BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LỜI CẢM ƠN

-----  ------

PHẠM THÙY LINH
Mã sinh viên: 1201337

TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG
SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
-----  ------

PHẠM THÙY LINH
Mã sinh viên: 1201337

TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG
SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS.TS Phùng Thanh Hương
2. ThS. Nguyễn Mai Hương

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ ..................3
1.1. Lịch sử cá thể hóa điều trị ................................................................................3
1.2. Khái niệm cá thể hóa điều trị............................................................................6
CHƯƠNG 2. CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG ĐIỀU TRỊ .....9
2.1. Khái niệm gen và đa hình gen ..........................................................................9
2.1.1. Khái niệm gen ............................................................................................9
2.1.2. Biểu hiện gen .............................................................................................9
2.1.3. Đa hình gen và đột biến gen ....................................................................10
2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc ................................15
2.2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc ..........................15
2.2.2. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược lực học của thuốc .............................19
CHƯƠNG 3. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ
DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ................................................................21
3.1. Các phương pháp điều trị ung thư ..................................................................21
3.2. Chỉ dấu sinh học liên quan đáp ứng của các thuốc điều trị ung thư ...............22
3.2.1. Khái niệm chỉ dấu sinh học .....................................................................22
3.2.2. Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược động học của thuốc ung thư .........25
3.2.3. Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược lực của thuốc ung thư ...................34
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................46
4.1. Ưu điểm và hạn chế của cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị trong ung thư
...............................................................................................................................46
4.1.1. Ưu điểm của cá thể hóa việc sử dụng trong điều trị ung thư ...................46


4.1.2. Hạn chế của cá thể hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị ung thư ..........47
4.2. Hiện trạng áp dụng cá thể hóa điều trị trong ung thư và một số giải pháp để
đẩy mạnh cá thể hóa điều trị trong ung thư ..........................................................48

EGFR

: Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

EM

: Chuyển hóa nhanh

ERK

: Protein kinase điều hòa các tín hiệu ngoại bào

FDA

: Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

GDP

: Guanosin diphosphate

GTP

: Guanosin triphosphate

HER-2

: Human Epidermal growth factor Receptor 2

IM


RR

: Nguy cơ tương đối

RTK

: Receptor tyrosin kinase

SNP

: Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism)

TKI

: Tyrosin kinase inhibitor

TPMT

: Thiopurine S-methyl transferase

UTĐTT

: Ung thư đại trực tràng


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng với thuốc................................................... 5
Hình 2.1. Quá trình phiên mã, dịch mã. .................................................................... 10
Hình 2.2. Vai trò kết nối giữa kiểu gen và kiểu hình của gen dược. ........................ 15
Hình 3.1. Vai trò của chỉ dấu sinh học trong tiên lượng và dự đoán đáp ứng thuốc 24

dụng phụ đáng kể. Cụ thể, đó có thể là các tác dụng tức thời như suy tủy, độc tính
trên da và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ của methotrexat, hoặc các tác dụng
không mong muốn xuất hiện muộn như các bệnh về tim, xơ phổi hay độc tính sinh
ung thư thứ phát. Hiện nay, việc sử dụng thuốc trong ung thư không chỉ dừng lại ở
nhóm hóa trị liệu gây độc tế bào mà đã được mở rộng lựa chọn trên những nhóm trị
liệu mới như liệu pháp hormon, các chất điều biến miễn dịch và thuốc hướng phân
tử đích (targeted therapy). Thuốc hướng phân tử đích ra đời đánh dấu một bước tiến
mới trong điều trị ung thư với việc tác dụng chọn lọc trên khối u làm giảm các tác
dụng không mong muốn và kéo dài thời gian sống trên bệnh nhân [8]. Tuy nhiên,
thuốc hướng phân tử đích chỉ ít gây ra tác dụng phụ hơn so với hóa trị liệu gây độc
tế bào, chứ không phải là hoàn toàn không xuất hiện các tác dụng không mong
muốn [4]. Hơn nữa, hiện nay ngày càng nhiều báo cáo về hiện tượng kháng các
thuốc hướng phân tử đích xảy ra trên bệnh nhân và vấn đề kháng thuốc đang là một
vấn đề lớn mà điều trị ung thư đang đối mặt [1], [3], [4]. Tóm lại, nếu chỉ điều trị

