BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

MAI HOÀI THƢƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI -TRỰC TRÀNG TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỨC GIANG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

MAI HOÀI THƢƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC
ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI -TRỰC TRÀNG TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỨC GIANG

LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH DƢỢC LÝ - DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK 60 72 04 05

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hƣơng
Thời gian thực hiện: từ 15/5/2017 đến 15/09/2017

HÀ NỘI 2017

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
với các mục tiêu: .............................................................................................. 2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1. 1. Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng ................................................ 3
1.1.1. Dịch tễ học ...................................................................................... 3
1.1.2. Sinh học phân tử ung thư .............................................................. 3
1.1.3. Yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ......................................... 4
1.1.4. Chẩn đoán lâm sàng ...................................................................... 4
1.1.5. Chẩn đoán cận lâm sàng [11] ........................................................ 5
1.1.6. Các giai đoạn bệnh [3],[5],[11]. .................................................... 6
1.2. Điều trị ung thƣ đại trực tràng ........................................................... 7
1.2.1. Nguyên tắc chung........................................................................... 7
1.2.2. Phẫu Thuật ..................................................................................... 8
1.2.3. Xạ trị ............................................................................................... 8
1.2.4. Hóa trị ............................................................................................. 8
1.2.5. Các thuốc điều trị ........................................................................... 9
1.2.6. Một số phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng ............ 16
1.2.7.Các thuốc sử dụng hỗ trợ ............................................................. 20
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 22
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu......................................................................... 22
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................... 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 22
2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................... 22
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: .................................................................... 23
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: .................................................................... 25
2.2.3. Cách thức thu thập số liệu ........................................................... 25
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu...................................................................... 25

Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 45
4.1. Đặc điểm bệnh nhân .......................................................................... 45
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ....................................................... 45
4.1.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo vị trí ..................................... 46
4.1.3. Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh .................................. 46
4.1.4. Phân loại theo tình trạng di căn .................................................. 46
4.1.5. Phân loại bệnh theo nhu cầu điều trị.......................................... 47
4.2. Phân tích sử dụng hóa chất trong điều trị UTĐTT ........................ 49
4.2.1. Phương pháp điều trị ................................................................... 49
4.2.2. Đặc điểm phác đồ điều trị đầu tiên và giai đoạn bệnh ............... 50
4.2.3. Đặc điểm về phác đồ hóa trị liệu ................................................. 52
4.2.4. Phân tích thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị ................... 54
4.2.5. Phân tích về đặc điểm liều dùng ................................................. 57
4.2.5.1. Liều dùng Oxaliplatin ............................................................ 57
4.2.5.2. Liều dùng Calcium folinat (leucovorin) ................................. 58
4.2.5.3. Liều dùng Fluorouracil .......................................................... 59
4.2.5.4. Liều dùng Irinotecan .............................................................. 60
4.2.5.5. Liều dùng của Cabecitabin .................................................... 60
4.2.5.6. Tổng kết .................................................................................. 60
4.2.6. Phân tích sử dụng thuốc không đúng theo liều khuyến cáo ..... 61
4.2.7. Phân tích về cách dùng thuốc ..................................................... 62
4.2.8. Phân tích về tác dụng không mong muốn khi dùng hóa trị ...... 63
4.3. Phân tích các thuốc dùng phối hợp .................................................. 64


4.3.1. Đặc điểm các thuốc dùng phối hợp ............................................. 64
4.3.2. Phân tích sử dụng thuốc dự phòng nôn ..................................... 66
Chƣơng 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................... 68
KẾT LUẬN ................................................................................................ 68
5.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ....................................................... 68


