Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5isothioxianatoaryl--1,3,4-oxadiazol-2-thiol
Đào Thị Nhung
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
Luận án TS Chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số 62 44 27 01
Người hướng dẫn: PGS.TSKH. Lưu Văn Bôi
Năm bảo vệ: 2013

Abstract. Tổng hợp các dẫn xuất thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol bằng phản
ứng thiocacbamoyl hóa các tác nhân amino-benzohiđrazit với tetrametylthiuram
đisunfua (TMTD). Nghiên cứu phương pháp phân hủy các thioureiđo-1,3,4-oxađiazol2-thiol bằng các axit vô cơ để điều chế các hợp chất chứa 2 nhóm chức hoạt động 5isothioxianatoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol tương ứng. Nghiên cứu phản ứng của các
hợp chất isothioxianatoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol với các tác nhân N-nucleophin
(hiđrazin, các amin, vàα-aminoaxit…) để tổng hợp có định hướng các hợp chất hữu cơ
đa ứng dụng, trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh có khả năng có hoạt tính sinh
học. Xác định cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phương pháp hóa lý
hiện đại (IR, NMR và MS). Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của một số hợp
chất tổng hợp được.
Keywords. Hóa hữu cơ; Hợp chất; Hoạt tính sinh học.


MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất isothioxianat là một trong các lĩnh vực rất phát triển
của Hóa hữu cơ. Nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, trong y học, nhiều hợp chất
chứa nhóm NCS có khả năng diệt khuẩn, kháng nấm cao, như metyl isothioxianat
được dùng làm chất tẩy uế. Một số hợp chất isothioxianat có nguồn gốc thiên nhiên
có khả năng kìm hãm sự phát triển các khối u như sunforaphan, được dùng trong
liệu pháp kết hợp điều trị bệnh ung thư, allyl isothioxianat có mùi vị đặc trưng,
không những được dùng như một vị thuốc, mà còn sử dụng làm gia vị với tên gọi
quen thuộc là “mù tạt”. Nhờ có khả năng phản ứng cao, trong công nghiệp, các hợp
chất isothioxianat là nguyên liệu đầu thích hợp để sản xuất thuốc trừ sâu, tác nhân
lưu hóa polime, chất chống ăn mòn kim loại, sản xuất cảm biến phát hiện nồng độ

Nội dung nghiên cứu:
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol
bằng phản ứng thiocacbamoyl hóa các hợp chất aroyl hiđrazin với tác nhân
tetrametylthiuram đisunfua (TMTD).
2. Nghiên cứu phương pháp phân hủy thioure bởi các axit vô cơ để điều chế các
dẫn xuất 5-isothioxianatoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol tương ứng.
3. Nghiên cứu phản ứng ngưng tụ của các hợp chất isothioxianat điều chế được
với các tác nhân N-nucleophin (amin, α-aminoaxit…) để tổng hợp có định hướng
các các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đa ứng dụng, trong đó có các dị vòng thơm
có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.
4. Xác định cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phương pháp hóa
lý hiện đại (IR, NMR và MS).
5. Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.
Luận án gồm 150 trang chia làm 3 chương. Chương 1: Tổng quan tài liệu.
Chương 2: Kết quả và bàn luận. Chương 3: Thực nghiệm. Ngoài ra, còn có phần kết
luận, tài liệu tham khảo và cuối cùng là phần phụ lục.
Luận án được hoàn thành ở Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ 3, Bộ môn
Hóa hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia
Hà Nội và ở Khoa Hoá Dược, Đại học Rennes 1, Cộng hòa Pháp.

2


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt:
1. Nguyễn Thị Sơn (2012), Tổng hợp và tính chất của một số
axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, Luận án Tiến sĩ hóa học, Đại học
Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Tiếng Anh :
2. Abdel Hamide S.G., El-Obeid H.A. et al (2001), “Substituted

