạn chế độc tính của các hợp chất này được nuôi cấy trên các

được xác định bằng cách nghiên cứu sự tương tác của nó với các enzym CYP450 ở
động vật có vú. Ngoài những đặc tính độc hại, Roquefortin C còn sở hữu hoạt tính diệt
khuẩn chống lại các vi khuẩn Gram dương [76,84,85,115].

Hình 1.15: Cấu trúc Roquefortin C và isoroquefortin C
1.1.3.7. Tác nhân bảo vệ thần kinh
Các histidyl-proline 2,5-diketopiperazin cyclo(L-His-L-Pro) 42 là một chất
chuyển hóa từ hócmôn thyrotropin-releasing (TRH) ở động vật có vú, nó là một phần
của hệ thống kiểm soát thân kinh nội tiết phức tạp, ức chế giải phóng dopamin của hệ
dopaminergic của thần kinh trung ương (Hình 1.16) [2,12].
Để bảo vệ và nâng cao hoạt động các noron thần kinh trung ương
(neuroprotection), các dẫn xuất 42 đã được nghiên cứu. Các piperazinedion mới như
hợp chất 43 và 44 ngăn ngừa cái chết của tế bào thần kinh trong mô hình in vitro của
tổn thương sau chấn thương. Khi được dùng đúng liều lượng, chúng ngăn cản sự phá
hủy trực tiếp của các gốc tự do và huy động canxi từ đó hạn chế sự tổn thương cho tế
bào não [70].

13


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Hình 1.16: Tác nhân bảo vệ thần kinh
Một hợp chất piperazinedion 45 khác, được báo cáo là tăng cường trí nhớ [71].
Khi so sánh các hiệu quả bảo vệ thần kinh của 45 và dẫn xuất allyl của nó (NZZ2591)
46 cho thấy, 46 mạnh hơn nhiều [72]. Nó ngăn ngừa sự thiếu oxy - thiếu máu cục bộ
gây ra do chấn thương não ở chuột, nó qua được hàng rào máu não mà không phụ
thuộc vào chấn thương và vẫn có thể phát hiện được sau vài giờ với một liều dùng duy
nhất. Nó cũng cải thiện chức năng vận động trong một mô hình chuột mắc bệnh
Parkinson [73,74].

trường hợp này, gia nhiệt trong môi trường axit thường được sử dụng để hình thành
vòng piperazinedion [3,111].
Tạo vòng của este amino dipeptit cũng có thể được tiến hành trong điều kiện
dùng nhiệt, thông thường bằng cách đun hồi lưu trong các dung môi có nhiệt độ sôi
cao như toluen hoặc xylen trong 24h [4]. Hoặc bắt đầu từ muối format của dipeptit,
trong toluen và sec-BuOH [5].
Gần đây, một giải pháp tổng hợp piperazinedion pha lỏng hiệu quả và thân
thiện với môi trường là sử dụng lò vi sóng (microwave), phương pháp này trái ngược
với các phương pháp khác được công bố trước đó là không phụ thuộc vào chuỗi axit
amin và không có sự epime hóa sản phẩm [6]. Đánh giá về dung môi, thời gian phản
ứng, nhiệt độ, và so sánh với phương pháp cung cấp nhiệt cổ điển cho thấy, lò vi sóng
khi sử dụng dung môi là nước chỉ mất 10 phút mà hiệu quả phản ứng tạo vòng
piperazinedion đạt hiệu suất 63-97% [6-8].
Một trong nhiều ví dụ tổng hợp các hợp chất piperazinedion theo cách này là
phương pháp tổng hợp chọn lọc toàn phần okaramine N của Baran và cộng sự [9], cho
thấy con đường tham gia vào quá trình hình thành hệ thống vòng pyrrolidinoindolin
15


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

khi hợp chất 52 tiếp xúc với dietylamin dư dẫn đến sự phân cắt nhóm Fmoc và tạo
thành vòng piperazinedion 53 (hiệu suất 95%), tiếp đó thực hiện thông qua một số
bước để thành okaramine N 54 (Sơ đồ 1.2) [9].

Sơ đồ 1.2: Tạo vòng ester dipeptit bằng xúc tác bazơ
Một ví dụ khác, hai hợp chất dehydro-piperazinedion tự nhiên có khả năng
chống ung thư là (-)-phenylahistin và (-)-aurantiamin, được tổng hợp (sơ đồ 1.3) bằng
hai phương pháp trong dung dịch và trên pha rắn. Sau đó, chiến lược này được sử dụng
để điều chế một loạt các hợp chất dehydro-piperazinedion 60, bằng việc kết hợp của

khỏi pha rắn được mô tả trong sơ đồ 1.6 [19,20].

