1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gần bốn thập kỷ sau khi ca bệnh đầu tiên được mô tả vào
năm 1981, cho đến nay, HIV/AIDS đã trở thành đại dịch và lan
rộng trên phạm vi toàn cầu. Việc điều trị HIV trở nên phức tạp
hơn khi có đồng nhiễm các virus viêm gan, phần lớn là do ảnh
hưởng của suy giảm chức năng gan đến việc chuyển hóa các
thuốc ARV. Ở phía ngược lại, khi nhiễm thêm HIV, do suy giảm
miễn dịch dẫn đến đào thải các virus viêm gan kém, do đó
bệnh viêm gan tiến triển nhanh hơn, dễ dẫn đến xơ gan và
ung thư gan trong khoảng thời gian ngắn hơn đáng kể. Hiện
nay, theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ghi nhận
khoảng 37 triệu người nhiễm HIV và 80 triệu người nhiễm HCV
mạn tính, trong số này lại có khoảng 2,3 triệu người đồng
nhiễm HIV và HCV [1],[2]. Do đó, viêm gan, đặc biệt là viêm
gan virus C thực sự là gánh nặng đối với bệnh nhân nhiễm HIV,
và việc điều trị bệnh viêm gan virus C phải là một trong những
ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV.
Trước đây, điều trị bệnh viêm gan virus C mạn bằng các
thuốc cổ điển chứa Peg-Interferon (Peg-IFN) có hiệu quả
không cao, nguyên nhân là do đáp ứng của bệnh nhân với
thuốc điều trị thấp, thuốc chứa nhiều tác dụng phụ cũng như
nhiều tương tác với các thuốc ARV [3],[4],[5]. Từ năm 2013,
sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAAs) đã tạo ra
một cuộc cách mạng trong việc điều trị, thay đổi cả về tiên
lượng chung cho các bệnh nhân viêm gan virus C mạn có


2
đồng nhiễm HIV hoặc không. Tuy nhiên, vẫn còn một số vấn

virus C mạn. Trong khi ở Việt Nam, tỷ lệ đồng nhiễm HCV trong nhóm bệnh
nhân HIV lên tới 32,4% tại phòng khám ngoại trú, bệnh viện bệnh Nhiệt đới
Trung ương [17]. Do đó, để đánh giá một cách chính xác về hiệu
quả điều trị của phác đồ DCV kết hợp SOF, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu “ Nghiên cứu kết quả điều trị của phác
đồ Daclatasvir + Sofosbuvir trên các genotype HCV
thường gặp ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV” với các
mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan
virus

C

mạn

tính

bằng

phác

đồ

Daclatasvir

và

Sofosbuvir tại thời điểm sau khi ngừng điều trị 12 tuần
trên các bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV.
2. So sánh kết quả điều trị theo các genotype HCV

- NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng (p23).
- NS3 mã hóa cho protease và helicase (p72).
- NS4 được chia thành NS4A mã hóa cho protein p10 và NS4B mã hóa
cho protein p27.
- NS5 được chia thành NS5A mã hóa cho replicase và NS5B mã hóa
cho RNA-polymerase phụ thuộc RNA cần cho quá trình sao chép.
Cấu trúc bộ gen HCV
Cấu trúc bộ gen HCV rất đa dạng. Hiện nay, các nhà khoa học đã xác định
được 7 kiểu gen (genotype), được đặt tên từ 1 đến 7 và 67 dưới kiểu gen
(subtype), được ghép từ tên kiểu gen và các chữ cái a,b,c… theo thứ tự được
phát hiện của virus HCV [20]. Các kiểu gen khác nhau về phân bố dịch tễ học,
khả năng gây bệnh và đáp ứng với các thuốc cố điển có chứa Peg-INF trong
điều trị viêm gan virus C mạn . Do đó xác định kiểu gen có ý nghĩa quan trọng
và cần được làm trước khi điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus HCV mạn [21].
Quá trình xâm nhập và nhân lên của HCV trong tế bào
Virus viêm gan C gắn vào một hoặc nhiều thụ thể trên bề mặt màng tế
bào tạo ra phức hợp thụ thể để xâm nhập vào trong tế bào qua thụ thể trung
gian. Sự hòa màng của vỏ ngoài virus với màng tế bào sẽ phóng thích nhân
virus vào trong bào tương tế bào. Sau khi giải phóng khỏi màng nhân, quá
trình sao chép của genome virus diễn ra trong nguyên sinh chất tế bào tạo ra
tiền polyprotein, sau đó nhờ men protease của cả virus và tế bào tạo thành
protein cấu trúc và không cấu trúc. Sự nhân lên của genome virus nhờ phức
hợp sao chép của virus có liên quan với màng tế bào và kháng với
actinomycin D. Sự nhân lên của virus xảy ra trong bào tương của tế bào nhờ