its metal complexes of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II),
Pd(II), Pt(II) and Hg(II)”, Oriental Journal of Chemistry, 26(3), 763-773.
12. Bergmann. F and Tschudnowski M. (1932), Z. Physic. Chem, 17B, pp. 100.
13. Bhaskar D. Hosangadi and Rajesh H. Dave. (1996), “An efficient
general method for esterification of aromatic carboxylic acids”,
Tetrahedron Letters, 37 (35), pp. 6375-6378.
14. Bleckman et al.(2003), “Compounds useful as aicarft inhibitors”,
European Patent 1109560B1.
15. Boyer J.H., and Ramakrishn V.T. (1972), “Sulfurization of Isocyanides”,
J. Org. Chem, 77 (9), pp.1360-1364.
16. Bost R.W. and Andrew E.R. (1943), “Sulfur Studies. XIX. Alkyl Esters
of Phenylthiocarbamic Acid”, J. Amer. chem. Soc, 65, pp. 900-901.
17. Brian Wisdom.G. (2005), “Conjugation of Antibodies to Fluorescein or
Rhodamine”, Biomedical and life sciences, 295, pp.131-134.
18. Dadieu A. (1931), ‘‘Structures of isothiocyanate acid’, Ber, 63, pp. 368.
19. Dorothy Chynoweth Schroeder. (1955), “Thioureas”, Chem. Rev, 55 (1),
pp. 181–228.
20. Drain D.J., Martin D. D. (1949), “4-aminosalicylic acid and its
derivatives”, J. Amer. Chem. Soc, 70, pp. 1498-1503.
21. Drobnica L., Kristian P. and Augustin J. (1977), “The chemistry of the
NCS group”, Wiley online library, pp. 1013-1032.
22. Drobnica L. (1967), “Mechanisms of action of fungicides and
Antibiotics”, Acedemie-Verlag, pp. 131-139.
23. Drobnica L., and Gemeiner P. (1967), “Selective and reversible
modification of essential thiol groups of D-glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase by isothiocyanates’’, Cellular and Molecular Life
Sciences, 35 (7), pp. 857-859.
24. Drobnica L., et al. (1967), ‘‘Antifungal Activity of Isothiocyanates and
Related Compounds: I. Naturally Occurring Isothiocyanates and Their
Analogues’’, Application.Microbiol, 15, pp. 701-709.

Procedure for the preparation of Isothiocyanates from Primary Amines
by Using Hydrogen Peroxide as the Dehydrosulfurization Reagent”, J.
Org. Chem, 62, pp. 4539-4540.
36. Goerdeler J. and Wobig D. (1970), “Dualistic Behavior of Carbamoyl
Isothiocyanates”, Justus Liebigs Ann. Chem, pp. 120.
37. Goubeau J and Gott O. (1940), Chem. Ber, 73, pp. 127.
38. Harashadas M.M., Srinivas D and Yadav J.S. (1997), “A General
Synthesis of Isothiocyanates from dithiocarbamates using Claycop”,
Tetrahedron Letters, 38 (50), pp. 8743-8744.38.
39. Harisadhan Ghosh., et all. (2008), “Desulfurization Mediated by
Hypervalent Iođine(III): A Novel Strategy for the Construction of

144


Heterocycles”, Eur. J. Org. Chem, pp. 6189–6196.
40. Harman R.E., et al. (1968), “Gas chromatographic behavior of
trimethylsilylated phenylthiohidantoin amino acids”, Analyt. Biochem,
25, pp. 452-458.
41. Harris J.F.(1960), “The Reactions of Sulfenyl Chlorides with
Thionocarbamates”, J. Amer. chem. Soc, pp. 82,155.
42. Harshadas M. M. (1993), “An efficient and mild cleavage of thiol
acetate with clayfen in the absence of solvent”, Tetrahedron Letters, 34
(15), pp. 2521-2522.
43. Hibben J. H. (1932), “The
Raman effect and its chemical
Applications”, Reinhold Publishing Corporation, pp. 282.
44. Huisgen R., and Mack W.(1972),
Chem. Ber, 105, pp. 2815-2824.


54. Kassie F., et al. (1999), “Genotoxic effects of benzyl isothiocyanate, a
natural chemopreventive agent”, Oxford Journals, 14 (6), pp. 595-604.
55. Katsuhiko Naoi, Yasushi Oura (1995), “Electrochemical Polymerization
Process of 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazol”, J.Chem.Soc, 142 (2).
56. Kim N.J., Keum S.J., et al. (1997), “A Facile One-Pot Preparation of
Isothiocyanates from Aldoximes”, Tetrahedron Letters, 38 ( 9), pp. 1597-1598.
57. Kim N.J., Ryn E.K. (1992), “A convenient synthesis of
benzohydroximoyl chlorides as nitrile oxide precursors by hydrogen
chloride/N,N-dimetylformamide/oxone system”, J. Org. Chem, 57, pp. 6649.
58. Kim N.J., Ryn E.K.(1993), “A Convenient Synthesis of Isothiocyanates
from Nitrile Oxides”, Tetrahedron Letters, 34 (51), pp. 8283-8284.
59. Kodomari M., et al (2005), “A convenient and effcient method for the
synthesis of mono-and N,N-disubstituted thioureas”, Tetrahedron Letters,
46, pp. 5841–5843.
60. Lawrence D. Colebrook (1990), “A molecule mechanics study of
conformational isomerism in 1- and 3-aryl hydantoins and 3-aryl-2thiohydantoins”, Can.J.Chem, pp.1957-1963.
61. Lieber E, Rao C.N., Ramachandran J.(1959), “The infrared spectra of
organic thiocyanates and isothiocyanates”, Spectrochim. Acta, 13, pp. 296 -299.
62. Lindros K.O., et al. (1995), “Phenetyl isothiocyanate, a new dietary liver
aldehyde dehydrogenase inhibitor”, J. Pharmaco. Exp. Therapeutics,
275 (1), pp. 79-83.
63. Linnet J. W., Thompson H.W (1937), “Force constants and molecular
structure. Part VI. Compounds containing the cyanide link”, J. Chem.
Soc, pp.1399-1403.
64. Li.X, Yuan LS, Wang D, Liu S, Yao C. (2008), “Metyl 4-amino-3-metylbenzoate”, Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online, pp. 64.
65. Li Z., Zhan P., Liu X. (2011), “1,3,4-Oxadiazole: A Privileged structure
in antiviral agents”, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 11 (13), pp. 1130-1142.
66. Liu K.C., Shelton B.R and Howe R.K. (1980), “A particularly
convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide
precursors)”, J. Org. Chem, 45, pp. 3916.