1


ung thư theo quan điểm cũ, tức là cùng một thuốc điều trị cho các bệnh nhân mắc
cùng một bệnh, thì sẽ tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn cao.
Trong những thập kỉ gần đây, những thành tựu trong nghiên cứu về công nghệ
sinh học nói chung, tế bào gốc và bản đồ gen người nói riêng đã giúp các nhà khoa
học khẳng định, mỗi cá thể là riêng biệt và mang bộ gen duy nhất, và do đó đáp ứng
điều trị với cùng 1 thuốc không hoàn toàn giống nhau. Cũng nhờ những thành tựu
trên của y sinh học hiện đại, các nhà điều trị có thể dự đoán được đáp ứng điều trị
của từng cá thể thông qua phân tích bộ gen của người bệnh. Theo đó, xu hướng “cá
thể hóa” (personalized medicine) trong y học đang trở thành mô hình mới đầy triển
vọng làm thay đổi quan điểm, nhận thức và cách tiếp cận về y học hiện đại trên thế
giới. Mô hình cá thể hóa điều trị, bằng việc sử dụng các chỉ dấu sinh học để đánh
giá các đặc tính của bệnh nhân có liên quan đến đáp ứng thuốc, giúp xác định được

công nghệ chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán xét nghiệm cũng như xét nghiệm gen, cá
thể hóa điều trị mới thực sự được quan tâm. Năm 1932, nhà hóa học Arthur Fox đã
có một phát hiện tình cờ khi để bột phenylthiocarbamid bay khắp phòng, trong khi
cộng sự của ông than phiền về vị đắng của bột, Arthur Fox không hề nhận ra. Phát
hiện tình cờ này đã được nhiều nhà khoa học quan tâm, trong đó, đáng chú ý là
Laurence Snyder, một người tiên phong trong di truyền học gen người, đã tìm ra
rằng việc không nhận ra được vị đắng của phenylthicarbamid là di truyền kiểu hình
lặn trên người. Từ đó, ông nhận định rằng nguồn gốc của gen có liên quan đến đáp
ứng với các chất hóa học [12]. Điều này để lại một dấu ấn quan trọng trong hành
trình đưa cá thể hóa vào với thực tiễn, thông qua mối liên hệ của nguồn gốc gen và
sự biểu hiện kiểu hình của nó. Năm 1957, Arno Motulsky, nhà di truyền học người
Mỹ đề nghị sử dụng đặc điểm di truyền để giải thích hiện tượng đáp ứng khác nhau
3


với thuốc [10]. Do việc sử dụng thuốc tăng vào những năm 1950, các phản ứng có
hại của thuốc cũng ngày càng trở lên phổ biến hơn. Ví dụ, sự đa hình của enzym
glucose-6-phosphate dehydrogenase đã giải thích sự nhạy cảm với thuốc chống sốt
rét primaquin, cũng như việc kéo dài đáp ứng với thuốc gây mê succinylcholin. Sau
đó, Friedrich Vogel Coin đã đưa ra khái niệm Gen dược (pharmacogenetics), một
khái niệm rất quan trọng đối với cá thể hóa điều trị.
Thế kỉ 20 được coi là kỉ nguyên của di truyền học đánh dấu sự phát triển mạnh
mẽ của cá thể hóa trong điều trị. Năm 1990, dự án sinh học hợp tác toàn cầu có tên
gọi là Human genome project được triển khai với sự tài trợ và quản lý của Bộ Năng
lượng và Viện Sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ. Năm 2003, sau 13 năm nỗ lực, cùng với
chi phí khoảng 3 nghìn tỉ đô, các nhà khoa học đã hoàn thành dự án bộ gen người,
giải mã được hơn 20000 gen [46]. Bản đồ gen người được ứng dụng ngày một
nhiều trong y khoa. Bác sĩ Collins, viện trưởng Viện Nghiên cứu hệ gen người của
Mỹ cho rằng, bản đồ gen người như quyển sách giáo khoa về y học, đưa ra vô số
phương cách mới hỗ trợ điều trị và phòng bệnh cho từng cá thể. Hiểu biết về hệ gen

hóa. Nói một cách tổng quát, với cá thể hóa điều trị, bệnh nhân sẽ được tiến hành
một loạt các xét nghiệm di truyền ở cấp độ phân tử. Bác sĩ dựa trên những thông tin

