B Y T
TRNG I HC Y H NI

HONG SN

NGHIấN CU KT QUả ĐIềU TRị VIÊM NãO
HERPES
BằNG ACYCLOVIR Và CáC YếU Tố LIÊN
QUAN
TạI KHOA TRUYềN NHIễM BệNH VIệN NHI
TRUNG ƯƠNG
NM 2015-2017

LUN VN BC S CHUYấN KHOA II


H NI - 2017
B Y T
TRNG I HC Y H NI

HONG SN

NGHIấN CU KấT QUả ĐIềU TRị VIÊM NãO
HERPES
BằNG ACYCLOVIR Và CáC YếU Tố LIÊN
QUAN
TạI KHOA TRUYềN NHIễM BệNH VIệN NHI
TRUNG ƯƠNG
NM 2015-2017

CHUYấN NGNH: NHI KHOA

EEG

Electroencephalography (điện não đồ)

EV

Entrovirus (virus đường ruột)

HBV

HepatitisBvirus

HIV

Human Immuno-deficiency Virus

HSE

Herpes simplex encephalitis (viêm não do Herpes )

HSV

Herpes simplexvirus

HSV1

Herpes simplexvirus type 1

HSV2


1.7.4. Điều trị...........................................................................................26
1.8. Nghiên cứu HSE trên Thế giới và Việt Nam.........................................26
1.8.1. Nghiên cứu trên thế giới.................................................................26


1.8.2. Nghiên cứu tại Việt Nam.................................................................28
CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........29
2.1. Địa điểm nghiên cứu.............................................................................29
2.2. Thời gian nghiên cứu............................................................................29
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................29
2.4. Đối tượng nghiên cứu............................................................................29
2.5. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu...............................29
2.6. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................30
2.7. Phương pháp tiến hành..........................................................................30
2.7.1. Tất cả bệnh nhân nghi ngờ viêm não sẽ được:................................30
2.7.2. Các chỉ số theo dõi..........................................................................31
2.7.3. Có kết quả dịch não tuỷ, CT/MRI...................................................32
2.7.4. Đánh giá bệnh nhân điều trị............................................................33
2.8. Xử lý số liệu..........................................................................................33
2.9. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................33
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................34
3.1. MỤC TIÊU 1.........................................................................................34
3.2. MỤC TIÊU 2.........................................................................................41
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................46
4.1. Bàn luận theo đặc điểm dịch tễ , lâm sàng viêm não Herpes ở trẻ em..46
4.2. Bàn luận theo kết quả điều trị, bàn luận các yếu tố ảnh hưởng đến điều
trị. ...............................................................................................................47
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................47



nhân chiếm 90% viêm não herpes, gây bệnh chủ yếu ở trẻ em, HSV2 gặp10%
gây bệnh chủ yếu sơ sinh và người lớn [1],[9],[10],[11],[12].
Viêm não herpes nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời thì
tỷ lệ tử vong tới khoảng 70% và chỉ 2,5% không có di chứng thần kinh trong
số bệnh nhân sống [4],[9],[13],[14]. Trong thập kỷ 80 và 90 của thế kỷ XX
với phát minh ra thuốc acyclovir, kỹ thuật phân tích chuỗi gien và kỹ thuật


2

chụp sọ CT đặc biệt MRI mà việc chẩn đoán và điều trị HSE đã có một bước
tiến đáng kể. Áp dụng chẩn đoán kết hợp lâm sàng với chẩn đoán hình ảnh và
PCR, đặc biệt là chỉ định điều trị acyclovir tĩnh mạch sớm đã góp phần giảm
tỷ lệ tử vong từ 70% xuốn còn dưới 20% và cũng làm giảm tỷ lệ di chứng [5],
[9],[12],[13],[14],[15].
Tại Việt Nam, tới nay vi rút viêm não Nhật Bản vẫn còn là căn nguyên
hàng đầu gây viêm não nhiễm trùng, nhưng còn xác định thêm một số vi rút
khác như: EV, HSV, CMV, sởi, rubella, quai bị, thủy đậu…và một số căn
nguyên vi khuẩn, ký sinh trùng khác [4],[11]. Đặc biệt những năm gần đây
cùng với viêm não Nhật Bản thì viêm não do HSV đã ngày càng chiếm ưu
thế, cạnh tranh vị trí đầu .
Trong khoảng 2 thập kỷ gần đây đã có nhiều nghiên cứu trong nước về
HSE [4],[11],[16],[17]. Tuy nhiên các nghiên cứu về hiệu quả của acyclovir
và các yếu tố liên quan còn chưa có nhiều, đặc biệt là theo dõi sau giai đoạn
cấp. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm não herpes ở trẻ em tại
Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/7/2015 đến 1/7/2017.
2. Nghiên cứu kết quả điều trị viêm não herpes ở trẻ em bằng
acyclovir và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
Nhằm chẩn đoán và điều trị sớm để nâng cao hiệu quả điều trị.

