1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô bào Langerhans trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào
X là một bệnh hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau. Bệnh đặc
trưng bởi sự tăng sinh bất thường của những tế bào đuôi gai (tế bào dendritic),
có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans. Những tế bào này thâm
nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương các cơ quan tổ
chức này [1]. Ở một số quốc gia, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 2-7 trẻ/1 triệu trường
hợp nhưng ở Việt Nam, chưa có thống kê về tỷ lệ mắc bệnh [2], [3].
Bệnh mô bào Langerhans (LCH) thường gặp ở trẻ nhỏ với biểu hiện
lâm sàng rất đa dạng và phong phú. Bệnh có thể khu trú ở một cơ quan:
xương, da, hạch hoặc ảnh hưởng đến các cơ quan trong cơ thể như gan, lách,
tủy xương, phổi. Diễn biến của bệnh rất đa dạng, có thể tự thoái lui nhưng
cũng có thể tiến triển nhanh chóng và dẫn tới tử vong hoặc tái phát từng đợt.
Hội Mô Bào quốc tế đưa ra phác đồ điều trị LCH từ năm 1991. Sau 5 năm thử
nghiệm ban đầu với đơn trị liệu trong phác đồ LCH I, người ta thấy rằng điều
trị đa trị liệu tốt hơn và cho ra đời phác đồ LCH II. Phác đồ LCH II chia 2
nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập
đến những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương
xương các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má,
cột sống. Vì thế, phác đồ LCH III được đưa ra thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.
Thử nghiệm lâm sàng này cho kết quả tốt và đã được áp dụng ở nhiều quốc
gia [4], [5].
Hiện nay, ở nước ta nghiên cứu về bệnh mô bào Langerhans ở trẻ em
còn rất ít. Một nghiên cứu trong 4 năm tại bệnh viện ung bướu thành phố Hồ
Chí Minh với 20 bệnh nhi (2011) cho thấy đa số trường hợp bệnh thuộc nhóm
tổn thương nhiều cơ quan nhưng đáp ứng điều trị tốt với tỉ lệ là 80% [6]. Tại


2

thường là tủy xương và sự biệt hóa của những tế bào này diễn ra theo trình tự
sau đây [2]:
- Ban đầu từ tế bào gốc trong tủy xương sẽ trở thành tế bào gốc
chuyển dạng. Đây là nguồn gốc nguyên thủy của các dòng đại thực bào, bạch
cầu hạt cũng như dòng hồng cầu và tiểu cầu.
- Dưới tác động của các yếu tố kích thích đặc hiệu, tủy xương tăng
sinh và biệt hóa, các tế bào gốc chuyển dạng sẽ biệt hóa tiếp theo thành các tế
bào nguyên bạch cầu đơn nhân. Sau đó, các tế bào sẽ phát triển thuần thục trở
thành bạch cầu đơn nhân được tìm thấy ở máu ngoại vi.
- Bạch cầu đơn nhân này phải trải qua giai đoạn biệt hóa cuối cùng để
trở thành những tế bào theo dòng máu đến khu trú ở những cơ quan khác
nhau trong cơ thể. Những tế bào này được biết đến với nhiều tên khác nhau
tùy theo mô-cơ quan mà nó cư trú; như tế bào Kupffer ở gan, đại thực bào phế
nang ở phổi, đại thực bào phúc mạc ở bụng, tế bào Langerhans ở da.
1.1.2. Vai trò của tế bào Langerhans.
Hệ thống các tế bào mô bào gồm 2 nhóm :
- Nhóm các tế bào xử lý kháng nguyên (tế bào thực bào)
- Nhóm các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai)
Những tế bào đuôi gai thường không thực bào và có chức năng trình
diện kháng nguyên cho cả tế bào lympho T và B, có 3 loại tế bào đuôi gai:


4

 Tế bào Drc (Dendritic reticulum cells): trình diện kháng nguyên cho
tế bào Lympho B, được phát hiện ở nang hạch lympho.
 Tế bào Irc (Interdigitating reticulum cells) trình diện kháng nguyên
cho tế bào lympho T, tế bào này được thấy khắp vùng cận vỏ của hạch
lympho bình thường và phản ứng.
 Tế bào Langerhans (Langerhans cells) trình diện kháng nguyên cho