17


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Sơ đồ 1.6: Phản ứng Ugi sử dụng tác nhân isonitril liên kết với pha rắn
Đi tiên phong trong vấn đề này là việc sử dụng nhựa Rink trong tổng hợp vòng
piperazinedion, để tách sản phẩm Ugi ra khỏi nhựa hỗ trợ (pha rắn) mà không biến đổi
amit. Điều này được khai thác bởi Habashita và cộng sự để sản xuất một loạt các tác
nhân đối kháng thụ thể chemokin (CCR5) dựa trên trên bộ khung spiropiperazinedion
mới 66 (sơ đồ 1.6), và được phát triển để sản xuất chất ức chế HIV Aplaviroc 34 [20].
Gần đây, phương pháp này được Tohru Fukuyama và cộng sự sử dụng để tổng
hợp hợp chất trung gian 68 (sơ đồ 1.7) trong tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên
ecteinascidin 743. Họ sử dụng thành phần isonitril là p-metoxiphenyl isonitril. Sản
phẩm Ugi 67 tạo ra cho phép tạo vòng từ việc khử nhóm Boc bảo vệ đầu N bằng cách
đun hồi lưu trong EtOAc để cho sản phẩm trung gian piperazinedion 68 [22].

Sơ đồ 1.7: Ứng dụng phản ứng Ugi trong tổng hợp ecteinascidin 743.
Cũng trên cơ sở phản ứng Ugi, Szardenings và cộng sự đã giới thiệu phương
pháp Ugi/DeBoc/Cyclize (UDC) để tổng hợp một loạt các hợp chất dựa trên khuôn N4 glyxinamit của piperazinedion 70. Một axít amin liên kết với nhựa phản ứng trong
điều kiện Ugi với các anđehit, axit amin được bảo vệ bằng nhóm Boc và isonitril cho
ra sản phẩm piperazinedion đa dạng, tính đa dạng này thể hiện ở 4 sự lựa trọn R1, R2,
R3 và R4 (sơ đồ 1.8) [23].

18


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Một cải tiến mới đây trong tổng hợp piperazinedion được đưa ra bởi Santagada
và cộng sự là việc sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp. Ông đã sử dụng chất phản ứng
ghép nối liên kết amit (DMAP) chiếu xạ ở 400W trong DMF tạo ra sản phẩm đạt hiệu
suất 85 - 95% trong thời gian phản ứng ngắn (5 phút) mà không epime hóa [31]. Một
cải tiến khác cũng được thực hiện là phản ứng trong một bình bằng cách sử dụng một
lượng nhỏ chất lỏng ion trong sự có mặt của lò vi sóng, phản ứng được mở rộng ra bao
gồm các thành phần bất đối xứng cho phép điều chế các lập thể chọn lọc của các
piperazinedion bất đối xứng cũng như các piperazinedion đối xứng từ các axit amin
không được bảo vệ [32]. Ví dụ, điều chế hợp chất 76 (Sơ đồ 1.10):

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp piperazinedion không đối xứng thông qua ngưng tụ amino axít.
Theo sơ đồ này, dung dịch của một đương lượng 74 trong totuen được thêm vài
giọt 1,3-dimetylimidazon dimetylphotphat và bốn đương lượng Et3N, thêm tiếp
MeOPCl2, sau đó thêm 1,2 đương lượng 75. Hỗn hợp được chiếu xạ trong lò vi sóng ở
400W (145oC), sau thời gian ngắn thu được sản phẩm 76 với hiệu suất 81%, sản phẩm
không bị raxemic [32].
1.2.1.4. Tạo vòng bằng phản ứng Aza - Wittig
Một phản ứng aza-Wittig tiếp sau là quá trình thủy phân của sản phẩm imino
ete được sử dụng để tạo thành vòng piperazinedion (Sơ đồ 1.11). Quá trình đi từ phản
ứng axyl hóa axit amin 75 với cloroaxetyl clorua, tiếp theo chuyển vị với natri azit thu
được azit 77, sau đó azit được sử dụng để hình thành iminophotphoran 78. Vòng hóa
với nhóm cacbonyl C-2 của este để cho các imino ete 79. Trong phản ứng thủy phân
với sự có mặt của THF ẩm cho piperazinedion 80 (R = benzyl và aryl) với hiệu suất tốt
[33].