5


này để dự đoán xu hướng đáp ứng với thuốc, gợi ý thay đổi lối sống cho phù hợp và
đề ra phương pháp điều trị tối ưu. Chẳng hạn, trước khi tiến hành hóa trị, bệnh nhân
ung thư sẽ được kiểm tra, xác định xem cơ thể có đáp ứng tốt với hóa trị không để
thay bằng liệu pháp khác nếu cần. Bác sĩ còn biết được khối u của bệnh nhân đáp
ứng tốt với loại thuốc nào, không đáp ứng với loại nào để đạt hiệu quả điều trị và
tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng. Đây là bước đột phá lớn so với y học truyền
thống vốn chỉ đưa ra phương pháp chữa bệnh chung chung với hiệu quả trung bình
cho tất cả bệnh nhân.
1.2. Khái niệm cá thể hóa điều trị
Cá thể hóa điều trị là một trong những lĩnh vực khá phát triển và được nhắc
đến thường xuyên trong các nghiên cứu mới đây. Có nhiều khái niệm khác nhau về
cá thể hóa điều trị. Tuy nhiên, thực ra, hiện nay, chưa có khái niệm cá thể hóa điều
trị nào được chính thức đồng thuận. Khái niệm cá thể hóa trong điều trị lần đầu tiên
được sử dụng trong một chuyên luận năm 1998 và bắt đầu xuất hiện ở trên
MEDLINE – thư viện y học quốc gia của Mỹ vào năm 1999. Đến nay, có nhiều
định nghĩa khác nhau về “Cá thể hóa điều trị”, tùy theo quan điểm của từng tổ chức
thì thuật ngữ cá thể hóa điều trị lại được giải thích theo các cách rất khác nhau.
Theo Hiệp hội Y học Hoa Kỳ, “Cá thể hóa điều trị” là “Toàn bộ các hoạt động
chăm sóc y tế dựa trên thông tin cụ thể của từng bệnh nhân về lâm sàng, di truyền
và môi trường” [60]. Theo Viện Ung thư Hoa Kỳ, thuốc cá thể hóa là “Một dạng
thuốc sử dụng thông tin của cá nhân về gen, protein và môi trường để phòng, chẩn
đoán và điều trị một bệnh” [4], [10]. Theo châu Âu, “Cá thể hóa điều trị” là “Đưa ra
đúng liệu pháp điều trị cho đúng người, dùng đúng liều, vào đúng thời điểm” [60].
Đây có thể coi là mục tiêu của cá thể hóa điều trị. Bên cạnh đó, có một số khái niệm

kiểu gen đến đáp ứng thuốc” [60]. Thuốc được cá thể hóa dựa trên các yếu tố di
truyền học và epigenetics (những sự thay đổi trong di truyền ngoài gen như sự
methyl hóa ADN, sự biến đổi sau dịch mã của histon và những khuyết tật kèm
theo), dựa trên những yếu tố này, có thể phân loại bệnh nhân có đáp ứng với thuốc,
kháng thuốc, không được hưởng lợi khi dùng thuốc và những bệnh nhân dễ xuất
hiện các độc tính của thuốc. Sự thay đổi về kiểu gen và epigenetics giữa các cá thể
có thể làm biến đổi các quá trình phân tử và ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của
bệnh cũng như phương pháp điều trị bệnh đó, bao gồm nguy cơ mắc bệnh, tỉ lệ tiến