LCs trong bệnh Langerhans có cả CCR6 và CCR7 cùng biểu hiện trên bề mặt
tại cùng thời điểm [12]. Nghiên cứu khác của Annels 2003 với cỡ mẫu tương
tự cũng chỉ ra tế bào LCs bệnh có CCR6 nhưng không có CCR7 đồng thời
biểu hiện [13]. Điều này cũng đủ để chỉ ra điều bất thường là với một tế bào
LCs hoạt động thường sẽ không có biểu hiện CCR6 trên bề mặt, điều này
giúp các nhà khoa học đưa ra hướng nghiên cứu về thuốc tác động lên các
protein hóa học này, có thể mở ra một hy vọng mới trong điều trị bệnh mô
bào Langerhans.
- Thêm vào đó, một số nghiên cứu khác cũng đưa các đặc điểm của tế
bào LCs bệnh giống với LCs hoạt hóa như sau :
 LCs bệnh biểu hiện các dấu ấn của tế bào LCs hoạt hóa gồm CD2,
CD 11b, CD24, CD 44, CD 54, CD 58, CD 80, CD88 [14].
 LCs bệnh biểu hiện chuỗi gamma của thụ thể với GM-CSF (bình
thường không có ở tế bào LCs lúc nghỉ), điều này cho thấy có thể GM-CSF
trong máu bệnh nhân LCH là yếu tố góp phần kích hoạt tế bào Langerhans
bệnh lý [15].
 LCs bệnh lý cũng biểu hiện chất nối các tế bào, bản chất là protein
xuyên màng-integrin β1 và β2, bình thường không có trong LCs lúc nghỉ [10].
- LCs bệnh cũng giống LCs lúc nghỉ :
 Hạt Birbeck chỉ có ở tế bào Langerhans lúc nghỉ, không có ở tế bào
LCs hoạt hóa [16].


6

 LCs bệnh cũng biểu hiện VLA-5 và L-selectin đặc trưng của LC lúc
nghỉ [17].
- Bên cạnh đó, rất nhiều công trình nghiên cứu hiện nay nói đến sự xuất
hiện của đột biến gen BRAF trong bệnh mô bào Langerhans [18], [19], [20].
OncoMap đánh giá 983 đột biến trong 115 gen lấy từ 61 ca LCH điển hình thì

- Giới tính: Nam ưu thế hơn nữ, theo tỷ lệ nam/nữ là 1:1 đến 2:1 [3].
- Tuổi: LCH ảnh hưởng đến những bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến người
trưởng thành. Yếu tố tuổi có liên quan đến sự đa dạng của bệnh.
 Bệnh Letterer-Siwe xuất hiện ưu thế ở trẻ dưới 2 tuổi.
 Hand-Schüller-Christian hay gặp ở trẻ từ 2-10 tuổi.
 U hạt khu trú ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ từ 5-15 tuổi.
 Tổn thương phổi trong bệnh mô bào thì thường gặp ở tuổi 30-40.
1.2.2. Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans
Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans còn chưa được sáng tỏ. Có
nhiều tranh luận đặt ra câu hỏi rằng có phải bản chất bệnh là quá trình phản
ứng bất thường hay là một dạng ung thư [2].
Những luận điểm ủng hộ bệnh mô bào Langerhans là một dạng phản
ứng dựa trên sự thuyên giảm tự nhiên của bệnh, sự tạo ra các cytokine quá
mức bởi tế bào đuôi gai và tế bào lympho T (người ta còn gọi đó là cơn bão
cytokin) trong tổn thương của LCH, và tỷ lệ sống sót cao ở các bệnh nhân
không có rối loạn các cơ quan. Thêm vào đó, các xét nghiệm về sự bất thường
tiềm tàng của nhiễm sắc thể trong phân tích bội thể, kiểu gen, sự sắp xếp đa
dạng của nucleotid đơn và bảng lai tạo hệ gen không chỉ ra các bất thường
thích hợp.
Bên cạnh đó, có những bằng chứng ủng hộ bệnh mô bào Langerhans
giống một dạng ung thư. Đó là sự thâm nhiễm các tế bào bất thường của dòng
đơn nhân vào các cơ quan, khả năng tiến triển bệnh dẫn đến tử vong, và bệnh


