1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH VÂN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ
RABEPRAZOLE - AMOXICILLIN - LEVOFLOXACIN - TINIDAZOLE
Ở BỆNH NHÂN LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG CÓ HELICOBACTER
PYLORI DƯƠNG TÍNH

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60 72 01 40

Người hướng dẫn khoa học 1:
GS.TS. HOÀNG TRỌNG THẢNG
Người hướng dẫn khoa học 2:
TS. TRẦN PHẠM CHÍ

HUẾ - 2017


2

Lời Cảm Ơn
Không có sự thành công nào mà không gắn liền với sự hỗ trợ, giúp đỡ dù
ít hay nhiều, trực tiếp hay gián tiếp của người khác. Trong suốt quá trình học

quy định. Các kết quả nghiên cứu trong luận văn được tôi thu thập một cách
trung thực và chính xác.
Huế, tháng 10 năm 2017
Học viên

Nguyễn Thị Thanh Vân


4

MỤC LỤC
PHỤ LỤC


5

KÝ HIỆU VIẾT TẮT

CagA

: Cytotoxin associated gene A

EA - ELT

: Esomeprazole - Amoxcillin,
Esomeprazole - Levofloxacin - Tinidazole

EALT

: Esomeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole


PALM

: Pantoprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Metronidazole

PBMT

: PPI - Bismuth - Metronidazole - Tetracycline

PPI

: Proton pump inhibitors
(Ức chế bơm proton)

RACM

: Rabeprazole - Amoxicillin - Clarithromycin - Metronidazole

RALT

: Rabeprazole - Amoxicillin - Levofloxacin - Tinidazole

RLT

: Rabeprazole - Levofloxacin - Tinidazole

VacA

: Vacuolating cytotoxin A


Helicobacter pylori ở Việt Nam” (2012), Đồng thuận Maastricht IV và V đã
nhấn mạnh việc điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori để ngăn chặn ung thư dạ
dày [11], [48], [49]. Các công trình nghiên cứu trên thế giới cũng khẳng định
tiệt trừ Helicobacter pylori thành công không những chữa khỏi loét dạ dày tá
tràng mà còn giảm tỷ lệ loét tái phát [49].
Khó khăn lớn nhất hiện nay trong tiệt trừ Helicobacter pylori chính là
tình trạng kháng thuốc, nhất là các thuốc Clarithromycin và Metronidazole
[11], [13]. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp của De Francesco V. (2010)
trên thế giới tỷ lệ đề kháng Clarithromycin là 17,2%, riêng Châu Á là 18,2%,
tỷ lệ kháng Metronidazole ở Châu Phi là 92,4%, Châu Á là 37,1%, Châu Âu
là 17% [28]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Phan Trung Nam và cộng sự
(2014) cho thấy tỷ lệ Helicobacter pylori kháng Clarithromycin và
Metronidazole tiên phát lần lượt là 42,4% và 76,1% [57]. Vì vậy vấn đề
Helicobacter pylori kháng thuốc là một trong những nguyên nhân chính gây
khó khăn trong việc điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori.


9

Trước đây, phác đồ ba thuốc Clarithromycin đã được khuyến cáo là phác
đồ đầu tay để tiệt trừ Helicobacter pylori và đạt được nhiều thành công, tuy nhiên
theo thời gian do sự gia tăng kháng thuốc của Helicobacter pylori, hiệu quả tiệt
trừ của phác đồ đã giảm xuống dưới 40% [54]. Hiện nay, nhiều chuyên gia đã
khuyến cáo phối hợp kháng sinh hay kéo dài thời gian điều trị nhằm nâng cao
hiệu quả điều trị, bên cạnh đó là sử dụng những loại kháng tiết mạnh như
Rabeprazole, thuốc ức chế bơm proton thế hệ 2, không bị chuyển hóa bởi
cytochrome CYP2C19. Phác đồ 4 thuốc Clarithromycin được khuyến cáo sử dụng
ở vùng có tỷ lệ đề kháng Clarithromycin cao, tuy nhiên trước tình hình đề kháng
thuốc ngày càng tăng, đặc biệt là kháng kép Clarithromycin và Metronidazole đã
làm ảnh hưởng đến hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ đồng thời

