LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp với đề tài “Nhận xét hiệu quả và tác
dụng không mong muốn của N-acetylcystein (NAC) đường tĩnh mạch trong
điều trị ngộ độc cấp paracetamol”, tôi đã nhận được sự quan tâm giúp đỡ của
thầy cô, anh chị bạn bè và gia đình.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
- Bộ môn Hồi sức cấp cứu, Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án
Bệnh viện Bạch Mai.
- Các thầy cô trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban chủ nhiệm và cán bộ nhân viên Trung tâm chống độc, bệnh viện
Bạch Mai.
Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và
hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới:
PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh, Trưởng Bộ Môn Hồi Sức Cấp Cứu trường
Đại học Y Hà Nội, và các thầy cô trong Bộ môn đã đóng góp cho tôi những ý
kiến quý báu trong quá trình xây dựng đề cương và thực hiện đề tài.
TS. Nguyễn Kim Sơn, Giám đốc Trung tâm Chống độc bệnh viện Bạch
Mai đã giúp đỡ tôi tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành
khóa luận. Ban Giám đốc và cán bộ nhân viên Trung tâmchống độc, bệnh
viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và cảm ơn chân thành tới:
ThS. Ngô Đức Hùng, giảng viên bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại
Học Y Hà Nội, bác sĩ khoa Cấp Cứu A9 bệnh viện Bạch Mai là người đã trực


tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, động viên cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
TS. Hà Trần Hưng, giảng viên bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại Học

AST

: Aspartat__Amino __Transferase

ALT

: Alanin __Amino – Transferase

GGT

: Gamma Glutamyl Transferase

ATP

: Adenosine Triphosphate

ARDS

: Acute Respiratory Distress Syndrome
Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

BN

: Bệnh Nhân

CLS

: Cận Lâm Sàng

LS


TTCĐ

: Trung tâm chống độc

XN

: Xét nghiệm

CYP2E1

:Cytochrome P450 2E1


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. Đại cương về thuốc điều trị ngộ độc cấp paracetamol _NAC. .............. 3
1.1.1 .Đại cương về ngộ độc cấp paracetamol. ............................................. 3
1.1.2 .Thuốc điều trị ngộ độc cấp paracetamol _NAC ................................... 6
1.2. Hiệu quả điều trị của NAC đường TM. ................................................. 9
1.2.1 .So sánh hiệu quả acetylcystein đường uống với đường TM. ............ 12
1.2.2 . Đối với trẻ em. .................................................................................. 13
1.2.3 . Sử dụng cho phụ nữ có thai. ............................................................. 14
1.3. Tác dụng không mong muốn................................................................. 14
1.3.1 . Phản ứng phản vệ sau dùng NAC..................................................... 14
1.3.2 . Điều trị các tác dụng không mong muốn của NAC. ........................ 15
1.3.3 . Phản ứng phản vệ với mức paracetamol không gây độc. ................. 17
1.3.4 . So sánh với NAC đường uống.......................................................... 18
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 19

3.2.5. Diễn biến nồng độ ALT theo các ngày điều trị. .............................. 37
3.2.6. Diễn biến các xét nghiệm sinh hóa khác. ........................................ 38
3.2.7. Đánh giá kêt quả sau điều trị giữa NAC đường TM và đường uống
thông qua các chỉ số LS. .............................................................................. 39
3.2.8. Đánh giá kết quả sau điều trị giữa NAC đường TM và đường uống
thông qua các chỉ số CLS............................................................................. 40
3.3. So sánh tác dụng không mong muốn đã gặp khi dùng NAC đường
TM và đường uống. ....................................................................................... 41
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN .......................................................................... 42
4.1. Đặc điểm chung của nhóm BN nghiên cứu. ......................................... 42
4.1.1 . Phân bố BN nghiên cứu theo năm. ................................................... 42