Bác sỹ

MT1

Mục tiêu 1

MT2

Mục tiêu 2

MT3

Mục tiêu 3

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

NN1

Nguyên nhân 1

NN2

Nguyên nhân 2

NCCN

Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Mỹ - National

Bảng 3.2

Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thƣ

Bảng 3.3

Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh

Bảng 3.4

Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

Bảng 3.5

Lý do nhập viện của bệnh nhân UTĐTT

Bảng 3.6

Các phƣơng pháp điều trị UTĐTT

Bảng 3.7

Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

Bảng 3.8

Tỷ lệ sử dụng phác đồ điều trị

Bảng 3.9



ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ đã và đang là vấn đề lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Mỗi năm
trên toàn cầu có 14,1 triệu ngƣời mới mắc và trên 8,2 triệu ngƣời tử vong vì
căn bệnh này. Tại Việt Nam, có khoảng 135.000 – 180.000 ngƣời mới mắc và
95.000 – 135.000 ngƣời tử vong do ung thƣ hàng năm. Trong đó ung thƣ đại
trực tràng là ung thƣ phổ biến đứng thứ 3 về tỷ lệ mắc ở cả hai giới, đứng thứ
hai về tỷ lệ tử vong. Tại Việt Nam ƣớc tính năm 2010 trên cả nƣớc có khoảng
5434 ngƣời mới mắc đứng hàng thứ 4 ở cả hai giới [5],[9].
Điều trị phẫu thuật trong ung thƣ đại trực tràng vẫn là phƣơng pháp
chính để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng, tuy nhiên phẫu
thuật là biện pháp điều trị tại chỗ, để ngăn chặn sự tái phát lan tràn, di căn xa,
cần có phƣơng pháp điều trị toàn thân và hóa trị liệu đã giúp giải quyết đƣợc
vấn đề này. Điều trị hóa chất bổ trợ ngày càng trở lên quan trọng làm giảm tỷ
lệ tái phát di căn xa, tăng thời gian sống thêm cho ngƣời bệnh.[9]
Bệnh viện đa khoa Đức Giang là bệnh viện hạng I, trực thuộc Sở y tế
Hà Nội, để đáp ứng nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe cho nhân dân, năm 2014 đã
đƣợc Sở y tế cho phép thành lập khoa Ung Bƣớu nhằm phục vụ điều trị và
chăm sóc giảm nhẹ, hiện nay trong điều trị bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng,
bệnh viện đã tiến hành điều trị triệt căn (phẫu thuật) và điều trị bổ trợ bằng
hóa chất, bƣớc đầu cho thấy kết quả điều trị tốt. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc
trong điều trị ung thƣ nói chung và ung thƣ đại – trực tràng nói riêng đối với
bệnh viện đa khoa Đức Giang mới chỉ là bƣớc đầu triển khai nên còn nhiều
bỡ ngỡ. Trong khi đó thuốc sử dụng điều trị thƣờng là những thuốc gây độc tế
bào, độc tính cao, khoảng điều trị hẹp, có nhiều tác dụng phụ…
Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát những vấn đề liên quan
đến việc sử dụng thuốc trong điều trị ung thƣ đại – trực tràng đồng thời chỉ ra
những mặt đã đạt đƣợc và những mặt chƣa đạt đƣợc khi sử dụng thuốc, để
1


một số gen nhất định. Quá trình này liên quan đến cả hệ thống gen tiền UT
(proto- oncogene) và gen ức chế UT (tumor suppressor gene). Gen tiền UT
mã hóa cho nhóm protein tham gia vào quá trình hình thành những chất
truyền tin trong quá trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Các chất truyền tin này sẽ
truyền tín hiệu “tiến hành phân bào” tới chính tế bào đó hay những tế bào
khác. Do vậy khi bị đột biến, các gen tiền UT sẽ biểu hiện quá mức các tín
hiệu phân chia tế bào và làm tế bào tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành
những gen UT (oncogene).
Khác với các gen UT, các gen ức chế UT mã hóa cho các chất truyền
tin hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát
hiện thấy có sai hỏng về DNA. Đó là các enzym đặc biệt có thể phát hiện các
đột biến hay tổn thƣơng DNA đồng thời kích hoạt quá trình phiên mã của hệ