of the Chinese Chemical Society, 54, pp. 69-73.
74. Mitsuo Kodomari et al (2005)., A convenient and efficient method for
the synthesis of mono-and N , N-disubstituted thioureas, Tetrahedron
Letters 46, pp.5841–5843.
75. Muccioli G. G et al. (2003), “Versatile Access to BenzyhdrylPhenylureas through an Unexpected Rearrangement during MicrowaveEnhanced Synthesis of Hydantoins”, Org Lett, 5, pp. 3599.
76. Muccioli G. G et al. (2005), “Substituted 5,5'-Diphenyl-2-thioxoimidazolidin-4-ones as CB1 Cannabinoid Receptor Ligands: Synthesis
and Pharmacological Evaluation”, J Med Chem, 48, pp. 2509.
77. Muthusamy S., Ramakrishnan V.T. (1989), “A facile synthesis of
benzoyl isothiocyanates by use of 18-crown-6-ether”, Org. Prep.
Proced. Int, 21, pp. 228-230.
78. New York, London, Toronto, Chapman and Hall (1946), “Dictionary of
organic compounds”, 1-3, pp. 60.
79. New York, London, Toronto, Chapman and Hall (1982), “Dictionary of
organic compounds”, 1, pp. 226-227 and 5, pp. 5561.
80. Nemec P. et al. (1970), “Progress in antimicrobial and anticancer

147


chemotherapy”, University of Tokyo Press, pp. 125-128.
81. NIST Chemistry WebBook (2012), CAS Registry Number: 13050-47-0 .
82. Noboru S., et al (1991), “Novel selenium catalyzer synthesis of
isothiocyanate from isocyanides and elemental sulfur”, Tetrahedron
Letter, 32 (29), pp.7503-3506.
83. Nyfeler R., Eckhardt W., Beriger E. (1989), "2-Mercapto-5-pyrazinyl1,3,4-oxadiazoles or 2-mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-thiadiazoles as
nematicides", US. Pat. 4.861.367.
84. Oslob, Johan D.; McDowell et al (2012), “Preparation of heterocyclicfused imidazole benzoylpiperidine derivatives as modulators of lipid
synthesis”, WO 2012122391.
85. Panda J., Patro V.J., Panda C.S. and Mishra J. (2011), "Synthesis,
characterization, antibacterial and analgesic evaluation of some 1,3,4oxadiazole derivatives", Der Pharma Chemica, 3(2), pp. 485-490.

116. Zahradnik R., Vlachova D and Koutecky J. (1959), Coll. Czech.Chem.
Comm, 27, pp. 2336.
117. Zerong Daniel Wang, Samia O. Sheikh and Yulu Zhang (2006), “A
Simple Synthesis of 2-Thiohidantoins”, Molecules, 11, pp. 739-750.
Tiếng Pháp:
118. Cherbuliez E., Marszalek J., and Rabinowitz J. (1965), “ Recherches sur
la formation et la transformation des esters. Sur la réaction de
l'isothiocyanate de phényle avec quelques diols ’’, Helvetica. Chimica.Acta,
48, pp. 643-647.
Tiếng Nga:
119. Lưu Văn Bôi (1999), Thiocacbamoyl hóa các hợp chất chứa nhóm amin
bằng Tetraankylthiuram đisunfua, Luận án TSKH (bản tiếng Nga), Viện
hóa học hữu cơ N. D. Zenlinski, RAS , Matxcova.

150