20


Sơ đồ 1.13: Tổng hợp thông qua Ugi-4CR/alkyl hóa N-amit nội phân tử.
Năm 2009, Yoshio Hayashi và cộng sự đã phát triển một phản ứng tương tự cho
sự tổng hợp của các monodehydropiperazinedion là các chất được tìm thấy trong các
sản phẩm tự nhiên có hoạt tính chống ung thư. Phương pháp này làm giảm sự raxemic
hóa không thuận lợi xảy ra trong quá trình tổng hợp sử dụng xúc tác bazơ trước đó.
Tạo vòng sử dụng xúc tác axit của amit N-α-ketoaxylamino axít 87 đã cho
piperazinedion 88 (sơ đồ 1.14) hiệu suất tốt và độ chọn lọc lập thể cao [37].

Sơ đồ 1.14: Tạo vòng thông qua amit N-α-ketoaxylamino axít.
Trước đó, trong một phản ứng tương tự Madeleine M. Joullié và cộng sự đã sử
dụng xúc tác Pd để amit hóa nhóm vinyl nội phân tử để tạo ra vòng piperazinedion
trong tổng hợp roquefortin C (10) (sơ đồ 1.15) [38].

22


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

Sơ đồ 1.15: Tạo vòng thông qua amit hóa nhóm vinyl nội phân tử.
1.2.2.2. Phản ứng cộng Aza-Michael.
Một sự nối tiếp gồm hai bước là phản ứng Ugi bốn thành phần và phản ứng azaMichael nội phân tử dưới tác động của lò vi sóng, chất nền hai chức năng và dung môi
có proton đã cho khung piperazinedion 91 trong một bình phản ứng (sơ đồ 1.16). Một
dãy đa dạng các chất piperazinedion thu được theo con đường này có hiệu suất từ tốt
tới xuất sắc, với độ chọn lọc lập thể đáng kể [39].

Sơ đồ 1.16: Tạo vòng thông qua phản ứng cộng Aza-Michael
Sản phẩm Ugi trung gian mạch hở 90 không thể tách ra trong nước/methanol
(0,1M) dưới tác động của lò vi sóng (300 W, 200°C, và 18bar), nhưng có thể được
tách ra bằng cách sử dụng dung môi CH2Cl2. Việc chuyển đổi trực tiếp của bốn thành
phần cho sản phẩm piperazinedion không thể đạt được thông qua các phương pháp cấp

Sơ đồ 1.18: Tổng hợp tetrahydro-β-cacbolin piperazinedion 97a và
tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b
Tuy nhiên, phản ứng 95 (R=5,6-diMeO, R1=Me) với axít pyruvic đã cho
hydroxylactam 98 như là một hỗn hợp của chất đồng phân không đối quang hơn là
ketoamit, và chúng bị tạo vòng trong sự có mặt của HCl để cho dẫn xuất
tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b tương ứng (sơ đồ 1.18). Các L-amino axít là
chất trợ xúc tác của sự chuyển tính không đối xứng 1,4 lên đến 100% dư thừa đồng
phân không đối quang. Hóa học lập thể của các piperazinedion cuối cùng phụ thuộc rất
24


www.DaiHocThuDauMot.edu.vn

nhiều vào cấu trúc của L-amino axít được sử dụng: amino axít mạch hở chủ yếu cho
cấu hình (R) ở trung tâm bất đối mới được tạo ra, trong khi đó L-prolin dành cấu hình
ngược lại 99 [41].
1.2.3.2. Thông qua hình thành liên kết C2-N1-C6.
Sự hình thành đồng thời của liên kết N1-C2 và N1-C6 giới thiệu một phương
pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion đơn giản, nhóm thế N1 được thế bằng việc
sử dụng tác nhân phản ứng là các amin bậc nhất. Một minh họa của phương pháp này
là axyl hóa - ankyl hóa amin với một haloeste phù hợp. Phương pháp này cho phép bổ
sung các nhóm thế kiểu liên hợp vào nguyên tử nitơ vòng. Ở tổng hợp này, các amin
bậc 1 đầu tiên phản ứng với halogen trước khi tạo vòng bằng phản ứng với các este.
Một trong những ví dụ điển hình cho phương pháp này đến từ xung quanh công
việc phát triển khung β-Cacboline trong chất ức chế phosphodiesterase-5 là tadalafin.
Năm 2003, Graham N. Maw và cộng sự cũng đã tổng hợp một số chất tương tự của
tadalafil. Nghiên cứu này cho phép thay thế các nhóm thế khác nhau ở nguyên tử nitơ
của vòng piperazinedion [42].
Cụ thể, họ đã tạo thành một tiền chất 102 từ D-tryptophan metyl este
hydroclorua 100 trong một giai đoạn. Hợp chất trung gian 102 này được axetyl hóa với