6

quá trình tổng hợp trung gian qua sợi âm RNA. Các đoạn genome tiền virus
được lắp ráp trong các không bào trong bào tương tế bào sau đó nảy chồi nhú

dạo cạo hoặc xăm trổ.
Lây truyền từ mẹ truyền sang con
Việc lây truyền virus HIV từ mẹ sang con có thể xảy ra trong tử cung
(trong thời kỳ mang thai), trong quá trình chuyển dạ, hoặc thông qua việc cho
con bú. HCV lây truyền từ mẹ sang con ở những người không suy giảm miễn
dịch rất hiếm (
cùng là PNBD (22,9-72,5%), tỷ lệ đồng nhiễm HCV và HIV luôn cao hơn tỷ
lệ đồng nhiễm HBV và HIV trên cả ba nhóm đối tượng. Điều này càng cho
thấy, nhiễm HCV là một trong những vấn đề cần được lưu tâm nhất với các
bác sĩ khi điều trị bệnh nhân HIV, nhất là trên các nhóm đối tượng nhạy cảm
của xã hội [27].
1.2.2. Chẩn đoán nhiễm HCV ở bệnh nhân nhiễm HIV:
Chẩn đoán nhiễm HCV ở bệnh nhân nhiễm HIV cũng giống như bệnh
nhân nhiễm HCV đơn thuần.
1.2.2.1. Chẩn đoán nhiễm HCV:
Các marker chẩn đoán nhiễm HCV


10

Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là trên đối
tượng có nguy cơ cao, xét nghiệm sử dụng kỹ thuật miễn dịch gắn enzyme
ELISA (enzyme linked Immunosorbent Assays). Anti-HCV dương tính chỉ có
ý nghĩa xác định bệnh nhân đã phơi nhiễm với virus HCV nhưng không thể
khẳng định được tình trạng đang nhiễm hay đã khỏi. Mặt khác, trên những
người suy giảm miễn dịch, khi nhiễm HCV, cơ thể có thể không tạo được
anti-HCV [28] .
HCV Core Antigen: là kháng nguyên lõi của virus HCV, có ý nghĩa phát
hiện nhiễm HCV giai đoạn cửa sổ. HCV Core Antigen được phát hiện trong
máu ngoại vi chỉ vài ngày sau khi có HCV RNA trong giai đoạn nhiễm cấp.
Xét nghiệm phát hiện HCV core antigen có thể dùng thay xét nghiệm tìm
HCV RNA trong chẩn đoán nhiễm HCV cấp hoặc mạn [29].
HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV. Tất
cả trường hợp có anti-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV RNA.
Hiện nay, kỹ thuật RT-PCR được ưu tiên lựa chọn vì có độ nhạy, độ đặc hiệu
cao và đã được FDA chấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng. Với kỹ

- Test ELISA : phát hiện một lọai kháng thể tùy theo kit chọn trước. Phản
ứng này có độ nhạy cao > 90%. Độ nhạy và độ đặc hiệu càng cao với các thế
hệ xét nghiệm sau. Tuy nhiên vẫn không chắc chắn 100%.
- Test Western – Blot : Kết luận chỉ chắc chắn 100% khi người bệnh có
xét nghiệm HIV (+) với phương pháp Western – Blot. Phương pháp này phát
hiện một loạt nhiều kháng thể đặc hiệu chống nhiều lọai kháng nguyên khác
nhau của virus HIV. Do đó lọai trừ được phản ứng dương tính giả.


