BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHƯU MỸ LỆ

BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO ARTEMISININ
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG
DIỆT KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT TRÊN CHUỘT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHƯU MỸ LỆ

KHƯU

BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO ARTEMISININ
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG
DIỆT KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT TRÊN CHUỘT
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................4
1.1. Tình hình nghiên cứu và thành tựu của công nghệ nano .....................................4
1.2. Khái niệm và phân loại tiểu phân nano trong ngành dược ..................................7
1.3. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid .....................................................9
1.4. Phương pháp phân tích tính chất của hệ tiểu phân nano lipid ............................... 16
1.5. Các tá dược dùng trong bào chế hệ tiểu phân nano ART ..................................25
1.6. Artemisinin và nghiên cứu ứng dụng trong điều trị sốt rét ................................ 27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................37
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................... 39
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................59
3.1. Kết quả đánh giá sự tương tác giữa hỗn hợp lipid (Compritol 888® ATO –
LabrafacTM PG) và ART ........................................................................................... 59
3.2. Kết quả xây dựng công thức và quy trình bào chế hệ tiểu phân nano ART ......65
3.3. Kết quả đánh giá tính chất của hệ tiểu phân nano ART .....................................92


3.4. Kết quả đánh giá tác động diệt ký sinh trùng sốt rét của hệ tiểu phân nano ART
trên chuột gây nhiễm P. berghei .............................................................................122
Chương 4. BÀN LUẬN .........................................................................................127
4.1. Tương tác giữa hỗn hợp lipid (Compritol® 888 ATO – LabrafacTM PG) và ART
.................................................................................................................................127
4.2. Công thức và quy trình bào chế hệ tiểu phân nano ART .................................128
4.3. Tính chất của hệ tiểu phân nano ART..............................................................136
4.4. Tác động diệt ký sinh trùng sốt rét của hệ tiểu phân nano ART trên chuột gây
nhiễm Plasmodium berghei.....................................................................................142
KẾT LUẬN ............................................................................................................144
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................146
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU


Dihydroartemisinin

DM

Dung môi

D/N

Dầu/Nước

DSC

Differential scanning calorimetry

HPH

High pressure homogenization

HPLC

High performance liquid chromatography

HSNH

Hiệu suất nang hóa

KHV

Kính hiển vi


Nhũ tương

PCS

Photon correlation spectroscopy

PD

Pha dầu

PdI

Poly dispersity index

PEG

Polyethylen glycol

PN

Pha nước


PTHC

Phóng thích hoạt chất

PTNH


TEM

Transmission electron microscope

TN

Thí nghiệm


BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
Artemisinin and its derivatives

Artemisinin và dẫn chất

Artemisinin – based combination therapies

Các liệu pháp phối hợp dựa vào
artemisinin

Atomic force microscopy

Phép đo kính hiển vi lực nguyên
tử

Differential scanning calorimetry

Phép đo quét nhiệt vi sai

High pressure homogenization



Scanning electron microscopy

Phép đo kính hiển vi điện tử quét

Solid lipid nanoparticles

Tiểu phân nano lipid rắn

Supercritical antisolvent

Đối kháng dung môi siêu tới hạn

Transmission electron microscopy

Phép đo kính hiển vi điện tử
truyền qua


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1 Số lượng công bố về vật liệu nano ở một số nước ASEAN và Nhật ..........5
Bảng 1.2 Một số chế phẩm thuốc nano đang lưu hành trên thị trường ....................... 6
Bảng 1.3 Một số lipid lớp đơn và dầu dùng trong bào chế tiểu phân nano lipid ......10
Bảng 1.4 Ưu nhược điểm của các phương pháp bào chế tiểu phân nano .................15
Bảng 2.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu .......................................................................37
Bảng 2.2 Hóa chất và dung môi nghiên cứu ............................................................. 37
Bảng 2.3 Trang thiết bị nghiên cứu ...........................................................................38
Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế tiểu phân nano ART ................................ 42
Bảng 2.5 Các mức của yếu tố khảo sát .....................................................................46