3


thống enzym sửa chữa DNA. Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng các sai
hỏng này đƣợc truyền cho thế hệ tế bào kế tiếp. Thông thƣờng, các gen ức chế
UT sẽ đƣợc kích hoạt khi có tổn thƣơng DNA xảy ra, nhƣng một số đột biến
có thể bất hoạt protein ức chế UT hoặc làm mất khả năng truyền thông tin của
nó. Điều này làm gián đoạn hoặc ngừng cơ chế sửa chữa DNA, khi đó những
tổn thƣơng DNA đƣợc tích lũy lại dần dần hình thành UT.
Các UT đƣợc gây ra bởi một loạt các đột biến, mỗi đột biến sẽ thay đổi
đặc tính của khối u theo cách nào đó. Điều kiện cần thiết để hình thành UT là
phải đột biến ở cả hai nhóm gen tiền UT và gen ức chế UT. Chỉ khi có đủ gen
tiền UT bị đột biến thành gen UT và có đủ gen ức chế khối u bị bất hoạt hoặc
tổn thƣơng lúc đó các tín hiệu cho tế bào phát triển vƣợt quá các tín hiệu điều
hòa thì sự phát triển tế bào sẽ nhanh chóng vƣợt khỏi tầm kiểm soát. [3]
1.1.3. Yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
- Những yếu tố có liên quan đến bệnh nhƣ ăn nhiều chất béo

tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác
trong ổ bụng.
- Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thƣơng di căn gan, di
căn hạch.
- Xạ hình xƣơng với Tc99mm-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT
giúp chẩn đoán sớm di căn xƣơng.
- Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u
nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xƣơng cũng
nhƣ các nơi khác trong toàn cơ thể.
- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA >10ng/ml, chỉ số CEA có giá
trị theo dõi đáp ứng điều trị và tái phát

5


- Xét nghiệm mô bệnh học là tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định. Ung
thƣ đại tràng, trực tràng 95% là ung thƣ biểu mô tuyến, còn lại là u hắc tố,
lymphoma và khoảng 1-2% là ung thƣ biểu mô vảy của ống hậu môn [11].
1.1.6. Các giai đoạn bệnh [3],[5],[11].
Theo Dukes biến đổi (Astler – Coller)

Dukes A

Khối u còn giới hạn ở niêm mạc ruột

Dukes B1

Khối u xâm lấn vƣợt qua lớp cơ niêm mạc (muscularis
mucosa) và xâm lấn lớp cơ (muscularis propria)


T1

Khối u đã xâm lấn lớp dƣới niêm mạc

T2

Khối u xâm lấn lớp cơ

T3

Khối u xâm lấn quá lớp cơ vào lớp dƣới thanh mạc hoặc
đến vùng mô quanh đại tràng hay trực tràng không đƣợc
phủ phúc mạc

T4

Khối u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan khác hoặc cấu trúc
kế cận và hoặc thủng phúc mạc tạng

- Hạch vùng (N)
6


NX

Không thể đánh giá đƣợc di căn hạch vùng

N0

Không có di căn hạch vùng


Dukes biến
đổi

0

Tis

N0

M0

-

I

T1

N0

M0

A

T2

N0

M0


C1

IIIB

T3-T4

N1

M0

C2

IIIC

Bất kỳ T

N2

M0

C2

IV

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1


Trong những năm 1940 cùng với sự phát triển của các thuốc nhƣ
actinomycin, nitrogen mustard, các corticosteroid, hóa trị đã và đang trở thành
một vũ khí quan trọng trong điều trị UT.[3]
Hiện nay việc áp dụng hóa trị trong UT trên thế giới đã có nhiều tiến bộ
đáng kể và ngày càng đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu, nhiều
thuốc mới đƣợc ra đời với tác dụng chống ung thƣ ngày càng hiệu quả và tác
dụng phụ đƣợc hạn chế tới mức tối đa, cùng với nhiều phác đồ phối hợp thuốc