4.1.2 . Phân bố BN theo giới. ...................................................................... 42
4.1.3 . Phân bố BN theo tuổi. ...................................................................... 43
4.1.4 . Nghề nghiệp...................................................................................... 43
4.1.5 .Hoàn cảnh ngộ độc. ........................................................................... 43
4.1.6 . Lý do tự tử. ....................................................................................... 44
4.1.7 . Các loại chế phẩm chứa paracetamol đã dùng ................................. 44
4.1.8 . Phân độ nặng BN vào viện theo PSS. .............................................. 45
4.1.9 . Thời gian từ lúc uống đến lúc vào viện ............................................ 46
4.1.10 . Ngày điều trị .................................................................................. 46
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của NAC đường TM................................. 47
4.2.1 . So sánh trước điều trị các chỉ số LS giữa 2 nhóm TM và uống. ...... 47
4.2.2 .So sánh độ nặng 2 nhóm BN trước điều trị. ...................................... 47
4.2.3 . So sánh trước điều trị các chỉ số CLS giữa 2 nhóm TM và uống. ... 47
4.2.4 . Diễn biến của nồng độ AST theo các ngày điều trị. ......................... 48
4.2.5 . Diễn biến nồng độ ALT theo các ngày điều trị. ............................... 48
4.2.6 . Diễn biến các xét nghiệm sinh hóa khác. ......................................... 49
4.2.7 . Đánh giá kêt quả sau điều trị giữa NAC đường TM và đường uống

Biểu đồ 3.11: Diễn biến của AST của 2 nhóm TM và uống........................... 36
Biểu đồ 3.12: Diễn biến nồng độ ALT của 2 nhóm TM và uống ................... 37
Biểu đồ 3.13: Diễn biến các chỉ số chức năng gan khác của nhóm BN điều trị
NAC TM. ........................................................................................................ 38
Biều đồ 3.14: Diễn biến một số xét nghiệm đông máu................................... 38


Biểu đồ 3.15: So sánh tác dụng không mong muốn của nac đường TM và
đường uống...................................................................................................... 41

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
Sơ đồ 1.1: Chuyển hóa Paracetamol ................................................................ 5

Hình 1. Chuyển hóa của Paracetamol và tổng hợp của Glutathione ............... 8



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt rất thông dụng được sử dụng
rộng rãi nhất. Tuy nhiên, khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây
hoại tử tế bào gan. Trên thế giới phần lớn các quốc gia đã chấp nhận
paracetamol là thuốc không cần kê đơn của thầy thuốc, điều này đã gây ra tỷ
lệ ngộ độc paracetamol ngày càng cao [1].
Ở việt nam paracetamol rất phổ biến với khoảng gần 200 biệt dược của
nhiều hãng dược phẩm khác nhau và được người dân sử dụng rông rãi điều trị
giảm đau, hạ sốt, và phối hợp với các thuốc khác để điều trị cảm cúm. Thuốc
mua rất dễ dàng và thường có sẵn trong các gia đình và trở thành tác nhân phổ
biến dùng để tự tử [2].


CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1 . Đại cương về thuốc điều trị ngộ độc cấp paracetamol__NAC.
1.1.1.Đại cương về ngộ độc cấp paracetamol.
1.1.1.1 .Định nghĩa ngộ độc cấp paracetamol:
Ngộ độc cấp paracetamol xảy ra khi uống liều ≥ 140mg/kg [1].
1.1.1.2 .Dược động học và độc tính.
Với liều điều trị, sau uống khoảng 1 giờ thuốc được hấp thu hoàn toàn.
Khi dùng quá liều, thuốc được hấp thu hết sau 4 giờ, ngoại trừ khi bệnh nhân
uống đồng thời các thuốc làm chậm quá trình rỗng dạ dày và khi thuốc ở dạng
giải phóng chậm thì thời gian hấp thu lâu hơn, tuy nhiên người ta cũng mới
chỉ thấy nồng độ đỉnh đạt được sau uống lâu nhất là 16 giờ [1].
Thuốc được chuyển hoá ở gan với một tốc độ đều đặn và có thể đoán
trước được diễn biến. Thời gian bán thảilà 2,5__ 3 giờ, có thể kéo dài hơn ở
bệnh nhân tổn thương gan và khoảng 10% thuốc gắn với protein [1].
Quá trình chuyển hoá thuốc là căn nguyên dẫn đến ngộ độc. paracetamol
là một trường hợp hiếm hoi về tình trạng nhiễm độc thuốc do gan (ngược hẳn
với hoạt động khử độc bình thường của gan) [6]. 90% thuốc được chuyển hoá
theo con đường sunphat hoá và glucuronit hoá, phần còn lại được hệ enzym
cytochrome P_ 450 chuyển hoá nốt(hệ này chủ yếu ở gan) [6]. Hoạt động
chuyển hoá phụ thuộc theo tuổi, ở tuổi càng nhỏ thì chuyển hoá theo con
đường sunphat càng nhiều, đến 12 tuổi thì chuyển hoá paracetamol ở trẻ em
giống người lớn. Một chất chuyển hoá do hệ enzym cytochrome P-450 giải
phóng là N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) gây độc với gan [8]. Chất
này có thời gian tồn tại rất ngắn với thời gian bán thảichỉ tính bằng na nô


4


sau 12 – 18 giờ [1]):
 Giai đoạn 1 (0,5 – 24 giờ):
- Chán ăn, buồn nôn, nôn thường gặp.
- Vã mồ hôi, khó chịu.
- Có thể tăng GOT, GPT.
- Bệnh nhân bên ngoài có thể tỏ ra bình thường.


6

 Giai đoạn 2 (24 – 72 giờ):
- Chán ăn, buồn nôn, nôn trở nên ít nội bật.
- Có thể đau hạ sườn phải.
- GOT, GPT tiếp tục tăng.
- Bilirubin có thể tăng
- Prothrombin có thể tăng.
- Chức năng thận có thể suy giảm.
 Giai đoạn 3 (72 – 96 giờ):
- Đặc trưng bởi hậu quả của hoại tử tế bào gan: hoàng đảm, rối loạn
đông máu, suy thận và bệnh lý não do gan.
- Sinh thiết gan thấy hoại tử trung tâm tiểu thuỳ.
- Có thể tử vong do suy đa tạng.
 Giai đoạn 4 (4 – 14 giờ):
- Nếu bệnh nhân sống thì chức năng gan hồi phục hoàn toàn và tổ
chức gan lành trở lại, không để lại dấu vết của tổ chức xơ hoá.
1.1.2.Thuốc điều trị ngộ độc cấp paracetamol__NAC
1.1.2.1 . Lịch sử thuốc giải độc NAC.
Năm 1974, do không thỏa mãn với việc không sẵn có của cysteamine,
Prescott va Matthew lần đầu tiên gợi ý sử dụng acetylcystein như 1 thuốc giải
độc gan gây ra do quá liều paracetamol [11]. Vào năm 1977, Prescott và cộng

(còn được gọi là N-acetylcystein) ngăn chặn tổn thương gan chủ yếu bằng
cách khôi phục glutathione ở gan (Hình. 1B) [4].Ngoài ra, ở những BN giảm
chức năng gan do paracetamol gây ra, acetylcystein cải thiện huyết động và
sử dụng oxy [12], làm tăng giải phóng mặt bằng indocyanine xanh (một biện
pháp giải phóng mặt bằng gan) [13] và giảm phù não [14].Các Cơ chế chính


8

xác của những hiệu ứng này là không rõ ràngnhưng nó có thể liên quan đến
việc nhặt rác của các gốc tự do hoặc thay đổi trong dòng máu gan [12], [15].