Bảng 3.25 Kích thước tiểu phân TB của thí nghiệm tiến đến vùng gần dừng ..........89
Bảng 3.26 Thông số KTTP của các lô kiểm chứng ..................................................90
Bảng 3.27 Sự thay đổi KTTP trong quá trình khảo sát .............................................91
Bảng 3.28 Thông số kích thước của hệ tiểu phân nano ART ...................................92
Bảng 3.29 Các thông số sắc ký của thẩm định tính tuyến tính .................................97
Bảng 3.30 Các thông số thẩm định độ lặp lại ........................................................... 98
Bảng 3.31 Các thông số sắc ký của ART ..................................................................99
Bảng 3.32 Các thông số thẩm định độ đúng ............................................................. 99
Bảng 3.33 Hàm lượng % và hiệu suất nang hóa của hệ tiểu phân nano ART ........100
Bảng 3.34 Dữ liệu lượng hoạt chất phóng thích của hệ tiểu phân nano ART ........101
Bảng 3.35 Thành phần công thức bào chế hệ tiểu phân nano ART ........................102
Bảng 3.36 Tiêu chuẩn nguyên liệu của công thức bào chế hệ tiểu phân nano ART
.................................................................................................................................103
Bảng 3.37 Chỉ tiêu chất lượng của hệ tiểu phân nano ART ...................................103
Bảng 3.38 Thông số KTTP của hệ tiểu phân nano ART các lô nâng cấp ..............109
Bảng 3.39 Hàm lượng %, PTNH và HSNH của lô nâng cấp..................................111
Bảng 3.40 Lượng hoạt chất phóng thích của lô nâng cấp .......................................112
Bảng 3.41 Tính chất của hệ tiểu phân lô nâng cấp .................................................113


Bảng 3.42 Bảng tóm tắt tính chất của tiểu phân lô tối ưu, kiểm chứng và nâng cấp
.................................................................................................................................113
Bảng 3.43 Kết quả tính chất cảm quan của hệ tiểu phân nano không chứa ART...114
Bảng 3.44 Thông số KTTP của hệ tiểu phân nano không chứa ART ở 6 ± 2 oC ...115
Bảng 3.45 Giá trị p so sánh KTTP của hệ tiểu phân nano không chứa ART theo thời
gian bảo quản với tháng 0 .......................................................................................115
Bảng 3.46 Tính chất cảm quan của hệ tiểu phân nano ART ở 6 ± 2 oC..................116
Bảng 3.47 Giá trị p so sánh KTTB của hệ tiểu phân nano ART ở 6 ± 2 oC............116
Bảng 3.48 KTTP và HSNH của hệ tiểu phân nano ART ở 6 ± 2 oC.......................117
Bảng 3.49 Tính chất cảm quan của hệ tiểu phân ART ở 30 ± 2 oC / 75 ± 5% RH .119

Hình 3.3 Hình ảnh tiểu phân của CT 9 quan sát bằng KHV (x 100) ........................ 67
Hình 3.4 Hình ảnh tiểu phân của CT 6 quan sát bằng KHV (x 100) ........................ 67
Hình 3.5 Hình ảnh tiểu phân nano ART chụp bằng TEM (x 50.000)....................... 94
Hình 3.6 Hình ảnh tiểu phân của lô nâng cấp chụp bằng TEM (x 30.000) ............110
Hình 3.7 Hình ảnh tiểu phân nano ART sau 3 tháng bảo quản ở 6 ± 2 oC (x 50.000)
.................................................................................................................................118
Hình 3.8 Hình ảnh tiểu phân nano ART sau 6 tháng bảo quản ở 6 ± 2 oC (x 30.000)
.................................................................................................................................118
Hình 3.9 Hình ảnh tiểu phân nano ART sau 4 tháng bảo quản ở 30 ± 2 oC / 75 ± 5%
RH (x 30.000) ..........................................................................................................121