7


triển bệnh, thuốc hoặc nhóm thuốc có hiệu quả điều trị trên bệnh nhân, liều dùng
của thuốc và dự đoán về tác dụng cũng như độc tính của thuốc trong điều trị [59].
Gen dược nghiên cứu các thông tin về ADN, ARN với các kỹ thuật sinh học phân tử
và công nghệ sinh học hiện đại, cho phép sử dụng các thông tin về di truyền của
bệnh nhân để đưa ra những quyết định điều trị phù hợp nhất nhờ dự đoán được đáp
ứng thuốc ở mỗi bệnh nhân thông qua các yếu tố dược động học và dược lực học
[8]. Cho đến năm 2013, Cục quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã
khuyến cáo xem xét đưa thông tin về gen dược lên trên nhãn của hơn 120 thuốc có
liên quan đến hơn 50 gen [17]. Những thuốc này phần lớn có chỉ định trong điều trị
ung thư, bệnh tim mạch, nhiễm khuẩn và các bệnh ở trẻ em [84]. Tại Pháp, thuốc
chỉ định điều trị ung thư chiếm 32% trong số tổng các thuốc có thông tin gen dược
trên nhãn thuốc [3]. Rõ ràng, việc sử dụng các yếu tố di truyền trong điều trị ung
thư là một lĩnh vực rất đáng được quan tâm. Lí do thứ nhất là, thuốc điều trị ung thư
phần lớn đều có cửa sổ điều trị hẹp, hóa trị liệu điều trị ung thư thường xuất hiện
các độc tính nghiêm trọng và đôi khi có thể đe dọa tính mạng [37], [17], [19]. Do
đó, việc dự đoán trước những bệnh nhân nguy cơ mắc độc tính là quan trọng và cần
thiết. Lí do thứ hai là, chỉ đối với điều trị ung thư, có hai khái niệm khác nhau có
liên quan là hệ gen của khối u và hệ gen tế bào mầm (germline genome). Nghiên

Gen cung cấp bản hướng dẫn để tế bào có thể tổng hợp nên các protein đặc
thù. Tuy vậy, gen không trực tiếp tạo nên protein. Cầu nối giữa ADN và sự tổng
hợp protein chính là ARN. Dòng thông tin từ gen đến protein được mô tả như sự
chuyển tải của các dạng “ngôn ngữ” bởi vì các loại acid nucleic cũng như các
protein đều là các đa phân tử truyền tải thông tin dựa trên cơ sở trình tự đặc thù của
các đơn phân. Trong phân tử ADN và ARN, các đơn phân chính là bốn loại
nucleotid khác nhau về thành phần base. Các gen điển hình có chiều dài hàng trăm
9


hoặc hàng nghìn nucleotid, mỗi gen có một trình tự nucleotid đặc thù [11]. Mỗi
chuỗi polypeptid của một phân tử protein cũng có các đơn phân sắp xếp thành một
chuỗi thẳng hàng có trình tự nhất định (cấu trúc bậc một của protein), những đơn
phân của chúng là các acid amin. Do đó, cần có quá trình truyền tải thông tin từ
ADN sang protein qua quá trình phiên mã và dịch mã.

Hình 2.1. Quá trình phiên mã, dịch mã [52].
Gen mã hóa cho protein sẽ quyết định đến cấu trúc bậc 1 tức là trình tự các
acid amin trong chuỗi polypeptid của protein. Cấu trúc bậc một của protein là cấu
trúc cơ bản và quan trọng nhất quyết định đến các tính chất của protein. Số lượng và
trình tự sắp xếp của các acid amin trong chuỗi quyết định đến cấu trúc bậc 3, tức là
quyết định đặc tính sinh học của protein [11]. Sự thay đổi của gen sẽ làm thay đổi
cấu trúc và chức năng của protein mà gen mã hóa. Nói cách khác, kiểu gen sẽ được
biểu hiện thành kiểu hình, khi kiểu gen thay đổi, kiểu hình có thể sẽ thay đổi.
2.1.3. Đa hình gen và đột biến gen
Bộ gen người bao gồm hơn 3 tỷ cặp base nằm trong nhân của tế bào [9], [46].
Con người có bộ gen giống nhau đến 99,5% và vốn được bảo tồn suốt trong quá
trình tiến hóa [9], [16]. Các công cụ di truyền hiện đại đã cho thấy hệ gen người đa
dạng và phức tạp hơn nhiều so với những gì chúng ta đã từng nghĩ, mặc dù sự biến
thiên di truyền chỉ vào khoảng 0,1% - 0,4% [55] [17]. Những sự biến đổi trong

đoạn có thể tạo nên một tổ hợp mới các gen mã hóa khác nhau để sản sinh ra protein
mới với các đặc tính mới.
Cùng với khuếch đại gen và đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể, một dạng đột
biến hay gặp là đột biến điểm. Đột biến điểm xảy ra trong gen có thể được chia
thành hai nhóm lớn là đột biến thay thế cặp nucleotid và mất hoặc thêm cặp