cứng. Hai mặt của màng nhện được phủ bởi các tế bào trung-biểu mô.
Màng nhện nối với màng mềm bởi các dây xơ, giữa 2 màng có một
khoang gọi là khoang dưới nhện chứa đầy DNT. Khoang dưới nhện của
não có những chỗ giãn rộng tạo nên các bể dưới nhện. Khoang này thông
với hệ thống não thất qua các lỗ giãn rộng, tạo nên các bể dưới nhện.
Khoang dưới nhện thông với hệ thống não thất qua các lỗ giữa và bên ở
mái não thất 4, liên hệ với các xoang tĩnh mạch màng cứng bằng các hạt
màng nhện (hạt màng nhện là những mỏm của màng nhện lồi vào xoang
màng cứng có tác dụng dẫn lưu DNT từ khoang dưới nhện về xoang tĩnh
mạch).
- Màng mềm: là mô liên kết chứa nhiều mạch máu, nằm sát với bề mặt của
não và tủy sống. Ở não màng mềm lách cả vào các khe của bán cầu não,
nó dày lên ở quanh các não thất và tạo nên các tấm mạch mạc và các đám
rối mạch mạc.
Màng mềm bao bọc lấy các mạch máu đi vào nuôi hệ thần kinh trung ương. Tuy
vậy giữa màng mềm và thành mạch vẫn có một khoang hẹp quanh mạch
gọi là khoang Virchow-Robin, khoang này thông với khoang dưới nhện
chứa DNT. Màng mềm tận hết khi các mạch máu chuyển thành mao mạch.
Màng mềm có vai trò nuôi dưỡng các nơ ron của não và tủy sống, vì vậy còn
gọi là màng nuôi.


5

Giữa máu và mô thần kinh có một hàng rào chức năng, đó là hàng rào máunão[trịnh binh],[hoàng văn cúc, nguyễn văn huy 2006 đại cuong về hệ tk,
màng não tủy. giải phẫu nguoi,313-321]
1.1.2. Các thùy đại não
- Đại não là phần lớn nhất của não, chiếm toàn bộ tầng trước và giữa của hộp
sọ,ở tầng sau thì đè lên lều tiểu não và tiểu não.
- Hình thể ngoài của đại não là các rãnh gian thùy, các thùy và các hồi não.


Bảng 1.1. Dịch não tuỷ bình thường ở trẻ em [1], [pham n an, ninhthi
ung]
Tính chất dịch não tuỷ

Tuổi
Sơ sinh

Ngoài tuổi sơ sinh

Áp lực khi nằm

50-100 mmH2O

100-200 mmH2O

Màu sắc

Trong, ánh vàng

Trong

Bạch cầu

< 30/mm3

< 10/mm3

< 60%


Alphaherpesviridae, giống simplexvirus. Virut có dạng hình cầu, đường kính
từ 120-200 nm. HSV có 2 loài HSV1 và HSV2, cả 2 loài này đều gây bệnh ở
người( còn gọi human HSV1 và HSV2).
 HSV có ít nhất 8 glycoprotein, trong đó glycoprotein D tạo ra kháng
thể trung hòa; glycoprotein C là một bổ thể (C3b) kết hợp protein;
glycoprotein E là thụ thể dành cho Fc của IgG. Còn glycoprotein G là kháng
nguyên đặc hiệu typ giúp phân biệt HSV-1 với HSV-2.
 Acid nucleic là AND hai sợi thẳng, chiếm trọng lượng nhỏ của hạt
virus nhưng có các chức năng quan trọng:
- Mang thông tin di truyền đặc trưng.
- Quyết định khả năng gây nhiễm trùng của virut trong tế bào cảm thụ.