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Biểu đồ nhiệt (a) Compritol® 888 ATO, (b) hỗn hợp Compritol® 888
ATO – LabrafacTM PG (7 : 3) ...................................................................................60
Biểu đồ 3.2 Biểu đồ điểm chảy của Compritol® 888 ATO và các hỗn hợp lipid .....61
Biểu đồ 3.3 Biểu đồ nhiệt của hỗn hợp Compritol® 888 ATO – LabrafacTM PG – ART 62
Biểu đồ 3.4 Biểu đồ nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp Compritol® 888 ATO –
LabrafacTM PG và lượng ART khác nhau .................................................................63
Biểu đồ 3.5 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân của CT 6.........................................68
Biểu đồ 3.6 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân của CT 25 (a), 27 (b) và 26 (c) ......70
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân CT 20 (a), CT 21 (b) và 19 (c).......72
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân CT 22 (a), 24 (b) và 23 (c) .............74
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân của CT 18 (a) và 17 (b)..................76
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân của CT 30 (a), 28 (b) và 29 (c) ....79
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân của mẫu HPH 500 bar 10 chu kỳ 81
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân bố kích cỡ tiểu phân sau HPH 800 bar 10 chu kỳ (a),
1.000 bar 10 chu kỳ (b) và 1.100 bar 5 chu kỳ (c) .................................................... 83
Biểu đồ 3.13 Biểu đồ hiệu suất nang hóa của các hệ tiểu phân nano ART ..............86
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ so sánh các thông số KTTP của các mẫu khảo sát.................91

qua hàng rào sinh học, giải phóng hoạt chất có kiểm soát, phóng thích tại đích và
bảo vệ mô lành, tránh sự đa đề kháng thuốc.
Hoạt chất được nghiên cứu thuộc nhiều nhóm dược lý, gồm các chất có tác dụng
kháng ung thư, chống thải ghép, tiểu đường hay diệt ký sinh trùng,... Trong nhóm
diệt ký sinh trùng phải kể đến thuốc điều trị sốt rét – đặc biệt là artemisinin (ART)
và dẫn chất – vì chúng có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát bệnh. ART và dẫn
chất đã được WHO đưa vào phác đồ điều trị sốt rét từ năm 2001, cho đến nay vẫn
chưa có chất mới nào có thể thay thế được. Tu Youyou – nhà khoa học phát minh
ART – nhận giải Nobel năm 2015 cùng với Satoshi Omura và William Campbell đã
nói lên giá trị khoa học, giá trị thực tiễn và tính thời sự của ART. Hạn chế của ART
do tính chất rất kém tan (thực tế không tan) trong nước và cũng rất ít tan trong dầu
[2], [149] ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc.
Hiện nay, vẫn còn khoảng 3,2 tỉ dân số thế giới có nguy cơ mắc bệnh sốt rét. Năm
2015 có khoảng 214 triệu trường hợp mới mắc và 438.000 trường hợp tử vong do
sốt rét [153]. Ở nhiều khu vực, ký sinh trùng Plasmodium falciparum đề kháng lan
rộng với cloroquin, quinin dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỉ lệ tử vong [150],
[152]. Một trong những nguyên nhân gây đề kháng là do tính chất của hoạt chất như
kém tan, kém bền nên sinh khả dụng thấp hay thời gian bán thải ngắn khiến nồng độ
thuốc không đạt yêu cầu điều trị. Trong khi đó, quá trình phát minh hoạt chất mới
có tác dụng trên ký sinh trùng cần rất nhiều thời gian và chi phí, đến nay các nghiên
cứu vẫn trong giai đoạn thử nghiệm. Vì những trở ngại này, trong kế hoạch ngăn


2

chặn sự đề kháng của ký sinh trùng sốt rét trên toàn cầu, WHO đã chọn cải tiến kỹ
thuật là giải pháp được ưu tiên hàng đầu nhằm bảo vệ hiệu quả điều trị của ART và
dẫn chất [151].
Giải pháp được quan tâm hiện nay là ứng dụng công nghệ nano trong kỹ thuật bào
chế [118]. Khi đó, quá trình đến đích sinh học của hoạt chất không còn phụ thuộc

Plasmodium berghei thông qua các chỉ tiêu: Mật độ ký sinh trùng, tỉ lệ giảm mật
độ ký sinh trùng, thời gian sạch ký sinh trùng và thời gian duy trì tình trạng sạch
ký sinh trùng trong máu chuột bằng cách so sánh với nhóm chứng dương.