8

đáp ứng với các thuốc điều trị ung thư. Bằng việc sử dụng thăm dò DNA liên
kết nhiễm sắc thể X, sự kéo dài sự sống của dòng tế bào mono trong bệnh mô
bào Langerhans giống như trong bệnh ung thư. Có điều đáng chú ý là những
xét nghiệm di truyền gần đây chứng minh gen kích hoạt, đột biến xoma

trình giải phóng IL-10 và ngăn cản sự sửa chữa các tổn thương của bệnh mô
bào Langerhans) [11].
Sự phát hiện nồng độ cao của tiền chất gây viêm cytokine IL-17A ở
bệnh nhân bị LCH đưa ra giả thuyết IL-17A cũng liên quan đến sinh lý bệnh
của bệnh. Nghiên cứu xa hơn trong những hiện tượng này dẫn đến đề xuất
rằng IL-17A gây ra hiện tượng các tế bào đuôi gai/tế bào Langerhans hợp
nhất thành tế bào lớn đa nhân và lần lượt huy động các tế bào viêm khác gây
phá hủy mô tại chỗ, tạo ra tổn thương đặc hiệu trong bệnh mô bào Langerhans.
Tuy nhiên, những phát hiện này không được mô phỏng độc lập, và vai trò của
IL-17A trong sinh bệnh học vẫn còn nhiều tranh luận [22], [22].
1.2.3. Biểu hiện bệnh mô bào Langerhans
Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, các triệu chứng đôi khi không
đặc hiệu và mức độ khác nhau ở từng bệnh nhân [23], [1].
Toàn thân: Sốt, sụt cân là những biểu hiện hay gặp.
Tổn thương xương
+ Tổn thương thường gặp.
+ Các xương hay bị tổn thương: xương sọ, xương chậu, xương đùi, xương
hàm, xương sườn, cột sống, xương cánh tay, xương cẳng chân, xương vai.
+ Tổn thương xương bàn tay và bàn chân ít gặp hơn.
+ Lâm sàng có thể biểu hiện đau xương và sưng mô mềm, có thể không
có triệu chứng.


10

+ Tùy thuộc vị trí tổn thương có thể gây ra các biểu hiện thứ phát khác như:
 Viêm tai giữa và viêm tai xương chũm tái diễn do tổn thương xương
thái dương, xương chũm, các xương tai.
 Lồi mắt do tổn thương xương ổ mắt và tích lũy nhiều tổ chức mô hạt
trong ổ mắt.

+ Tăng số lượng mô bào trong tủy không được xem là bằng chứng rối
loạn chức năng.
Tổn thương gan
+ Gan tổn thương có thể tăng kích thước. Rối loạn chức năng gan
thường gặp bao gồm: hạ protein máu (protein toàn phần< 55g/l và/hoặc
albumin< 25g/l), phù, cổ chướng, và/hoặc tăng bilirubin (hơn 1,5 mg/dl,
không liên quan đến tan máu).
+ Sinh thiết gan thường có thâm nhiễm xơ và mô bào khoảng cửa.
Tổn thương phổi
+ Tổn thương phổi có thể biểu hiện rối loạn hô hấp với thở nhanh kèm
theo khó thở, tím tái, ho, tràn khí hoặc tràn dịch màng phổi.
+ Hình ảnh X-quang cho thấy tăng tỉ trọng hoặc thâm nhiễm gồm có
những thay đổi dạng nang lan tỏa, thâm nhiễm nốt hoặc xơ hóa. Đôi khi hình
ảnh X-quang có thể giống với lao kê.
Tổn thương thần kinh
4 nhóm bệnh nhân có thể phân biệt:
 Bệnh nhân biểu hiện với bệnh rối loạn chức năng vùng dưới đồituyến yên.
 Bệnh nhân biểu hiện với triệu chứng phụ thuộc vị trí tổn thương như
đau đầu, co giật.