8

- Quyết định chu kỳ nhân lên của virut trong tế bào cảm thụ.
- Mang tính bán kháng nguyên đặc hiệu.
 Capsid : là protein trực tiếp ở ngoài acid nucleic, đối xứng hình khối
bao gồm 162 capsomer. Chức năng của capsid:
- Bao quanh acid nucleic của virut để bảo vệ không cho enzym nuclease
và sự phá hủy khác với acid nucleic.
- Mang tính kháng nguyên đặc hiệu.
- Giữ cho hình thái và kích thước của virut luôn được ổn định.
 Envelope: là cấu trúc đặc trưng của virut herpes, được tạo thành do
màng nhân tế bào khi chui ra khỏi nhân. Envelope là lớp bao quanh capsid có
cấu trúc phức hợp giữa lipid và glycoprotein bao quanh hạt virut. Bản chất
hóa học của envelope là một phức hợp giữa: protein, lipid, carbohydrat. Chức
năng của envelope:
- Tham gia vào sự bám của virut trên các vị trí thích hợp của tế bào
cảm thụ.

 HSV gây tổn thương ở da và niêm mạc. Đầu tiên thường có biểu hiện
viêm miệng khi mới nhiễm, sau đó HSV xâm nhập vào hạch dây thần kinh
sinh 3 và tồn tại dưới dạng ngủ vùi. Khi có điều kiện thuận lợi: stress, suy
giảm sức đề kháng… HSV sẽ tái hoạt và có thể gây những bệnh cảnh khác:
bệnh lý ở da, môi, niêm mạc, não. HSV1 thường gây bệnh cho trẻ lớn và
chiếm 90%, HSV2 thường gây bệnh cho trẻ dưới 3 tháng và là nguyên nhân
chiếm khoảng 10%.
 Herpes simplex typ 1: thường gây bệnh từ thắt lưng trở lên, với các
bệnh cảnh:
- Viêm miệng - lợi cấp tính: nhiễm tiên phát hay gặp ở trẻ 1-3 tuổi, khi trẻ
đã hết kháng thể từ mẹ. Tổn thương với những bọng nước có thể mọng thành


10

chùm ở môi, lợi hay lưỡi có thể lưỡi bị tấy đỏ, sốt và nổi hạch. Bệnh kéo dài 2-3
tuần lễ. Bệnh nhiễm tiên phát thường kéo dài và nặng hơn thể bệnh tái phát.
- Viêm kết - giác mạc: gây viêm kết mạc ở một hay hai mắt, gây loét
giác mạc và tổn thương lớp biểu mô kết mạc. Herpes mắt có thể gây biến
chứng sừng hóa như viêm bề mặt giác mạc điển hình sợi thần kinh với vết
loét đặc trưng hình lá cây dương xỉ. Bệnh có thể tái phát nhiều lần gây sẹo
giác mạc dẫn đến mù.
- Viêm não: mọi đối tượng đều có thẻ bị mắc. HSE gặp lẻ tẻ khắp nơi
trên Thế giới, HSV gây viêm não là phổ biến nhất trong các căn nguyên do
virut, chiếm khoảng 20%. Thường liên quan đến thùy thái dương. HSE
thường có tỷ lệ tử vong cao và di chứng nặng nề.
- Sốt phỏng rộp: bệnh rất hay tái phát. Lúc đầu nhiều cụm mụn rộp mọc
ở vùng môi ranh giới giữa da và niêm mạc, chỗ nối giữa miệng và mũi. Sau
đó lở loét rất đau và khi lành không để lại sẹo. Khi tái phát thường xuất hiện
chỗ cũ.