4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tình hình nghiên cứu và thành tựu của công nghệ nano
1.1.1 Thành tựu của công nghệ nano trên thế giới
Năm 2000, Mỹ là quốc gia đầu tiên thành lập hiệp hội chuyên trách về công nghệ
nano, đó là Hiệp hội Công nghệ nano quốc gia (National Nanotechnology Initiative,
NNI) [44], [117]. Theo NNI, công nghệ nano là kỹ thuật kiểm soát kích thước của
vật chất từ 1 nm đến 100 nm, khi đó, tính chất mới hình thành tạo nên ứng dụng
mới. Công nghệ nano kết hợp lý thuyết khoa học về nano, thiết bị và công nghệ để
thao tác, chế tạo và ứng dụng vật chất ở kích thước nm [83], [119].
Lux Research ước tính tổng ngân sách dành cho công nghệ nano trên toàn cầu
khoảng 18,5 tỉ USD, với doanh thu khoảng 731 tỉ USD trong năm 2012, con số này
có thể đạt 4,4 nghìn tỉ USD vào 2018. Công nghệ nano hướng đến các lĩnh vực:
Điều trị, phòng ngừa nhằm giảm tỉ lệ tử vong hay ngăn ngừa ung thư.
Cơ quan mới để thay thế bộ phận bị bệnh trong cơ thể.
Miếng dán qua da, bộ phận cảm biến và cảnh báo mức đường huyết.
Hệ thống lọc nước di động để nước sạch đến được khắp nơi trên toàn thế giới.
Cung cấp năng lượng, lưu trữ thông tin, cảnh báo ô nhiễm,...[86], [129].
Lượng công bố về công nghệ nano trong chăm sóc sức khỏe chiếm 4% với 6 lĩnh
vực chính. Đầu tiên là hệ phân phối thuốc (drug delivery) nhằm cải thiện sinh khả
dụng và dược động học của thuốc, gồm liposome, tiểu phân polyme, tinh thể
nano,... Hai là, thuốc và liệu pháp (drugs and therapy) với hoạt chất kích thước nano
như dendrimers. Tiếp đến là chế tạo tác nhân chẩn đoán hình ảnh in vivo và in vitro
(in vivo imaging, in vitro diagnostics) như oxid sắt từ, ống nano. Ngoài ra còn có


(b)

Hình 1.1 Tỉ lệ bằng sáng chế trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe của một số quốc gia
trên thế giới (a) và tỉ lệ bằng sáng chế trong các lĩnh vực ứng dụng (b)
"Nguồn: Wagner V, 2006" [141]
Tại Châu Á, số liệu liên quan đến lĩnh vực dược phẩm chưa được thống kê. Tuy
nhiên, ở lĩnh vực vật liệu nano, Nhật và các thành viên ASEAN đã có những đóng
góp đáng kể. Nhật có nhiều nghiên cứu được công bố nhất (Bảng 1.1).
Bảng 1.1 Số lượng công bố về vật liệu nano ở một số nước ASEAN và Nhật
Quốc gia
Lượng
công bố

Nhật
4.672

Singapore Malaysia Thái Lan Việt Nam Indonesia
1.045

384

318

86

26

"Nguồn: Tanthapanichakoon W, 2014" [133]