12

 Hội chứng tiểu não do tổn thương vùng tiểu não, thường thứ phát sau
tổn thương trục tuyến yên-dưới đồi với các biểu hiện như bất thường phản xạ,
mất điều hòa động tác, mất nhận thức, rung vẫy, hoặc loạn ngôn với diễn biến
đến tổn thương thần kinh trung ương nặng.
 Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng kết hợp của các nhóm trên.
1.2.4. Chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans
1.2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán

ảnh giống chiếc vợt. Những hạt nhỏ Birbeck có thể tìm thấy trong các tổn
thương của bệnh nhưng hiếm khi được phát hiện trong những thương tổn của
gan, dạ dày, ruột non, và lách.

Hình ảnh hạt Birbeck hình vợt trong bào tương của tế bào LCH dưới kính
hiển vi điện tử.
1.2.4.3. Chẩn đoán phân biệt
Trong điều kiện chẩn đoán bệnh tại khoa Huyết Học lâm sàng, bệnh
viện Nhi Trung Ương còn nhiều trường hợp phải dựa vào biểu hiện lâm sàng
và hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học qua xét nghiệm tủy đồ. Vì vậy
cần phải chẩn đoán phân biệt với một số bệnh sau:


14

a) Viêm xương do vi khuẩn
- Bệnh nhân thường có sốt, kèm theo bạch cầu trung tính tăng, CRP tăng.
- Sưng nóng đỏ đau vùng xương bị viêm, có thể có lỗ rò mủ.
- X-quang xương có hình ảnh vừa tiêu xương vừa tạo xương, đôi khi có
hình ảnh mảnh xương chết.
b) Sarcoma Ewing ở xương:
Thương tổn thường hình thành ở phần thân của xương lớn như xương
chậu, xương đùi, xương cánh tay, có thể gặp ở xương sườn.
- Lâm sàng không đặc hiệu:
+ Sưng và đau vùng tổn thương là triệu chứng lâm sàng chủ yếu
+ Có thể có biến dạng chi và gãy xương tự phát
- Chẩn đoán hình ảnh
+ Trên phim chụp X-quang xương: Hình ảnh phá hủy thân xương, mất
màng xương, gặm nhấm màng xương, xâm lấn ra phần mềm bao quanh thân
xương, có thể có phản ứng màng xương nhiều lớp kiểu vỏ hành.

loét niêm mạc miệng do giảm bạch cầu trung tính.
+ Xâm lấn ngoài tủy: Thường gặp gan to, hạch to, di căn xương gây
đau xương, khối u ở xương hay gặp u ở hố mắt gây lồi mắt. Có thể xâm lấn
thần kinh, tiêu hóa…


16

- Xét nghiệm chẩn đoán là huyết đồ và tủy đồ:
+ Huyết đồ: Hồng cầu, hemoglobin giảm, hồng cầu đẳng sắc, kích
thước bình thường. Tiểu cầu giảm. Số lượng bạch cầu thường cao, tuy nhiên
có thể bình thường hoặc giảm. Tỷ lệ, số lượng bạch cầu trung tính giảm. Có
nhiều tế bào bạch cầu non ra máu ngoại vi (thương hơn 5%).
+ Tủy đồ: Số lượng tế bào tủy tăng, một số ít trường hợp số lượng tế
bào tủy bình thường. Tế bào non tăng trên 25% tế bào tủy. Có hiện tượng lấn
át các dòng tế bào tủy.
e) U lympho Hodgkin
- Lâm sàng
+ Hạch to nhiều nơi: Hạch cổ, hạch thượng đòn, hạch trung thất có thể
gây chèn ép trung thất, hạch ổ bụng…
+ Gan, lách to
+ Các biểu hiện toàn thân không đặc hiệu: sốt, mệt mỏi, chán ăn, sút
cân, đau xương khi có thâm nhiễm xương, ngứa…
- Xét nghiệm: Sinh thiết hạch làm chẩn đoán mô bệnh học có giá trị
chẩn đoán bệnh: Cấu trúc bình thường của hạch bạch huyết bị thay thế bởi các
đám tế bào đa hình thái bao gồm các tế bào Reed- Sternberg và tế bào
Hodgkin. Các lympho bào, các bạch cầu đa nhân trung tính và ái toan. Các tế
bào bán liên, tương bào.
f) U lympho không Hodgkin
- Lâm sàng không đặc hiệu, thay đổi và phụ thuộc phân nhóm mô bệnh