Hình 1. Chuyển hóa của paracetamol và tổng hợp của
Glutathione [16]


9

.
1.2 . Hiệu quả điều trị của NAC đường TM.
Những nghiên cứu đầu tiên về liệu pháp điều trị acetylcystein đã thực
hiệntrên những BN mà nhận được 1 sự chăm sóc ban đầu trong vòng 24h sau
khi uống 1 liều ngộ độc cấpparacetamol và có nồng độ huyết tương nằm trên
“đường nghiên cứu” (cũng được biết như là đường có thể ngộ độc) trên biểu
đồ của Rumack –Mathew [7], [17], [18], [19].Những BN có nồng độ
paracetamol huyết thanh theo thời gian (ví dụ, như đo giữa 4 giờ và 24 giờ
sau khi uống) rơi trên đường nghiên cứu dựa trên biểu đồ này được coi là có
nguy cơ bị ngộ độc thậm chí nếu không có bằng chứng LS hoặc XN tổn
thương gan. Hầu hết các trung tâm chống độc Hoa Kỳ sẽ khuyên bạn nên điều
trị cho những BN này. Một số trung tâm ở Hoa kỳ và ở nhiều quốc gia khác

gan chưa có triệu chứng LS, nhưng ở nhiều BN, ói mửa hoặc bị thay đổi trạng
thái tâm thần có thể ngăn cản việc điều trị đường uống.BN được điều trị do
suy gan nên được điều trị TM.Không có dữ liệu LS hoặc dược động
họcnàocho thấy rằng tiêm TM là tốt hơn so với đường uống cho BN mang
thai. Acetylcystein nằm trong cục quản lý dược và thực phẩm (FDA) (Nghĩa
là không có dữ liệu từ các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về an toàn trong
dân số, nhưng các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng
nào đến thai nhi).Theo quy trình của FDAchuẩn đã được phê duyệt để điều trị
ngộ độc cấp tính paracetamolđường uống, hiện nay, acetylcystein đường
uốngđược cho là một liều 140mg/kg trọng lượng cơ thể, với liều duy trì 70mg
cho mỗi kilogam được lặp đi lặp lại mỗi 4 giờ chotổng số 17 liều.Các liều
tiêm TM 150mg/kg trong khoảng thời gian 15__60 phút, theo sau là một
truyền 12,5mg/kg/giờ trong 4 giờ và cuối cùng là truyền 6,25mg/kg/giờ trong
16 tiếng.Không cần điều chỉnh liều cho BN suy gan hoặc suy thận.Mặc dù các
quy trình chuẩn được dựa trên một khoảng thời gian xác định trước điều trị,


11

nhiều nhà độc họctin rằng quá trình xác định đường uống (72 giờ) thường là
quá lâu và quá trình dùng đường TM(20 giờ) có thể là quá ngắn cho những
BN tổn thương gan tiến triểnhoặc đối với những người đã uống phải một
lượng lớn paracetamol. Do đó, trung tâm chốngđộc của chúng tôi khuyến cáo
rằng các nhà LSnêncó hướng điều trị căn cứ vàođiểm đầu cuối. Trên LS nhiều
nhà độc học sẽ khuyên bạn nên lặp lại các số đo của ALT và nồng độ
paracetamol khi BN kết thúc giai đoạn truyền 16 giờ và tiếp tục điều trị nếu
nồng độ ALT tăng lên hoặc nếu nồng độ paracetamol có thể đo lường. Kiểm
tra lại các Alanine aminotransferase và nồng độ paracetamol huyết thanh đặc
biệt quan trọng nếu BN vào hơn 8 giờ sau khi uống, một nồng độ ALT tăng ở
thời điểm bắt đầu điều trị, hoặc có nồng độ paracetamol rất cao (>