Hỗn dịch tiêm truyền

Gắn kết polyme PEG

Dung dịch tiêm bắp

AmBisome

Amphotericin B

Liposome

Amphotec
Avinza
DaunoXome
DepoCyt
Depodur
Doxil/CaelyX
Emend
Estrasorb

Liposome
Tinh thể nano
Liposome
Liposom PTKD
Liposome
Liposome
Tinh thể nano
Micell


Genexol-PM
Myocet

Tiểu phân nano vô cơ
Micell polyme
Liposome
Tinh thể nano
Tinh thể nano
Tiểu phân nano
polyme
Gắn kết với polyme
PEG
Gắn kết với polyme
PEG
Gắn kết với polyme
PEG
Gắn kết với polyme
PEG
Tinh thể nano

Bột đông khô tiêm
truyền tĩnh mạch
Bột đông khô tiêm IV
Viên nang PTKD
Hỗn dịch tiêm truyền
Hỗn dịch tiêm
Hỗn dịch tiêm
Hỗn dịch, tiêm truyền
Bột tiêm truyền
Nhũ tương, ngoài da


Phức hợp protein
polyme

Bột đông khô, tiêm
dưới da

Tricor®
Triglide®

Fenofibrat
Fenofibrat

Tinh thể nano
Tinh thể nano

Viên nén
Viên nén

Megace ES®

Megestrol

Hỗn dịch nano

Hỗn dịch uống

Norvir®
Sandimmune
Neoral®


Ung thư

Rapamune

Pegasys

Nhiễm nấm

Dung dịch tiêm

Oncospar PEGLasparaginase
Peginterferon
alfa 2a
Peginterferon
alfa 2b
Sirolimus

Oncospar

Chỉ định
Ung thư di căn
Nhiễm nấm
Liệu pháp thay thế
enzym

Ung thư
Viêm gan B, C
Viêm gan C mãn tính
Ức chế miễn dịch

phối thuốc nhờ tính tương thích sinh học của tá dược [146], [160].

1.2.3 Một số tiểu phân nano lipid ứng dụng trong bào chế dược phẩm
1.2.3.1 Micelle
Micelle gồm lipid hoặc các phân tử thân nước khác như polyme hoặc polyamino
acid, được hình thành do sự tự sắp xếp của các phân tử có khối lượng phân tử thấp
với đầu kỵ nước hướng vào trong tạo thành lipid lớp đơn có lõi thân dầu, kích thước
từ 10 – 100 nm. Micelle đảo tạo thành từ sự tự sắp xếp của chất diện hoạt trong
dung môi hữu cơ (đầu kỵ nước hướng ra môi trường) [20], [48].
1.2.3.2 Liposome
Liposome tạo thành do sự sắp xếp của phospholipid theo trình tự đuôi thân nước
hướng vào trong đầu kỵ nước hướng ra ngoài. Vì vậy, lõi liposome chứa chất tan
trong nước, đặc biệt là protein và peptid. Màng phospholipid mang hoạt chất thân
dầu vì đó là lipid lớp kép. Phospholipid màng có một hoặc nhiều lớp kép của lipid
thân nước. Kích thước của liposome từ 20 nm đến vài µm [134], [138].


8

1.2.3.3 Nhũ tương micro (vi nhũ tương, microemulsion)
Nhũ tương micro có cấu tạo là nhũ tương D/N hoặc N/D, được bào chế từ việc phân
tán pha dầu vào pha nước có chất diện hoạt. Kích thước của giọt lỏng thường
khoảng 100 nm. Nhũ tương micro có thể chứa cả hoạt chất thân nước lẫn thân dầu.
Tuy nhiên, tỉ lệ chất diện hoạt cần thiết để ổn định nhũ tương micro thường khá cao.
Nhũ tương micro không bền khi pha loãng với nước [48], [118].
1.2.3.4 Nhũ tương nano (nanoemulsion)
Sự phối hợp hai pha dầu – nước bằng lực khuấy mạnh với sự hiện diện của chất
diện hoạt tạo thành nhũ tương nano với kích thước giọt dầu từ 20 – 200 nm. Nhũ
tương nano không bền do sự kết tụ tạo thành tiểu phân lớn hơn khi nồng độ chất tan
quá bão hòa trong môi trường (Oswald ripening) [101].