18

- Bệnh học có thể biểu hiện các triệu chứng bệnh Ewing's sarcoma.
- Cơ quan tổn thương:
 Tổn thương xương: phá hủy xương sọ với u mềm bên trên.
 Tổn thương răng nếu có ảnh hưởng đến xương hàm dưới.
 Gan lách to ít gặp, có thể có hạch to.
 Tổn thương phổi: dạng kén và dạng nang với tràn khí tự phát.
- Tiên lượng: thuyên giảm tự phát và đợt cấp tính.
c) Bệnh u hạt bạch cầu ưa acid
- Chiếm 60-80% Histiocytosis X
- Tuổi khởi phát: 5-10 tuổi là thường gặp nhất. Nam hay gặp hơn (3:2)
- Thường tổn thương xương. Đa phần là tổn thương đơn độc (50-75%).
Cơ quan tổn thương: xương sọ (50%), thường gặp xương đỉnh.
1.2.5.2. Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III
a) Các cơ quan nguy cơ [25]
- Hệ tạo máu: có thể kèm hoặc không kèm tổn thương tủy xương
 Thiếu máu: Hb

1.3. Phác đồ LCH III
1.3.1. Sự ra đời phác đồ LCH III
Hội Mô Bào quốc tế đề xướng phác đồ LCH I từ 1/3/1991. Đây là thử
nghiệm lâm sàng quốc tế đầu tiên về điều trị bệnh LCH có tổn thương đa cơ
quan. Phác đồ LCH I là phác đồ đơn hóa trị liệu, điều trị bằng Vinblastine
hoặc Etoposide với thời gian điều trị 6 tháng, thử nghiệm lâm sàng phác đồ
LCH I được kết thúc vào 15/8/1995. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có
sự khác biệt về sử dụng Vinblastin và Etoposide. Kết quả này cũng được so
sánh với kết quả nghiên cứu DAL HX-83 và DAL HX-90, là 2 thử nghiệm
lâm sàng đa trung tâm kế tiếp nhau ở Đức, Úc, Thụy Điển, Netherlands dùng
đa hóa trị liệu gồm điều trị tấn công 6 tuần bằng uống liên tục Prednison phối
hợp với Vinblastin và Etoposide, sau đó điều trị duy trì với Mecaptopurine,
Vinblastin, Etoposide và Metrotrexate, tổng thời gian điều trị là 12 tháng. Sự
so sánh này cho thấy điều trị đa hóa trị liệu tốt hơn và để làm sáng tỏ vấn đề
về giá trị của Etoposide trong việc phối hợp với Prednisolon và Vinblastin,
phác đồ LCH II được đưa vào thử nghiệm [5].
Thời gian điều trị của phác đồ LCH II gống như phác đồ LCH I. Trong
phác đồ LCH II phân ra 2 nhóm là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao.
Trong nhóm nguy cơ cao lại chia là 2 nhánh, nhánh A điều trị tấn công bằng
Prednisolon và Vinblastin, không sử dụng Etoposide, sau 6 tuần điều trị duy
trì bằng Prednisolon, Vinblastin. Nhánh B điều trị tấn công tương tự nhưng
thêm Etoposide, sau đó duy trì bằng Prednisolone, Vinblastin và Etoposide.
Nhóm nguy cơ thấp điều trị tấn công giống điều trị tấn công nhánh A, sau đó
duy trì bằng hai thuốc Prednisolon và Vinblastin.
Kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II cho thấy Etoposide không có lợi
ích đối với điều trị LCH. Khi so sánh kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II với