gây bệnh lý ở da, môi, niêm mạc và có thể theo dây thần kinh số 3 xâm nhập
vào não - màng não, gây tổn thương chủ yếu vùng hố não trước và giữa.
1.5. Cơ chế tác dụng thuốc aciclovir
 Aciclovir là thuốc kháng virus, là chất nucleosid không chu kỳ
(acyclic nucleosid) tương tự guanosin. Sau khi được phosphoryl hóa trở
thành dạng hoạt động aciclovir triphosphat. Giai đoạn đầu acyclovir được
chuyển hóa thành aciclovir monophosphat nhờ có các enzym của virus trong
tế bào nhiễm virus là thymidinkinase, sau đó chuyển thành aciclovir
diphosphat và chuyển thành aciclovir triphosphat. Aciclovir triphosphat là


12

hợp chất kháng virus có hiệu lực và ức chế sự sao chép của virus theo 3 giai
đoạn:
- Đầu tiên là ức chế chọn lọc AND polymerase của virut.
- Thứ hai là triphosphat ức chế sự cạnh tranh sáp nhập guanisin
triphosphat vào AND của virus herpes.
- Thứ ba là triphosphat cũng được sáp nhập vào AND của virut herpes
vừa mới được cấu tạo.
Aciclovir có tác dụng với virut herpes simplex typ 1 và typ 2, tác dụng
với viêm não do virut herpes, nhiễm virut herpes đường sinh dục, virut herpes
trẻ sơ sinh, virut gây bệnh zona, thủy đậu.
 Dược động học:
- Khi uống aciclovir sinh khả dụng khoảng 15-30%, thức ăn không ảnh
hưởng đến hấp thụ thuốc.
- Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 2 giờ,
thời gian bán hủy khoảng 3 giờ.
- Phân bố của thuốc vào tất cả các mô trong tế bào của cơ thể (não, da,
thận, phổi, mật, gan, lách, cơ, dịch âm đạo, dịch màng não, nước mắt, nước

 Phương pháp MRI ra đời vào những năm 1980 và ngày càng được áp
dụng rộng rãi trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Hình ảnh thu được từ MRI
có độ phân giải cao hơn các phương pháp chụp khác.


Nguyên lý cơ sở để tạo ảnh của máy MRI có thể tóm tắt như sau:

nguyên tử Hydro có rất nhiều trong các mô ở cơ thể con người, hạt nhân của
nguyên tử hydro chỉ có một proton. Khi những proton của nguyên tử Hydro
của các mô được đặt trong một từ trường có cường độ lớn và được cung cấp


14

năng lượng dưới dạng những sóng có tần số radio thì khi ngừng cung cấp
những sóng đó, hệ thống sẽ hồi trả lại năng lượng và các proton sẽ phát ra tín
hiệu. Các tín hiệu này sẽ được bộ phận tinh vi trong máy và máy tính xử lý để
biến thành hình ảnh [24],[25],[26].
1.7. Đại cương về bệnh viêm não
Viêm não là trạng thái viêm của tổ chức não có hoặc không kèm theo tổn
thương màng não hoặc/và tủy sống do nhiều căn nguyên gây ra, nhưng chủ
yếu là do virut .
Bệnh viêm não có căn nguyên, cơ chế gây bệnh và bệnh cảnh lâm sàng
rất khác nhau tùy theo từng nguyên nhân và thể bệnh nhưng đều có đặc điểm
lâm sàng chung: rối loạn tri giác - tinh thần, rối loạn vận động, sốt…bệnh có
thể diễn biến cấp tính, bán cấp hay mạ tính. Bệnh có tỷ lệ tử vong và di chứng
khá cao.
Trên lâm sàng viêm não được xác định khi có 2 tiêu chuẩn sau:
- Có rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương cấp tính: biến đổi tinh
thần/tri giác, co giật, các dấu hiệu thần kinh khu trú.

hậu mà căn nguyên gây bệnh cũng sẽ khác nhau. Từ đó cách thức lây truyền,
bệnh cảnh lâm sàng, tiên lượng bệnh cũng có điểm khác nhau. Đối với trẻ em
do chương trình tiêm chủng mở rộng rộng khắp trên thế giới mà dịch tễ học
của viêm não, đặc biệt viêm não nhiễm trùng đã có sự thay đổi [1].
Dịch tê học của viêm não đang thay đổi vì nhiều lý do: virut liên tục nổi
lên và lan rộng (virut tây sông Nil trên khắp bắc mỹ, virut viêm não Nhật Bản
lan khắp châu Á, đã có dịch bệnh lớn do entro virut ở châu Á mà trước đây
còn mang tính lẻ tẻ), suy giảm miễn dịch, nhiễm HIV… (những bệnh nhân