khoa mà đãkiểm soát tiền sử, họ nhận thấy protocol 52 giờ đường TM có hiệu
quả như protocol 72 giờ uống [12], [13].Thời gian trung bình để điều trị là dài
hơn đáng kể trong nhóm điều trị đường TM.(14,4 so với 10,4 giờ đối với
nhóm điều trị bằng đường uống)(p= 0,001). Nhiễm độc gan không xảy ra ở
những BN điều trị trong vòng 10 giờ uống. Tỷ lệ nhiễm độc gan là giống nhau
cho cả hai nhóm khi điều trị đã bị trì hoãn 10__24 giờ sau khi quá liều
paracetamol.
Trong một nghiên cứu khác, Buckley và cộng sự hồi cứu một loạt các ca
ngộ độc paracetamol điều trị với một protocol acetylcystein đường TM
(300mg/kg được quản lý trên 20 giờ) [21]. Những dữ liệu hồi cứu đã được bắt
nguồn từ các nhà điều tra cơ sở dữ liệu trung tâm chống độc. Số BN đã được
đánh giá tác dụng không mong muốn, bao gồm cả nhiễm độc gan. Các tác giả
sau đó kết hợp kết quả của họ trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu
báo cáo trước đó của cả hai đường dùng acetylcystein đường TM và đường
uống.
Trong suốt phần nghiên cứu hồi cứu, 3% số BN được ghi nhận có tiến
triển nhiễm độc gan. So sánh vớicác BN không có nhiễm độc gan, những BN


13

này uống phải một lượng lớn paracetamol, nhập viện muộn hơn, có mức
paracetamol huyết thanh cao hơn và nhận được điều trị acetylcystein muộn
hơn.
Các phân tích tổng hợpchỉ ra rằng BN có thể có khả năng hoặc có nguy
cơ cao nồng độ trong huyết thanh paracetamol (xác định bằng cách sử
dụngbiểu đồ Rumack [5], để điều trị ngộ độc paracetamol) có kết quả tương
tự nhau bất kể họ được điều trị bằng đường uống hay đường TM [21]. Tỷ lệ
nhiễm độc gan cũng tương tự như trên BN điều trị trong vòng 10 giờ và
10__24 giờ bất kể đường dùng. Các tác giả kết luận rằng bất kỳ sự khác biệt

10 BN nhận được acetylcystein đường uống trong vòng 10 giờ uống
paracetamol, 10 BN đã được điều trị 10__16 giờ sau khi uống và 4 BN đã
được điều trị trong 16__24h sau khi uống [24]. Phân tích hồi quy cho thấy ý
nghĩa tương quan giữa rủi ro thai chết và sự chậm trễ trong việc bắt đầu điều
trị acetylcystein những lợi ích của việc sử dụng acetylcystein sớm trong việc
quản lý ngộ độc của paracetamol ở phụ nữ cóthai lớn hơn nguy cơ của không
điều trị.
1.3 . Tác dụng không mong muốn.
1.3.1. Phản ứng phản vệ sau dùng NAC.
Phản ứng phản vệ với acetylcysteinTM, có thể là kết quả của sự giải
phóng histamine [25],thường được báo cáo trong 3__6% BN ngộ độc
paracetamol [18], [26], mặc dù một nghiên cứu gần đây đã báo cáo có tỷ lệ
đến 48% [27]. Những báo cáo về tác dụng không mong muộn phổ biến nhất
của acetylcysteinTM là phản ứng phản vệ, bao gồm phát ban, ngứa, phù
mạch, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp. Kerr và cộng sự báo
cáo rằng khoảng 15% BN được điều trị bằng acetylcystein tiêm TM cóphản
ứng phản vệ trong vòng 2 giờ sau khi tiêm truyền ban đầu và tăng thời gian
truyền 15__60 phút không làm thay đổi tỷ lệ các tác dụng không mong muốn)
[28]. Phản ứng phản vệ thường xảy ra trong vòng 30 phút sau khi tiêm truyền


15

hoặc liều tấn công, dùng acetylcystein đường uống đã dẫn đến mứcgiảm tối
thiểu phản ứng phản vệ [29]. Sunman và cộng sự thấy rằng tỷ lệ phản ứng
phản vệ với acetylcysteinTM cao hơn ở những BN mà nhận được quá liều
acetylcystein do thầy thuốc (73%) so với BN không nhận được quá liều (đến
3%) [19]. Họ cũng tìm thấy tỷ lệ tụt huyết áp sẽ cao hơn ở những BN dùng
quá liều acetylcystein (6/11) so với những người không nhận được quá liều
(6/38). Ngứa, phù mạch, và co thắt phế quản thường xảy ra hơn ở những BN