một bệnh lý mạn tính phổ biến, gặp ở mọi giới, mọi lứa tuổi [20].
Định nghĩa về loét: là thương tổn của lớp niêm mạc, xuyên qua lớp cơ
niêm xuống đến lớp cơ. Ổ loét thường là một tổn thương đơn độc, kích thước
đa số là 1 - 2 cm. Các tổn thương nhỏ hơn 3 mm chỉ là những trợt nông, các
tổn thương lớn hơn 0,6 cm phần lớn là loét thật sự. Bệnh có đặc điểm mạn
tính, tái phát và mang tính chu kỳ [6], [9], [20].
Mặc dù có những đặc điểm riêng tùy thuộc vào vị trí ổ loét và loét dạ
dày (LDD) và loét tá tràng (LTT) ít phối hợp với nhau. Dù hình thái tổn
thương giống nhau nhưng LTT gặp nhiều hơn LDD. Trong những năm đầu
tiên của lịch sử nghiên cứu về bệnh người ta thấy rằng tỷ lệ mắc LTT ít hơn
LDD. Tuy nhiên trong những nghiên cứu về dịch tễ trong bốn thập kỷ đầu của
thể kỷ XX, đã cho thấy rằng tỷ lệ LTT tăng dần và chiếm ưu thế hơn LDD,
hiện nay tỷ lệ LTT gấp bốn lần tỷ lệ LDD và tỷ lệ mắc bệnh LTT thường gặp
ở người trẻ [9], [20].
LDD là khi có ổ loét khu trú từ tâm vị đến môn vị, còn LTT là ổ loét ở
dưới lỗ môn vị.
LDD có thể gặp những ổ loét cấp tính do stress, hội chứng Zollinger
Ellison... song thường gặp nhất là những ổ loét mạn tính. LDD có tỷ lệ ác tính
cao hơn nhiều so với LTT. Bệnh phần lớn được chẩn đoán ở tuổi trung niên


11

hoặc muộn hơn, song có thể gặp ở tuổi thanh niên. Sau nhiều tuần, nhiều
tháng sẹo của loét được hình thành và thậm chí liền sẹo mặc dù không điều
trị. Tuy nhiên xu hướng chung là các ổ loét vẫn tiến triển, tái phát và có nguy
cơ ung thư hóa [20], [44].
LTT thường được gọi là loét hành tá tràng vì vị trí ổ loét thường nằm ở
hành tá tràng, có 90% LTT nằm ở đoạn hành tá tràng cách môn vị 2 cm [20].
Đây là một bệnh mạn tính, diễn biến tự nhiên là hay tái phát và khi tái phát thì

pylori, có một số quan điểm cho rằng bệnh LDDTT còn có sự tham gia của
các yếu tố sau:
Yếu tố di truyền: nhiều lập luận cho rằng loét tá tràng có tính di
truyền, tần suất cao ở một số gia đình và loét đồng thời xảy ra ở anh em sinh
đôi đồng noãn hơn dị noãn. Trong số những yếu tố di truyền đã được biết đến
là: nhóm máu O không tiết các kháng nguyên hòa tan ABH, tăng tiết
pepsinogen I phối hợp với tăng tiết acid HCL, cường gastrin máu do u gastrin
trong bệnh đa u nội tiết nhóm I, cường gastrin máu do phì đại tế bào G vùng
hang vị [4], [20].
Yếu tố tâm ly: các nghiên cứu cho thấy sang chấn tình cảm và stress có
thể gây ra hoặc làm nặng hơn bệnh LDDTT. Những sang chấn kéo dài sẽ tăng
giải phóng Adrenalin gây co mạch niêm mạc và tăng tiết acid thông qua
ACTH - cortisol làm cho niêm mạc tổn thương dẫn đến loét [20].
Rối loạn vận động: trong LTT có sự làm vơi của dạ dày quá nhanh làm
tăng lượng acid tới tá tràng. Ngược lại, trong LDD sự làm vơi dạ dày quá
chậm, gây ứ trệ acid ở dạ dày [4] ,[15].
Yếu tố môi trường: yếu tố tiết thực, thuốc lá,các thuốc: Aspirin, thuốc
kháng viêm non - steroid (NSAIDs), corticoid. Thuốc lá: loét thường gặp ở
những người hút thuốc lá, thuốc lá cũng làm xuất hiện các ổ loét mới và làm
chậm sự lành sẹo hoặc gây đề kháng với điều trị, cơ chế gây loét của thuốc lá
vẫn hoàn toàn chưa biết rõ, có thể do kích thích dây X, hủy niêm dịch do trào