16

này có nhiều khả năng mắc viêm não do CMV, EBV…). Một số nguyên nhân
virut gây viêm não đã giảm do kết quả của chương trình tiêm chủng mở rộng:
như virut quai bị, virut sởi [3].
Những nghiên cứu của thập niên đầu thế kỷ 21 cho thấy, mặc dù tỷ lệ
bệnh viêm não ở trẻ em đã giảm, các căn nguyên xác định được nhiều hơn
nhưng bệnh vẫn hiện diện ở hầu khắp nơi trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh vẫn
còn từ 3,5- 7,4/100000 người và gặp chủ yếu ở trẻ em. Viêm não có căn
nguyên mang tính toàn cầu như viêm não do herpes, có căn nguyên mang tính
khu vực như viêm não do nhóm Arbo [1].
Nghiên cứu viêm não trên thế giới cho thấy tỷ lệ viêm não cấp ở các
nước phương Tây những năm gần đây là 10,5 đến 13,8/100000 trẻ em, tỷ lệ
này trên người trưởng thành khoảng 2,2/100000. Một nghiên cứu đa trung
tâm ở châu Âu trong thập niên cuối thế kỷ 20 cho thấy tỷ lệ viêm não chung ở
trẻ em là 10,5/100000, cao nhất ở trẻ dưới 1 tuổi là 18,4/100000 trẻ. Căn
nguyên xác định được tới 63%, trong đó viêm não do các virut thủy đậu, virus
đường ruột, Adenovirus … tăng lên và xác định thêm các căn nguyên mới:
Chlamydia pneumonia, HHV-6 ; các virut đã có vaccin phòng bệnh như sởi,
quai bị, Rubella giảm đi.

từ 2008-2012, tai viện nhi Trung ương đã tiếp nhận điều trị 2565 trẻ viêm não.
Căn nguyên gây viêm não hàng đầu là các virut viêm não Nhật Bản, HSV-1.
Căn nguyên gây bệnh đã xác định được trong 39,42% các trường hợp
hàng đầu là các virut viêm não Nhật Bản, virus đường ruột và virut herpes.
Các căn nguyên ít gặp hơn là EBV, CMV và lẻ tẻ một vài loại virut khác như
sởi, quai bị, HIV. Trong năm 2011 vụ dịch Rubella có tới 103 trẻ mắc có biểu


18

hiện viêm não. Lẻ tẻ có những trường hợp viêm não do Rickettsia, trực khuẩn
lao, phế cầu và một vài trường hợp do bệnh ấu trùng ký sinh nội tạng. Các căn
nguyên không nhiễm trùng đã được xác định: ngộ độc, viêm não tủy rải rác
cấp tính tự miễn [1]…


Theo nghiên cứu của Đỗ Thiện Hải - Trần Bá Dũng tại Bệnh viện Nhi

trung ương từ 2013-2014 về viêm não Nhật Bản, nhận thấy: bệnh xảy ra chủ
yếu vào mùa hè (tháng 6-7), tỷ lệ nam/nữ là 1/1,4 và tuổi gặp nhiều ở trẻ lớn
chủ yếu từ 3-15 tuổi [28].
 Nghiên cứu viêm não cấp tại khu vực miền nam do Trương Hữu
Khanh và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện Nhi đồng 1, từ tháng 9/2014- tháng
4/2015.
Kết quả thu được: có 82 ca được xác định viêm não cấp, trong đó 37 ca
(45,1%) do virut viêm não Nhật Bản, 45 trường hợp viêm não do các căn
nguyên khác. Đặc biệt trong số 37 ca viêm não Nhật Bản thì không có ca nào
tiêm phòng đủ 3 mũi. Tỷ lệ nam/nữ: 2/1, lứa tuổi tập trung 5-14 tuổi [29].
1.7.3. Căn nguyên viêm não
Viêm não có nhiều căn nguyên gây ra, có thể chia các nguyên nhân viêm

- EV
- CMV, EBV
- Rubella, sởi, quai bị, Dengue…
- St. Louis Encephalitis
- Equine Encephalitis