12

1.2.3. Điều trị HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV:
1.2.3.1. Mục tiêu điều trị:
Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể người bệnh, phòng ngừa các biến chứng về
gan và các bệnh ngoài gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển,
xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan nguyên phát, biểu hiện ngoài gan nặng và tử
vong, dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng [35].
Mục tiêu cuối cùng điều trị là khi đạt được đáp ứng virus bền vững
(SVR). Đáp ứng virus bền vững được định nghĩa là định lượng HCV RNA
dưới ngưỡng phát hiện (
CD4 > 350 tế bào/mm
Bắt đầu chỉ định ARV
Điều trị HCV trước, sau
3
CD4 từ 200-350 tế bào/mm đó bắt đầu điều trị HIV
Bắt đầu điều trị HIV,
3
CD4 < 200 tế bào/mm
đợi cho đến khi ổn định
và thuốc được dung nạp
tốt, sau đó điều trị HCV
Thay thế Didanosine (ddI)
và Zidovudine (ZDV) nếu
có thể được
Có thể tạm ngưng điều trị Điều trị HCV nếu CD4 >
HIV cho đến khi kết thúc
200 tế bào/mm3
điều trị HCV (nếu CD4
không bao giờ 200 tế
bào/mm3
Ở Việt Nam, theo tài liệu hướng dẫn của bộ Y tế năm 2016 [35], điều trị
HCV trong trường hợp đồng nhiễm HCV và HIV:


14

Thất bại virus học là sự tái phát hoặc bùng phát lại hoặc
thất bại khi đang điều trị. Tái phát được xác định khi định lượng
HCV RNA >15 IU/mL vào tuần thứ 12 hoặc 24 sau khi ngừng
điều trị, mặc dù trước đó tại thời điểm ngừng điều trị, định
lượng HCV RNA 15 IU/mL (trước đó định lượng 1 (Log₁₀IU/ml) so với điểm thấp nhất. Thất bại khi
đang điều trị là định lượng HCV RNA không bao giờ < 15
IU/mL, kể cả tại thời điểm ngừng điều trị [12].
Thất bại không virus học bao gồm các trường hợp bệnh
nhân tử vong hoặc ngừng điều trị giữa chừng vì bất cứ lý do
nào.
1.2.4.3. Theo dõi tác dụng phụ và tương tác giữa thuốc điều trị HCV và ARV
Trước đây, điều trị chuẩn cho nhiễm HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm
HCV/HIV là phối hợp thuốc giữa Peginterferon alpha với Ribavrin. Cùng với
những độc tính do kết hợp thuốc, tỷ lệ đáp ứng virus học bền vững (SRV)
cũng thấp hơn ở người nhiễm HCV genotype 1 đồng nhiễm HIV so với người
không đồng nhiễm (38% so với 50%) [17]. Hơn nữa, tương tác thuốc với các
ARV và các tác dụng phụ nặng có tỷ lệ cao dẫn đến những kết quả điều trị
HCV không cao ở những bệnh nhân đồng nhiễm.
Hiện nay, với sự ra đời của các thuốc kháng HCV, việc điều trị virus
viêm gan C ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV cũng có nhiều thuận lợi hơn.
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C của Bộ Y tế khuyến cáo
điều trị tương tự cho những người bệnh viêm gan virus C không nhiễm HIV,


16

ưu tiên dùng phác đồ có DAAs. Bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV cần đươc

Ức chế NS3/4A

Ức chế NS5A

Glecaprevir
Voxilaprevir
Grazoprevir
Paritaprevir
Simeprevir

Daclatasvir
Velpatasvir
Ledipasvir
Ombitasvir
Pibrentasvir
Elbasvir

Ức chế NS5B
(nucleotide)
Sofosbuvir

Ức chế NS5B
(non-nucleoside)
Dasabuvir

Tại Việt Nam, các DAAs mới bắt đầu được áp dụng điều trị bệnh viêm
gan virus C từ năm 2015. Tuy nhiên đối với bệnh nhân HIV/AIDS thì chi phí
còn cao và phần lớn các báo cáo hiệu quả điều trị của DAAs chủ yếu trên
nhóm bệnh nhân đơn nhiễm HCV.