11


nucleotid [52]. Đột biến thay thế cặp nucleotid là những đột biến mà ở đó một cặp
nucleotid này được thay thế bằng một cặp nucleotid khác. Một số dạng đột biến
được gọi là các đột biến thầm lặng, do chúng không ảnh hưởng đến kiểu hình và
biểu hiện của protein do gen mã hóa. Nói cách khác, trong đột biến thầm lặng, sự
thay đổi một cặp nucleotid có thể chuyển một bộ ba mã hóa này thành một bô ba mã
hóa khác, nhưng chúng cùng mã hóa cho một acid amin. Ví dụ nếu 3’-CCG-5’ trên
mạch khuôn bị đột biến thành 3’-CCA-5’ thì bộ ba mã hóa trên mARN là GGC sẽ
bị biến đổi thành GGU nhưng với cả hai bộ ba mã hóa này, acid amin được chọn cài
vào chuỗi polypeptid đều là glycin [52].
Tuy vậy, những đột biến thay thế cặp base được quan tâm hơn cả là những đột
biến làm thay đổi cấu trúc và chức năng của protein. Thay đổi một acid amin trong
các miền quan trọng của protein hoặc ở trung tâm hoạt động của một enzym có thể
làm thay đổi họat tính của protein một cách đáng kể. Khi đột biến làm thay đổi một
bộ ba mã hóa acid amin thành một bộ ba kết thúc dịch mã là đột biến vô nghĩa, vì
trong trường hợp này nó dẫn đến sự kết thúc dịch mã sớm, chuỗi polypeptid tạo ra
thường ngắn hơn chuỗi polypeptid do gen bình thường mã hóa. Hầu hết các đột biến
vô nghĩa đều dẫn đến protein mất chức năng [52].
Các đột biến điểm dạng thêm hay mất nucleotid thường gây ảnh hưởng lớn
hơn nhiều đến sản phẩm protein do gen mã hóa so với các đột biến thay thế
nucleotid. Thêm và mất các nucleotid có thể làm thay đổi khung đọc của một thông
điệp di truyền, do các bộ ba mã hóa bị sắp xếp lại trong quá trình dịch mã. Những

hình gen (polymorphism). Đa hình gen được định nghĩa là các dạng biến thể ADN
được phát hiện với tỉ lệ trên 1% trong quần thể [18]. Cũng như đột biến gen, đa hình
gen có thể do thay đổi một hay nhiều nucleotid trong gen. Các đa hình gen khác nhau
có thể ảnh hưởng theo cách khác nhau đến cấu trúc và chức năng của protein mà gen
mã hóa, điều này được minh họa qua một số ví dụ trong bảng 2.1. Tùy vào vị trí đa
hình xảy ra trên ADN, đa hình có thể có tác động đến cấu trúc và chức năng của
protein. Trong số các dạng đa hinh gen, đa hình đơn nucleotid (single nucleotide
polymorphism – SNP) là dạng đa hình thường gặp nhất [6], [19]. Sự mất nucleotid
hay thêm nucleotid có thể xảy ra trên vùng không mã hóa, mã hóa hoặc vùng điều
hòa của gen. Về mặt bản chất, đa hình gen khá giống với đột biến và do đó, ảnh
hưởng của nó đối với sự biểu hiện protein có nét tương đồng với ảnh hưởng của đột
biến đối với sự biểu hiện protein. Một số ví dụ về đa hình gen và ảnh hưởng của đa
hình gen đối với cấu trúc và chức năng của protein được trình bày trong bảng 2.1

13


Bảng 2.1. Tác động của đa hình gen trên cấu trúc, chức năng của protein [1], [20].
Ảnh hưởng đến sự
Loại đa hình gen
biểu hiện và chức
năng của protein
SNP sai nghĩa/ vô Thay thế aminoacid
nghĩa trong vùng
hoặc mã kết thúc
mã hóa
sớm, thay đổi protein
Protein không thay
đổi, có thể thay đổi
Đột biến im lặng


Ví dụ về đa hình
gen liên quan
GSTP1*B
(313A>G,
Ile105Val)

ERCC1
(19007C>T,
Asn118Asn)

Cơ chế
Thay đổi ái
lực với cơ
chất
Giảm nồng
độ mARN
và có thể
làm giảm
hoạt tính
của enzym

Ảnh hưởng
đến thuốc ung
thư
Nhóm
platinum

Nhóm
platinum


Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi
Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi
Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi

CYP2C19*17(80
6C>T và
3402C>T)
UGT1A1*28
(TA)6TAA ->
(TA)7TAA

Giảm nồng
độ của
mARN ->
giảm hoạt
tính của
enzym
Hoạt tính
enzym tăng
lên
Giảm hoạt
tính của
enzym


2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc
Nghiên cứu về ảnh hưởng của các yếu tố di truyền dến đáp ứng thuốc có liên
quan đến một khái niệm là gen dược (pharmacogenetics). Trước đây, gen dược
được hiểu đơn thuần là một khái niệm để chỉ những nghiên cứu về ảnh hưởng của
yếu tố di truyền đến hoạt tính của thuốc chống lại các nguyên nhân di truyền gây
bệnh [60]. Hiện nay, gen dược là một lĩnh vực nghiên cứu về mối liên quan giữa
kiểu gen của các cá thể riêng biệt với khả năng đáp ứng với thuốc của từng cá thể
[60]. Tác dụng dược lý của một thuốc phụ thuộc vào đặc điểm dược lực học (sự
tương tác của thuốc đối với đích hoặc vùng tác dụng) và dược động học (qúa trình
hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc. Mối liên quan giữa dược lực học
và dược động học được thể hiện trong hình 2.2.

Hình 2.2. Vai trò kết nối giữa kiểu gen và kiểu hình của gen dược [60].
2.2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc
2.2.1.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến chuyển hóa của thuốc
Hiện nay, có khoảng hơn 30 loại enzym chuyển hóa thuốc ở người và sự đa
hình của gen mã hóa các enzym này tạo nên sự khác nhau trong chuyển hóa giữa
các cá thể [60]. Hệ enzym Cytochrome (CYP) đóng vai trò chính trong chuyển hóa
thuốc, hơn 2000 đột biến đã được tìm thấy trong gen mã hóa họ CYP. Nghiên cứu
cũng chỉ ra rằng sự đa hình đơn nucleotid (SNP) đóng vai trò quan trọng đối với
hoạt tính của CYP [71]. Do đó, CYP đóng vai trò quan trọng liên quan đến sự biến
thiên về đáp ứng thuốc giữa các cá thể, và nghiên cứu về sự đa hình trong hệ gen
của CYP là một nhân tố góp phần đáng kể vào cá thể hóa điều trị trên bệnh nhân.
Sự đa hình trong gen mã hóa CYP có thể làm tăng, giảm, hoặc thậm chí làm mất

15


hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc, từ đó ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc.


Chuyển hóa
siêu nhanh

Đặc điểm kiểu

Kiểu

hình

gen

Giữ nguyên hoặc
tăng hoạt tính
enzym

Chuyển hóa

Hoạt tính enzym

nhanh

bình thường

Chuyển hóa

Hoạt tính enzym

trung bình


Liều sử dụng giống với liều ghi
trên nhãn thuốc
Khuyến cáo thay đổi sang thuốc
chống kết tập tiểu cầu khác nếu
không có chống chỉ định
ví dụ: prasugrel, ticagrelor
Khuyến cáo thay đổi sang thuốc
chống kết tập tiểu cầu khác nếu
không có chống chỉ định
ví dụ: prasugrel, ticagrelor

Có thể dễ thấy rằng, kiểu gen có ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc thông qua
việc làm thay đổi kiểu hình của các protein tham gia vào chuyển hóa thuốc. Những
người có kiểu gen khác nhau sẽ mã hóa cho các protein tham gia chuyển hóa khác
nhau từ đó tác dụng và độc tính của thuốc sẽ khác nhau trên từng người. Điều này
đặc biệt quan trọng đối với trị liệu ung thư, khi mà hầu hết các hóa trị liệu điều trị
ung thư đều có cửa sổ điều trị hẹp. Sự thay đổi nhỏ về kiểu gen mã hóa cho protein
tham gia vào chuyển hóa của thuốc có thể ảnh hưởng lớn đến độc tính của thuốc.
Điều này đặc biệt quan trọng đối với việc sử dụng các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp
trong đó có nhóm thuốc ung thư.
Sự đa hình gen trong chuyển hóa thuốc có thể ảnh hưởng đến dược động học
của thuốc nói chung và của thuốc kháng ung thư nói riêng. Các xét nghiệm phát

17