13

ngược tá tràng dạ dày hoặc do giảm tiết bicarbonate và ức chế yếu tố tăng
trưởng niêm mạc [20], [58], [66].
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Thuật ngữ “Không có acid thì không có loét” đã được chấp nhận gần
một thế kỷ, nay chỉ đúng một phần. Cơ chế bệnh sinh của loét có sự tham gia

yếu của chúng nên dễ thấm qua lớp nhầy để tiếp xúc biểu mô, từ đó phá hủy
niêm mạc, bên cạnh đó NSAIDs có khả năng làm giảm tính kỵ nước của lớp
nhầy giúp acid khuếch tán vào biểu mô niêm mạc. NSAIDs còn làm tổn
thương niêm mạc dạ dày thông qua ức chế tổng hợp prostaglandine và NO nên
gián tiếp làm giảm lưu lượng vi tuần hoàn ở niêm mạc.
- Corticoid: không gây loét trực tiếp, vì chỉ ngăn chặn sự tổng hợp
prostaglandine, nên chỉ làm bộc phát lại các ổ loét cũ hoặc ở người có sẵn
yếu tố loét [4].
Các yếu tố bảo vệ niêm mạc: niêm mạc được bảo vệ khỏi sự ăn mòn
của acid và pepsin nhờ vào các yếu tố bảo vệ, bao gồm: chất nhầy, bicarbonate,
hàng rào niêm mạc, prostaglandine [6], [15], [20].
LDDTT là hậu quả của sự mất cân bằng giữa hai nhóm yếu tố này
khi nhóm yếu tố tấn công tăng cường hoạt động mà các yếu tố bảo vệ
không được củng cố đúng mức, ngược lại khi hệ thống bảo vệ suy yếu mà
hệ thống tấn công lại không suy giảm tương ứng.
1.1.5. Lâm sàng loét dạ dày tá tràng
1.1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
Đau là biểu hiện nổi bật trong LDDTT với các tính chất [15], [20]:
- Đau từng đợt, mỗi đợt kéo dài 2 - 8 tuần cách nhau vài tháng đến vài
năm, gia tăng theo mùa, nhất là vào mùa lạnh. Tuy nhiên tính chu kỳ này có thể
mất nếu có viêm vùng hang vị trước loét. Đau là đặc trưng của LTT thường rõ
hơn LDD vì ở đây không có viêm phối hợp.
- Đau liên hệ với bữa ăn. Với LDD, đau sau ăn 30 phút đến 2 giờ thường
đau nhiều sau bữa ăn trưa và tối hơn bữa ăn sáng. Với LTT, đau xuất hiện 2 - 4
giờ sau ăn tạo thành nhịp 3 kỳ, hoặc đau vào đêm khuya 2 - 3 giờ sáng (đau lúc
nửa đêm) [6], [15].