(12 tuần)*
Glecaprevir/Pibrentasvir Sofosbuvir/Daclatasvir
(8 tuần)*
(24 tuần)
Sofosbuvir/Daclatasvir
(12 tuần)**

(*): Những người bị nhiễm HCV genotype 3 đã được sử dụng Interferon và / hoặc Ribavirin
trong quá khứ nên được điều trị 16 tuần
(**): Có thể được xem xét ở các quốc gia nơi tỷ lệ lưu hành genotype 3 < 5%

Ở nước ta, các phác đồ khuyến cáo của bộ Y tế năm 2016 đối với điều trị
viêm gan virus C mạn được trình bày rất cụ thể và chi tiết cho từng dối tượng
bệnh nhân không xơ gan, xơ gan còn bù (Child-Pugh A), và xơ gan mất bù
(Child-Pugh B hoặc C) (phụ lục 3)
1.3.1.2. Phác đồ kết hợp Daclatasvir và Sofosbuvir
Daclatasvir (DCV)
Daclatasvir thuộc nhóm thuốc DAAs ức chế protein không cấu trúc
NS5A. NS5A có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên và điều hòa
sự tái bản, đồng thời cũng tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus để giải


19

phóng ra khỏi tế bào vật chủ. Do đó thuốc ức chế cả quá trình tái bản và giải
phóng của virus HCV. Liều dùng của DCV là 60mg/ngày. Khoảng 90% thuốc
được thải trừ qua phân và chỉ 10% thải trừ qua nước tiểu, vậy nên DCV
không cần thay đổi liều theo mức lọc cầu thận. Tác dụng không mong muốn
hay gặp phải là đau đầu,mệt mỏi, buồn nôn. Chưa có đầy đủ bằng chứng về
nguy cơ trên phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú [14].

ml/phút). Tác dụng phụ hay gặp là đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt,
mất ngủ. Chưa ghi nhận có tình trạng giảm tế bào bạch cầu, tiểu cầu hay tác
dụng phụ nghiêm trọng trong quá trình bệnh nhân dùng thuốc [38].
Sofosbuvir không được chuyển hóa qua cytochrome P450 nhưng được
vận chuyển bởi P-glycoprotein (P-gp). Do đó những thuốc gây cảm ứng P-gp
sẽ làm giảm nồng độ SOF trong máu, vì thế SOF không nên dùng cùng các
thuốc gây cảm ứng P-gp như: rifampin, carbamazepine, phenobarbital. Không
có sự tương tác thuốc quan trọng được báo cáo với các nhóm thuốc ARV như
emtricitabine, tenofovir, efavirenz, nevirapine, darunavir/ritonavir. Không cần
điều chỉnh liều thuốc khi dùng với các thuốc ARV. Tuy nhiên, chống chỉ định
dùng SOF trên bệnh nhân đang dùng amiodarone do sự tương tác giữa 2 thuốc
này có thể gây mạch chậm nghiêm trọng. Khuyến cáo trước khi bắt đầu phác
đồ có SOF phải ngừng amiodarone 3 tháng. Tuy không có đầy đủ bằng chứng
về sự tương tác thuốc như amiodarone, nhưng cần thận trọng khi dùng phác
đồ có SOF trên bệnh nhân đang dùng các thuốc chống loạn nhịp khác [14].
Ở Việt Nam, SOF được lưu hành dưới các dạng tên thương mại: Sovaldi
(Mỹ), Sofgen (Ấn Độ), MyHep (Ấn Độ), Hepcinat (Ấn Độ),… DCV có các
dạng biệt dược : Natdac (Ấn Độ), Daklinza (Mỹ), … Các thuốc sản xuất ở
Ấn Độ có giá thành rẻ hơn từ 20-30 lần so với thuốc được sản xuất ở Mỹ và
Châu Âu nên thường được sử dụng trong lâm sàng, hiện nay Bảo hiểm Y tế


21

của Việt Nam đã đưa các loại thuốc này vào danh mục thuốc thanh toán bảo
hiểm với mức chi trả 50% [40].
Trên thế giới, phác đồ DCV và SOF được bắt đầu khuyến cáo sử dụng
bởi Cơ quan quản lý thuốc châu Âu (EMA) vào năm 2014 và bởi Cục quản lý
Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2015 [37]. DCV kết hợp
SOF được dùng cho đối tượng viêm gan C mạn tính từ 18 tuổi trở lên ở mọi


lên

90mg/ngày.