8


có hiệu quả cao đƣợc xây dựng để điều trị đặc hiệu cho từng loại bệnh cụ thể
và một số phác đồ trở thành kinh điển nhƣ phác đồ MOPP, ABVD trong bệnh
Hodgkin…[3].
Hóa trị trong điều trị ung thƣ đại trực tràng
* Ung thư đại tràng
Điều trị ban đầu của UT đại tràng là cắt bỏ đoạn đại tràng cùng với u
nguyên phát phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng, phƣơng pháp phẫu
thuật có thể cứu sống đƣợc 50% bệnh nhân UTĐT [4].
Hóa trị bổ trợ đƣợc chỉ định cho UT đại tràng từ giai đoạn II (có các
yếu tố nguy cơ cao) trở lên. Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm khối u dính vào
cấu trúc xung quanh, thủng ruột, tắc ruột hoàn toàn, các yếu tố sinh học khác
nhƣ mất nhiễm sắc thể 18q, tỷ lệ tế bào pha S cao…. Phác đồ có oxaliplatin
kết hợp với leucovorin và 5FU có kết quả tốt hơn so với leucovorin và 5FU
đối với bệnh giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao [3],[4].
*Ung thư trực tràng
Phẫu thuật cắt bỏ là phƣơng pháp đƣợc lựa chọn đầu tiên trong điều trị
UTTT, phƣơng pháp này có thể cứu sồng đƣợc 45% trƣờng hợp. Tuy nhiên
trong phẫu thuật UTTT việc cắt u xa bờ thƣờng gặp khó khăn do giải phẫu
của khung chậu. Do vậy tỷ lệ tái phát tại chỗ và chết do tái phát là trở ngại lớn

lần truyền. Thuốc đƣợc hòa trong 500ml dextrose 5% hoặc 500ml natri clorid
0,9%, truyền tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ, hoặc truyền trong 30 -60 phút,
hoặc truyền liên tục trong 24 giờ. Liều hàng ngày này đƣợc truyền liên tiếp
cho đến khi độc tính xuất hiện hoặc cho đến khi đƣợc 12-15g. Một số ngƣời
bệnh dùng tới 30g với liều tối đa 1g/ngày. Liều hàng ngày không bao giờ
đƣợc quá 1g. Giữa 2 đợt điều trị nghỉ 4 – 6 tuần. [2]
Độc tính: có độc tính cao với máu, gây chảy máu đƣờng tiêu hóa, thậm
chí tử vong, viêm miệng, nôn. Khi dùng cùng với leucovorin làm tăng độc

10


tính của thuốc do đó cần hết sức thận trọng với ngƣời cao tuổi và ngƣời bệnh
suy nhƣợc vì những đối tƣợng này rất nhạy cảm với độc tính của fluorouracil.
Cần đếm bạch cầu trƣớc mỗi lần dùng fluorouracil nếu số lƣợng bạch
cầu giảm nhanh hoặc dƣới 3500/mm3, hoặc số lƣợng tiểu cầu dƣới
100000/mm3 phải ngừng dùng thuốc. Nếu bạch cầu dƣới 2000/mm3, ngƣời
bệnh phải đƣợc cách ly và có các biện pháp thích hợp để ngăn chặn nhiễm
khuẩn. [2]
Tương tác thuốc:
Fluorouracil làm tăng nồng độ tác dụng /tác dụng của carvedilol, cơ
chất CYP2C9, natalizumab, vắc xin (sống), thuốc kháng vitamin K.
Gemcitabin, leucovorin làm tăng nồng độ/ tác dụng của fluorouracil.
Một số thuốc làm tăng tác dụng chống ung thƣ và độc tính của
fluorouracil

nhƣ:

methotrexat,


theo chu kỳ 3 tuần. Tổng số chu kỳ điều trị 8 chu kỳ và thời gian điều trị là 6
tháng. Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của
bệnh nhân và theo dõi chặt chẽ để có đƣợc đáp ứng điều trị tối ƣu với tác
dụng độc ít nhất.
Liệu pháp kết hợp
Khi điều trị phối hợp liều khởi đầu khuyến cáo của cabecitabin nên
giảm xuống 800-1000mg/m2/ ngày x 2 lần dùng trong 14 ngày sau đó nghỉ 7
ngày, hoặc 625mg/m2 dùng 2 lần/ngày dùng liên tục. Khi kết hợp với
irinotecan liều khởi đầu khuyến cáo là 800mg/m2 dùng 2 lần/ngày trong 14
ngày sau đó nghỉ 7 ngày. [2]
Tác dụng không mong muốn
Tim mạch: phù
TKTW: mệt mỏi, sốt, đau
Da: hội chứng tay- bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da
Tiêu hóa: ỉa chảy, (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm
miệng, giảm thèm ăn , chán ăn, táo bón.
Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm
tiểu cầu
Chống chỉ định
Bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).
Suy thận nặng (Clcr=80 tuổi) vì tăng nguy cơ bị
ADR nặng.
Thận trọng khi dùng cho ngƣời bị suy gan nhẹ tới vừa do bị di căn vào
gan. Phải giám sát thƣờng xuyên chức năng gan trong quá trình điều trị. Thận

triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil,
leucovorin và irinotecan
Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên, thời gian và mức độ trầm
trọng của bệnh tăng theo liều. Rối loạn thần kinh cảm giác xảy ra đối với 92%
số ngƣời dùng phác đồ phối hợp oxaliplatin với fluorouracil và leucovorin để
điều trị bổ trợ ung thƣ đại trực tràng.
- Có thể gây xơ hóa phổi
- thuốc có thể gây độc gan (bao gồm suy gan và viêm gan) do đó trƣớc
mỗi chu trình điều trị nên làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan.
- Sử dụng phối hợp 5FU và leucovorin hay gặp giảm tiểu cầu và chảy
máu hơn so với phác đồ chỉ sử dụng 5FU và leucovorin
- Sử dụng thận trọng đối với ngƣời suy thận vì thuốc có thể tăng độc
tính trên đối tƣợng này.
- Trên thần kinh trung ƣơng: Mệt mỏi, sốt, đau đầu, mất ngủ, chóng
mặt
- Tiêu hóa: Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón, chán ăn, khó
tiêu, đầy hơi
- Hệ tạo máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu
trung tính
- Gan: tăng AST, tăng ALT, tăng bilirubin toàn phần.
*Irinotecan [2]
Cơ chế tác dụng

14


Irinotecan là chất ức chế topoisomerase I khi vào cơ thể dƣới tác dụng
của carboxylesterase sẽ chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh hơn
irinotecan nhiều là SN-38. Chất này gắn với phức hợp topoisomerase I-DNA

liều cao methotrexat). Dùng phối hợp với fluorouracil trong điều trị ung thƣ
đại trực tràng
Tác dụng không mong muốn
Acid folinic có độc tính thấp trên ngƣời, ngay cả sau khi dùng dài ngày
1.2.6. Một số phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thƣờng dùng
* Phác đồ điều trị bổ trợ ung thư đại tràng [3],
- FOLFOX4 [3],[5],[11],[18],[17].
Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 200mg/m2 truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 2
5-FU 400mg/m2 tiêm TM ngày 1,2
sau đó 5-FU 600mg/m2 truyền TM trong 22 giờ liên tục ngày 1 và 2
Khoảng cách giữa các đợt là 14 ngày x 12 chu kỳ
- FOLFOX6 [3],[18].
Oxaliplatin 100mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM trong 2 giờ, ngày 1
5-FU 400mg/m2 TM ngày 1, sau đó 5-FU 2,4-3g/m2 truyền trong 46
giờ liên tục, chu kỳ 2 tuần x 8 – 12 chu kỳ.
- FOLFOX7 [3],[18].
Oxaliplatin 130mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM 2 giờ, ngày 1
5-FU 2,4g/m2 truyền TM trong 46 giờ liên tục
Chu kỳ 3 tuần x 6 chu kỳ
- mFOLFOX6 [3]
Oxaliplatin 85mg/m2 TM ngày 1
Leucovorin 400mg/m2 TM trong 2 giờ, ngày 1
16


5-FU400mg/m2 TM ngày 1, sau đó 5-FU 2,4g/m2 truyền trong 46 giờ
liên tục, chu kỳ 2 tuần x 12 chu kỳ