15


Biến chứng: thường gặp là chảy máu, thủng, xơ teo gây hẹp, thủng bít
hay thủng tự do, loét sâu kèm viêm quanh tạng, đặc biệt loét dạ dày lâu ngày
có thể gây ung thư hóa [4], [15], [20].
1.2. HELICOBACTER PYLORI VÀ VAI TRÒ TRONG LOÉT DẠ DÀY
TÁ TRÀNG
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu Helicobacter pylori
Năm 1896, Salomon lần đầu tiên mô tả có những vi khuẩn xoắn trên bề
mặt dạ dày người. Trong những năm tiếp sau đó nhiều công trình nghiên cứu
đã khẳng định điều Salomon đã mô tả. Năm 1940, Barron bằng kỹ thuật
nhuộm bạc đã chứng mình rằng có sự hiện diện vi khuẩn hình xoắn trong
niêm mạc dạ dày. Năm 1950, Fitzgerald và Murphy chứng minh có sự liên kết
chặt chẽ giữa men urease và bệnh loét [5], [20].
Năm 1983, Marshall và Warren đã thông báo những khảo sát về sự
liên quan giữa xoắn khuẩn này với viêm dạ dày mạn. Mặt khác, Warren còn
xác nhận sự có mặt của xoắn khuẩn trên mô bệnh, lúc đó gọi là
Campylobacter pylori [20].
Năm 1989, Goodwin và cộng sự nghiên cứu về cấu trúc tế bào để phân
loại Campylobacter. Sau khi phân tích acid béo của tế bào, siêu cấu trúc, tính
nhạy cảm với kháng sinh, nhu cầu về các yếu tố phát triển, hoạt tính enzyme
và các chuỗi gen ARNr đã thấy chúng khác hẳn các Campylobacter khác. Từ
đó, Goodwin và cộng sự đã đề nghị xếp xoắn khuẩn này thành một giống mới
và gọi tên là Helicobacter pylori [20].


17

1.2.2. Đặc điểm vi sinh vật của Helicobacter pylori
H. pylori là một vi khuẩn hình xoắn Gram âm vi ái khí, có hình cong
xoắn nhẹ, đường kính 0,3 - 1,0 µm, dài 1,5 - 5 µm, với 5 - 7 lông mảnh ở đầu,
mỗi sợi dày khoảng 30 nm và dài 2 - 3 µm [5], [23]. Trên tiêu bản nhuộm có

vùng mã hóa. So sánh về chuỗi nucleotides của 2 chủng này cho thấy rằng bộ
gen của nó tương đối được duy trì và chúng khác nhau chủ yếu là do ở số
lượng và bản chất của đoạn chèn cũng như sự hiện diện hay không của gen
mã hóa cho men hạn chế. Vùng nhiễm sắc thể chủ yếu chứa các gen tham gia
vào tổng hợp men urease, yếu tố độc tế bào VacA (vacuolating cytotoxin A),
kháng nguyên CagA (cytotoxin associated gene A) và các tiêm mao. Đa số
chủng phân lập ở Đông Á có CagA trong khi đó chỉ có 1/3 đến 2/3 các chủng
H. pylori ở Tây Âu có gen này, các alen gây độc tế bào VacA có ở 50 % các
chủng H. pylori [20], [43].
1.2.3. Dịch tễ học nhiễm Helicobacter pylori
Tỷ lệ nhiễm H. pylori liên quan tới tuổi, tình hình kinh tế xã hội và đây
là một nhiễm khuẩn thường gặp, các phương thức lây truyền bệnh chính của
H. pylori là truyền từ đường miệng - miệng, phân - miệng, dạ dày - miệng
[43]. Tuy nhiên tỷ lệ nhiễm còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như điều kiện
kinh tế xã hội, môi trường, tuổi… H. pylori được công nhận là vi khuẩn gây
nhiễm trùng mạn tính cho người phổ biến. Theo nghiên cứu dịch tễ học tỷ lệ
nhiễm H. pylori là hơn 50% dân số thế giới, với những vùng có tỷ lệ nhiễm
cao có thể lên đến 70% [20], [23], [36].
Dịch tễ học của H. pylori đã thay đổi trong thập kỷ qua. Ở Châu Âu, tỷ
lệ nhiễm H. pylori ở Bắc Âu thấp hơn so với các nước Nam và Đông Âu [30].
Ở Châu Á, các nghiên cứu trong những năm 2013 - 2014 cho thấy tỷ lệ nhiễm
H. pylori vẫn còn cao [30]. Nghiên cứu đa trung tâm tại Hàn Quốc trên
10.000 người không có triệu chứng và tiền sử nhiễm H. pylori cho thấy tỷ lệ
nhiễm là 54,4%. Kết quả này thấp hơn so với hai nghiên cứu tương tự năm
1998 và 2005, với tỷ lệ nhiễm H. pylori lần lượt là 66,9% và 59,6% [47].


19

Ở Mỹ, tỷ lệ nhiễm H. pylori khoảng 10 - 15%. Tỷ lệ nhiễm hàng năm

Sự xuất hiện các protein này của H. pylori ảnh hưởng đến các yếu tố tiền
viêm, quá trình phân bào, hợp bào, phá vỡ tế bào... làm dễ cho quá trình
ung thư [20], [39], [42], [61].
+ VagA: là độc tố gây rỗng tế bào được mã hóa bới gen VagA, hiện diện
ở nhiều chủng, độc tố này của H. pylori làm tổn thương thoái hóa các tế bào
dạng hốc, phá vỡ chức năng hàng rào niêm mạc dạ dày. VacA làm giảm phóng
thích cytochrome từ ty thể, gây chết theo chu trình [20], [39], [42].
H. pylori có khả năng sản xuất ra men urease nhằm chuyển ure thành
NH3 để tạo vỏ bọc cho vi khuẩn nhờ kiềm hóa môi trường xung quanh vi
khuẩn. Bên cạnh đó, còn có sự tham gia của các men catalase, lipase, yếu tố
kết dính, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và pic B. Hiện tượng viêm và các hóa chất
trung gian được giải phóng sẽ dẫn đến phá hủy tế bào biểu mô niêm mạc dạ
dày và tham gia vào quá trình hình thành ổ loét. H. pylori đầu tiên gây nên
viêm dạ dày cấp, tiếp theo là viêm dạ dày mạn tính [20].
Bệnh nhân nhiễm H. pylori có sự gia tăng giải phóng gastrin, do giảm
sản xuất somatostatin của tế bào. Ngoài ra, TNFα được sản xuất trong quá
trình viêm có thể gây ức chế sản xuất somatostatin. Đồng thời sự kiềm hóa
quanh tế bào G là tín hiệu tăng sản xuất gastrin [20], [21].
H. pylori và hiện tượng chuyển sản niêm mạc dạ dày
Hiện tượng này được coi là một đáp ứng niêm mạc không đặc hiệu, do
tăng lượng acid ở tá tràng và có liên quan đến tăng tiết acid cực đại. Cùng với
hiện tượng chuyển sản, H. pylori phát triển và có thể tổn thương niêm mạc tại
chỗ, do đó dễ nhạy cảm với sự tấn công của acid.
LTT dựa trên cơ sở viêm dạ dày mạn tính hoạt động ưu thế ở vùng hang
vị. H. pylori định vị ở vùng hang vị làm giảm số lượng đồng thời làm gián
đoạn việc ức chế giải phóng gastrin của somatostatin, kết quả là tăng tiết acid
dẫn tới LTT. So sánh với người bình thường, bệnh nhân LTT có H. pylori
dương tính có nồng độ gastrin trong máu gia tăng nhanh chóng sau khi ăn. Sự
gia tăng này sẽ giảm xuống thấp sau khi tiệt trừ H. pylori. Như vậy, bệnh LTT