Khi

dùng

phác

đồ

ARV

có

Atazanavir/ritonavir, liểu dùng của DCV được giảm xuống 30 mg/ngày
1.3.2. Các nghiên cứu về phác đồ phối hợp Daclatasvir và Sofosbuvir điều
trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV:
Nghiên cứu của Wyles và cộng sự (2015) sử dụng phác đồ kết hợp 2
thuốc DCV và SOF trên tổng số 203 bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV với
kiểu gen từ 1 đến 4 (nghiên cứu thử nghiệm ALLY-2). Bệnh nhân trong
nghiên cứu được chia thành 2 nhóm, một nhóm điều trị trong 12 tuần, nhóm
còn lại điều trị trong 8 tuần. Kết quả cho thấy với nhóm điều trị trong 12 tuần,
tỷ lệ đạt SVR12 từ 96 - 98% đối với kiểu gen 1, đạt 100% đối với các kiểu
gen còn lại. Tuy nhiên có sự khác biệt trên những bệnh nhân xơ gan với tiền
sử đã từng được điều trị HCV hay chưa. Cụ thể, trên bệnh nhân xơ gan chưa
điều trị và đã từng điều trị, tỷ lệ đạt SVR12 lần lượt là 89% và 93%, còn với
nhóm không xơ gan thì tỷ lệ này là 98% và 100% [11].

trong 24 tuần mà không có tác dụng phụ đáng kể. Sau 12 tuần điều trị, định
lượng HCV RNA của virus đã không phát hiện được ở tất cả các bệnh
nhân. Tất cả 22 bệnh nhân đạt được đáp ứng virus bền vững 12 tuần sau khi
kết thúc điều trị [42].
Nghiên cứu của Swallow và cộng sự (2016) đã so sánh hiệu quả và khả
năng dung nạp của phác đồ Daclatasvir cộng với Sofosbuvir (DCV + SOF) so
với Sofosbuvir cộng với ribavirin (SOF + RBV) trong điều trị HCV ở những
bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV (nghiên cứu tài liệu hệ thống về các thử
nghiệm lâm sàng giai đoạn III). Dữ liệu bệnh nhân lấy từ ALLY-2 đã có
sẵn, dữ liệu tóm tắt được công bố đã được trích xuất và gộp lại cho 2 thử
nghiệm . Để điều chỉnh sự khác biệt giữa các thử nghiệm chéo, bệnh nhân
ALLY-2 phải tuân theo các tiêu chí được báo cáo trong các thử nghiệm và


24

được cân nhắc để phù hợp với tất cả các đặc điểm cơ bản tóm tắt có sẵn được
báo cáo trong cả hai thử nghiệm. Kết quả, sau khi điều chỉnh các khác biệt
trong thử nghiệm chéo về các đặc điểm cơ bản, DCV + SOF có tỷ lệ SVR12
cao hơn đáng kể và tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ thấp hơn so với SOF +
RBV ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HCV [43].
Như vậy phác đồ DCV + SOF là phác đồ hiệu quả, an toàn và phù hợp
để điều trị viêm gan virus C mạn tính trên bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV,
ngay cả trên đối tượng xơ gan còn bù hoặc mất bù.

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Bệnh nhân nhiễm virus HCV mạn tính có đồng nhiễm HIV
đang theo dõi tại phòng khám ngoại trú của Bệnh viện Bệnh

khám, theo dõi sau khi tham gia nghiên cứu.
- Bệnh nhân đang có thai hoặc đang cho con bú.