21


Các dữ liệu đánh giá hiện tại trong các thử nghiệm được hội mô bào đề
xuất rằng với tổn thương đa cơ quan thì tổng quá trình điều trị kéo dài 12
tháng làm giảm nguy cơ tái phát so với 6 tháng [28]. Những bệnh nhân không
tổn thương cơ quan nguy cơ cũng như những trường hợp tổn thương cơ quan
nguy cơ nhưng đáp ứng với điều trị ban đầu thường có tỉ lệ sống cao. Kết hợp
giữa hai loại thuốc Prednisolin/Vinblastine đã được chứng minh là có hiệu
quả điều trị với độc tính thấp; vì thế, phác đồ này trở thành điều trị cơ bản ban
đầu cho mọi bệnh nhân sau khi xác định chẩn đoán [29], [30]. Bệnh nhân với tổn
thương cơ quan nguy cơ không đáp ứng trong 6 tuần đầu đặc biệt là có biểu hiện
tiến triển trên lâm sàng có tiên lượng xấu về sau [4], [29]. Với những bệnh nhân
này, điều trị tích cực với nhiều hóa chất nên được đặt ra sớm.
Với những trường hợp tái hoạt động bệnh được xác định, mặc dù có
một vài phác đồ đã đưa vào sử dụng nhưng chưa tìm được điều trị hiệu quả
nhất. Bệnh nhân tổn thương xương tái phát sau khi dừng điều trị Viblastin/
Prednisolone vài tháng có thể có hiệu quả với điều trị kết hợp
Viblastin/Prednisolone/Mercaptopurine [27]. Với các bệnh nhân tái phát đa cơ
quan hoặc tổn thương đa cơ quan, phác đồ điều trị tiếp theo còn hạn chế, tuy
nhiên kết quả nhờ kết hợp Cladribine/Cytarabine và ghép tế bào gốc có thể
đem lại nhiều hứa hẹn [31].
Nghiên cứu trên thế giới về lâm sàng và điều trị bệnh mô bào
Langerhans được đề cập nhiều trong các tài liệu y học [23], [36]. Các thử
nghiệm lâm sàng LCH I, LCH II và LCH III được áp dụng ở rất nhiều nước
trên thế giới như Anh, Mỹ, Ý, Pháp, Brazil…với số lượng bệnh nhân nhiều
nhất lên tới hơn 1000 người [48]. Ở Việt Nam, mới chỉ có một nghiên cứu tại
thành phố Hồ Chí Minh trong 4 năm với 20 bệnh nhi [6]. Mặc dù là nghiên
cứu báo cáo năm 2011 nhưng phác đồ được sử dụng điều trị là LCH II. Tính
từ năm 2009 đến nay, khoa huyết học lâm sàng bệnh viện Nhi trung ương đã



+ Bệnh nhân không được điều trị hóa chất khác trước đó.
- Địa điểm nghiên cứu: khoa huyết học, phòng khám huyết học và
phòng lưu trữ hồ sơ, bệnh viện Nhi trung ương.
- Thời gian nghiên cứu:
+ Giai đoạn hồi cứu từ tháng 1/1/2009 đến 12/2013.
+ Giai đoạn tiến cứu từ tháng 12/2013 đến 31/10/2014.


25

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ chung cho 2 mục tiêu:
+ Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trên.
 Bệnh nhân hồi cứu không đủ dữ liệu đánh giá.
- Với mục tiêu 2:
 Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ LCH III
 Bệnh nhân dừng/bỏ điều trị.
 Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với phác đồ khác.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu:
 Với mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
 Với mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp đối chứng trước- sau.
2.3. Chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu
2.4.1. Các biến số
2.4.1.1. Mục tiêu 1
- Yếu tố dịch tễ: Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn
đoán xác định bệnh, tính bằng tháng). Giới (nam và nữ). Địa phương. Dân tộc.
- Triệu chứng cơ năng lúc vào viện: sốt, đau, ỉa chảy, đái nhiều, khát nhiều,
viêm tai giữa tái phát, thay đổi ý thức.