hoặc nhuộm Giemsa và đọc dưới kính hiển vi quang học. Phương pháp này


22

cho phép nhận dạng vi khuẩn, thời gian cho kết quả nhanh sau 15 - 30 phút,
độ nhạy 85 - 90% [20].
- Nuôi cấy vi khuẩn H. pylori: được nuôi cấy từ các mẫu sinh thiết dạ
dày. Độ nhạy của kỹ thuật không cao nhưng độ đặc hiệu là 100%. Nuôi cấy
cho phép xác định sự nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh và đây là cơ
sở để lựa chọn thuốc điều trị với các trường hợp kháng kháng sinh. Tuy nhiên
xét nghiệm đòi hỏi kỹ thuật phức tạp nên chưa áp dụng thường quy trên
lâm sàng [20], [48].
- Chẩn đoán mô bệnh học: là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để
chẩn đoán nhiễm H. pylori với phương pháp nhuộm Giemsa, Warthin - Starry
... Độ nhạy 93% và độ đặc hiệu của thử nghiệm này trên 87%. Phương pháp
nhuộm hóa mô miễn dịch nhờ kháng thế H. pylori đa dòng hoặc đơn dòng làm
tăng độ nhạy của xét nghiệm [20], [48].
- Phản ứng chuỗi polymerase (PCR): là một xét nghiệm độ nhạy cao
94 - 100%, độ đặc hiệu rất cao 100%, có giá trị trong cả các trường hợp mà tỉ
trọng H. pylori thấp. Phương pháp này cho phép xác định đề kháng của H.
pylori với Clarithromycin và/ hoặc Fluoroquinolol [20], [48], [72].
1.2.6.2. Các thử nghiệm không xâm lấn
- Test thở C 13 hoặc C14: nhằm phát hiện men urease của vi khuẩn H.
pylori sản xuất ra. Nhiệm pháp thở là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy
cao 90 -100% và độ đặc hiệu cao 88 - 100%. Trong đó C13 không có tính
phóng xạ, C14 có tính phóng xạ. Đây là thử nghiệm thường được sử dụng để
đánh giá sau điều trị, thuận tiện cho chẩn đoán ở bệnh nhân trẻ em vì khó soi
dạ dày để làm tốt, tuy nhiên ít khi dùng cho nghiên cứu cộng đồng vì giá
thành cao và phức tạp hơn dùng test huyết thanh phát hiện IgG [48]. Để tránh

LDDTT. Do đó điều trị tiệt căn H. pylori nghĩa là làm lành vết loét, giảm tỷ lệ
tái phát và các biến chứng [41], [65], [72]. Vì vậy Hội Khoa Học Tiêu Hóa


24

Việt Nam (2012) khuyến cáo nên xác định nhiễm H. pylori cho người có bệnh
lý dạ dày - tá tràng, nếu H. pylori (+) thì nên tiệt trừ H. pylori [11].
Theo Maastricht IV, ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin thấp, phác đồ 3
thuốc chứa Clarithromycin được khuyến cáo là phác đồ đầu tay trong điều
trị tiệt trừ H. pylori. Ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao, phác đồ 4 thuốc
chứa Bismuth được lựa chọn là phác đồ đầu tay, nếu không có sẵn Bismuth,
phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ đồng thời được khuyến cáo sử dụng [48].
H. pylori nên được kiểm tra và tiệt trừ trong các trường hợp [11], [12],
[48]:
- LDD và/ hoặc LTT.
- Viêm dạ dày mạn teo.
- Có người thân quan hệ huyết thống trực tiếp bị ung thư dạ dày.
- Sau phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày.
- Bệnh nhân mong muốn.
- Khó tiêu.
- Trước khi bắt đầu điều trị NSAID hoặc Aspirin và bệnh nhân sử dụng
NSAID hoặc Aspirin kéo dài có tiền sử LDDTT hoặc nguy cơ loét cao.
- Bệnh nhân điều trị PPI kéo dài.
- Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản cần điều trị PPI kéo dài.
- U MALT (mucosa - associated lymphoid tissue).
- Thiếu máu, thiếu sắt không giải thích được hoặc ban xuất huyết giảm
tiểu cầu vô căn, thiếu vitamin B12.
Các nguyên tắc điều trị:
- Phải tiệt trừ được H. pylori > 80%.