d
b
C
a
Hình 1.2 Cấu tạo SLN (a), NLC dạng I (b), NLC dạng II (c) và NLC dạng III (d)
"Nguồn: Müller RH, 2002" [99]
Ngoài khả năng chứa hoạt chất, NLC còn hạn chế việc đẩy hoạt chất ra khỏi tiểu
phân trong quá trình bảo quản. Do pha dầu là hỗn hợp lipid rắn – lỏng nên sau khi
về nhiệt độ phòng, lõi của NLC vẫn có những “khoảng trống” nhờ lipid ở dạng vô
định hình, vì vậy, hoạt chất vẫn được bao trong lõi tiểu phân [113], [115].

1.3. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid
Thành phần lipid: Lipid có nguồn gốc từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp, có
thể thoái biến sinh học [114], [161] gồm triglycerid, steroid, sáp và phospholipid
[46], [70]. Dựa vào sự tương tác với nước, có thể chia thành hai nhóm:
 Lipid lớp kép: Trong môi trường nước, các lipid tạo thành lớp lipid kép do sự
sắp xếp “đuôi nối đuôi” của các phân tử lipid lớp đơn, điển hình là
phospholipid. Phospholipid có nhóm chức (phosphatidylcholin) có thể thay
đổi tính chất của tiểu phân lipid như sự trương nở, liên kết và thoái hóa.
 Lipid không tạo lớp kép: Lipid trong vật thể sống chủ yếu là lipid lớp đơn.
Chúng được ứng dụng trong phân phối thuốc nhờ khả năng tạo thành mạng


10

matrix, gồm triglycerid và sáp. Chúng tác động đến tính chất của tiểu phân
nano do sự khác nhau về điểm chảy, tính chất kết tinh và dạng đa hình. Đặc
biệt, lipid còn làm tăng sự hấp thu các hoạt chất thân dầu [26], [90].
Acid béo dùng trong bào chế tiểu phân nano lipid thường được chiết xuất từ một số
dầu lỏng dùng trong dược phẩm: Acid caprylic, acid capric, acid lauric, acid


Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid: Phương pháp bào chế hệ tiểu phân
nano thường dựa vào hai nguyên lý cơ bản, đó là nguyên lý từ trên xuống (top
down) hoặc từ dưới lên (bottom up) [62], [135].
Nguyên lý “từ dưới lên”: Tiểu phân nano được tạo thành từ sự phát triển hoặc tự
sắp xếp của nguyên tử hoặc phân tử tạo thành khối do sự tương tác vật lý hoặc hóa
học trong điều kiện có hoặc không có sự hiện diện của chất mầm [26], [109].
Nguyên lý “từ trên xuống”: Nguyên liệu kích thước lớn được biến đổi thành kích
thước nhỏ bằng cách bẻ gãy hoặc cắt nhỏ nguyên liệu [26], [62].
Dựa vào hai nguyên lý này, có thể chia các phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano
như trình bày trong Sơ đồ 1.1 [134], [147].


11

Bào chế hệ tiểu phân nano
Kỹ thuật cơ học

Nghiền

Siêu
âm

Đồng
nhất
hóa

HPH
nóng


Kỹ
thuật
kháng
DM
STH

Khuếch
trương
nhanh từ
dung dịch
STH

Thu hệ tiểu phân nano
Để nguội
(nhiệt độ phòng,
ngăn mát tủ lạnh)

Thu hệ tiểu phân nano

Thu tiểu phân nano

Sấy phun
Đông khô
Lọc

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ các phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano

1.3.1 Kỹ thuật cơ học
1.3.1.1 Đồng nhất hóa bằng áp suất cao hoặc siêu âm
Quy trình bào chế bằng phương pháp đồng nhất hóa thường gồm hai bước chính: