B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯ Ờ NG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘ I

LẠI TH Ị TH ANH

KHẢO SÁT VIỆC sử DỤNG THUỐC ĐIỂU TRỊ VIÊM KHỚP
VÀ TÁC DỤNG KHỐNG MONG MUỐN CỦA CHÚNG
ở NGƯỜI CAO TUỔI
TẠI BỆNH VIỆN E TỈNH NAM ĐỊNH NHỮNG NĂM 2001-2003

LUẬN VÁN THẠC s ĩ

Dược

HỌC

Chuyên ngành: Dược iý - Dược lâm sàng
M ã số: 60 73 05

Người hướng d ẫ n : PGS.TS. MAI TẤT T ố
PGS.TS. PHẠM QUANG TÙNG

HÀ NỘ I-2003


M

p J

9

1.2.2. Thuốc giảm đau, hạ sốt chống viêm

14

1.2.3.Các nhóm thuốc khác dùng trong điều trị viêm khớp

24

PHẦN 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

27

2.1. Đối tưọng nghiên cứu

27

2.2.Phương pháp nghiên cứu

27

2.2.1. Nghiên cứu hồi cứu

27

2.2.2. Nghiên cứu tiến cứu

29


3.2. M ột sô kết quả bước đầu nghiên cứu tiến cứu

54

3.2.1. Một vài đặc điểm của mẫu nghiên cứu, tiến cứu

55

3.2.2. Các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm dùng điều trị viêm
khớp ở bệnh viện E N am Định, 2003

57


3.2.3. Các thuốc GC dùng điều trị viêm khớp, 2003.

68

3.2.4. Các nhóm thuốc kháng sinh, vitamin, thuốc chống loét tiêu
hoá, colchicin được chỉ định điều trị cho các bệnh nhân viêm khớp,
2003
71
3.3. Nhận xét, bàn luận chung

73

3.3.1. Khái quát chung về kết quả nghiên cứu

73



85

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

V


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ACTH

Adenocorticotropichormon (hormon hướng vỏ thượng thận)

cox

Cyclooxygenase

HC

Hồng Cầu

GC

Glucocorticoid

NSAID

Non-Steroidal - anti-inflammatorydrugs

4) Thoái hoá khớp
5) Bệnh khóp do thần kinh
6) Các khối u của khớp
1.1.2 ĐẶC TÍNH VÀ NHỮNG BỆNH GẬP TRONG M ỗ i LOẠI KỂ TRÊN

1.1.2.1

Bệnh khớp do chuyên hoá: gồm các bệnh về khớp do rối loạn

chuyển hoá [14], [18], [19], [32]
* Bệnh thống ph o n g (gút)

-Bệnh do rối loạn chuyển hoá purin trong cơ thể gây nên tinh
trạng tăng, lượng acid uric trong máu, acid uric lắng đọng ở khớp và một số cơ
quan gây nên bệnh gút, bệnh thường chỉ gặp ở nam giới, tuổi trung niên trở
lên, bệnh có liên quan đến nhịp độ sống và chế độ dinh dưỡng.
*


4

Triệu chứng:
Cơn đau cấp của bệnh gút điển hình là hiện tượng viêm sưng, tấy ngón
chân cái, thường xuất hiện sau một bữa ăn nhiều thịt, rượu. Ngón chân cái sưng
to nhanh chóng, nóng, có màu đỏ tía, đau dữ dội, đau như dao đâm, như lửa đốt.
Xét nghiệm thấy acid uric trong máu tăng cao. Nếu dùng colchicin uống thì các
triệu chứng giảm rất nhanh. Bệnh kéo dài vài ngày rồi khỏi, nhưng rất hay tái
phát, tái phát xảy ra khi ăn uống nhiều rượu, thịt, lao động quá sức, lạnh...
Ngoài vị trí ngón chân cái, viêm tấy có thể gặp ở khớp cổ chân, khớp gối, các
ngón chân khác, bàn ngón tay. Nếu bệnh không chữa đúng sẽ tái phát nhiều lần

dịch khớp gây nên một quá trình viêm không đặc hiệu, kéo dài không dứt từ
khóp này sang khớp khác. Chính quá trình này gây ra sự bào mòn khớp[l],[l 1].
Triệu chứng lâm sàng
- Đau, sưng nề và hạn chế cử động ở các khớp nhỏ thuộc bàn tay, bàn
chân. Thườnẹ có tính đối xứng 2 bên phải và trái.
- Buổi sáng sớm thường bị cứng các khớp đó, cố gắng cử động thì bớt
cứng. Các triệu chứng trên thường phát từng đợt. Thường sau mỗi đợt cấp, các
khớp vận động gần như bình thường.
- Các khớp ngón tay bị biến dạng (có hình thoi ) sau một thời gian bệnh
tiến triển.
Thường mệt mỏi, gầy sút, ăn ngủ kém, teo cơ vùng quanh khớp vì vận
động bị hạn chế. Các khớp thường bị là bàn tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân.
Các khớp khác như khuỷu, gối, vai ... cũng có khả năng mắc bệnh. Trong loại
này, có thể có 4 thể bệnh là : cấp, bán cấp, mạn và viêm cột sống dính khớp
* T hấp khớ p c ấ p : còn gọi là thấp tim để chỉ đặc tính của bệnh là luôn
có biểu hiện ở tim. Bệnh thường có đợt cấp phát đầu tiên ở trẻ con hoặc trẻ
tuổi (5-20 tuổi với tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở 8 tuổi).
* Thấp khớp bán cấp

Là bệnh chuyển tiếp giữa thấp khớp cấp và thấp khớp mạn. Bệnh chỉ
gặp ở những người đứng tuổi (30-50 tuổi). Bệnh tiến triển tự nhiên khỏi được
trong vòng 6 tháng đến 2 năm.

4


6

* Thấp khớp mạn




7

thương cột sống thắt lưng), viêm các khớp lớn ở gốc chi nhất là khớp háng và
khớp gối. Đặc điểm chung là sưng đau và hạn chế vận động nhiều, teo cơ
nhanh, thường đối xứng, đau nhiều về đêm và gần sáng.
1.1.2.3 Viêm khớp nhiễm khuẩn
Bao gồm các bệnh khớp do tình trạng nhiễm khuẩn đã được xác nhận rõ
trong loại này có thể có 3 thể bệnh là:
* Viêm khóp do lậu cầu

Là nhữns viêm khớp thứ phát sau nhiễm khuẩn N eisser, phần lớn các
trường hợp có thấy lậu cầu trong mô khớp, nhưng cũng có trường hợp không
tìm thấy. Biểu hiện của khớp rất đa dạng, từ đau khớp thông thường đến viêm
khớp cấp hoặc mạn tính. Thường chỉ khu trú ở một số ít khớp: các khớp nhỏ
như khớp ngón tay, khớp hàm...
* Viêm khớp do tụ cầu.

Nước dịch khớp thường có mủ, xét nghiệm thấy nhiều tụ cầu. Có khi
nước dịch trong hay đục xét nơhiệm không thấy vi khuẩn.
* Viêm khớp do lao.

Thường biểu hiện ở một khớp, có tìm thấy BK trong khớp, phần lớn có
làm mủ và tiến triển đến tình trạno huỷ hoại xương.
1.1.2.4 Thoái hoá khớp [2], [4], [19], [20]
Thoái hoá khớp là những bệnh của khớp và cột sống mạn tính, đau và biến
dạng, không có biểu hiện viêm.Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng thoái
hoá của sụn khớp và đĩa đệm (ở cột sống), phối họp với những thay đổi ở phần
xương dưới sụn và màng hoạt dịch. Nguyên nhân của thoái hoá khớp là quá trình

* Bệnh ống sáo tuỷ.

*

Biểu hiện của khớp trong bệnh này rất giống trong bệnh tabes.Tuy
nhiên, góc độ cử động ở đây có thể bị hạn chế.
1.1.2.6 Các u ỏ khớp.
ít gặp các u này có thể lành tính hoặc ác tính


9

1.2THUỐC THƯỜNG DÙNG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP
1.2.1 NHÓM THUỐC GLUCOCORTICOID (GC ) [5], [12], [15], [36]

1.2.1.1 Tác dụng của GC trẽn cơ thể.
Thuốc có tác dụng điều trị tốt , nhưng có nhiều khuyến cáo rằng khi
dùng kéo dài, mọi tác dụng sinh lý của GC đều có thể sẽ là nguồn gốc của các
tai biến.
+

1) Tác dụng trên chuyển hoá các chất [3], [5], [36]

* Chuyển hoá qlucid: GC thúc đẩy tạo glucose lừ protid, tăng tạo
glycogen ở gan, làm tăng glucose máu. Ngoài ra còn làm giảm tiết insulin và
tăng tiết glucagon.Vì thế có khuynh hướng gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh
tiểu đường.
* Chuyển hoá protid: tăng dị hoá protid, giảm chuyển acid amin vào tế
bào, ngăn cản tổng hựp protein từ các acid amin, thúc đẩy việc chuyển các
acid amin vào chu trình tổng hợp glucose. Hậu quá là teo cơ, giảm khung

tiêu xương. Thuốc còn gây giảm tái hấp thu phospho ở ống thận.
2) Trên các cơ quan và mô [5],[33]

* Trên mô hạt: GC ức chế các mô hạt và nguyên bào sợi, GC làm chậm
lên sẹo các vết thương
* Trên sự tạo m á u : Làm tăng quá trình đông máu, tăng số lượng bạch
cầu, tiểu cầu, hồng cầu, làm giảm tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân
* Trên hệ thần kinh trung ương: Kích thích, gây sảng khoái, bồn chồn,
mất ngủ hoặc co giật, trầm cảm do ảnh hưởng của sự trao đổi nước-điện giải
của dịch ngoại bào.
* Trên tiêu hoá: Làm tăng tiết dịch vị acid và pepsin, làm giảm sản xuất
chất nhày, giảm tổng hợp prostaglandin E|, E2 có vai trò trong việc bảo vệ
niêm mạc dạ dày. Do vậy GC có thế gây loét dạ dày-tá tràng.
r

* Trên hệ tim m ạch: Do tác dụng giữ Na+ ncn giữ nước, làm thế tích
máu tăng, làm thành mạch tăng nhạy cảm với các yếu tố co mạch nội sinh
(renin, catecholamin, vasopressin). Hậu quả là tăng huyết áp, suy tim mất bù.
3) Tác dung chông viêm, chông dị úng và ức chê miễn dịch [5]
-

Đây là ba tác dụng chính được dùng trong điều trị. Tác dụng chí đạt

được khi nồns độ trong máu của GC cao hơn nồng độ sinh lý. Đó là nguyên
’ế

nhân dẫn đến các tai biến trong điều trị
* Tác dụng ức c h ế miễn dịch : GC ức chế sản xuất ra các interferon miễn
dịch - một sản phẩm của limpho T hoạt hoá. Thực chất tác dụng trên hệ miễn
dịch của GC nhằm ngăn cản việc phản ứng quá mức của cơ thể trước một tác

mức hormon tăng trường kết hợp với ức chế sự tạo xương và giảm hoạt động
của hormon luyến giáp, ở tuổi dậy thì, sự ức chế hoạt động của hormon sinh
dục cũng là nguyên nhân gây chậm lớn và rối loạn sinh dục.
Để giảm hậu quả do tác dụng này gây ra, phải hạn chế kê đơn nhóm
thuốc này ở trẻ em. Khi bắt buộc phải dùng nên sử dụng ở mức liều thấp nhất
có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể. Khi phải dùng kéo dài nên
dùng kiểu điều trị cách ngày để giảm bớt hiện tượng ức chế tuyến thượng


12

thận, sinh dục và giáp triền miên. Khuyến khích trẻ vận động, chơi thể thao và
tăng cường chế độ dinh dưỡng giàu chất đạm và calci.
2) Gảy xốp xương
Cơ chế gây xốp xưong là do GC tăng cường sự huỷ xương nhưng lại ức
chế quá trình tạo xương, do đó ngăn cản sự đổi mới của mô xương và làm tăng
quá trình tiêu xương.Tác dụng này đối lập với hormon sinh dục, calcitonin và
fluor. Các tác dụng này cộng them với việc ngăn cản hấp thu calci từ ruột và
tãng thải calci qua nước tiểu làm xương xốp nhanh hơn, đặc biệt ở phụ nữ mãn
kinh và người cao tuổi. Để giảm bớt nguy cơ này, bệnh nhân nên tăng vận
động để kích thích tạo xương, tăng dinh dưỡng. Với người cao tuổi, do sự giảm
sút lượng hormon sinh dục nên cũng dỗ xốp xương, vì vậy có thể bổ sung
hormon sinh dục nhưng không dùng biện pháp này cho bệnh nhân uns thư
tuyến hoặc phụ nữ đã mãn kinh trên 15 năm để tránh tăng sinh nội mạc tử
cung quá mức. Các chế phẩm fluoric! hoặc calcitonin cũng có ích cho những
trường hợp này.
3) Loét dạ dày- tá tràng
Tỷ lệ gây tai biến đường tiêu hoá tuy không nhiều (khoảng 1,8%) [3],
nhung nếu gập thường rất nặng, thậm chí có thể gây thủng dạ dày hoặc tử vong.
Các tai biến loại này thường gặp nhiều ở bệnh nhân cao tuổi và tai biến ờ dạ dày


(hormon hướng vỏ thượng thận) bị ức chế. Mức độ ức chế của trục HPA phụ
thuộc một số yếu tố: liều lượng, khoảng cách đưa thuốc, thời điểm dùng thuốc,
đường đưa thuốc và độ dài đợt điều trị. Độ dài đợt điều trị là quan trọng hơn cả
vì nếu dùng liều cao, thậm chí rất cao nhưna chỉ trong vòng vài ngày thì khi
ngừng thuốc trục HPA cũng không bị ảnh hưởng; thế nhưng chỉ dùng liều thấp
trong nhiều tháng thì khi ngừng thuốc dễ gặp hiện tượng suy thượng thận đột
ngột . Do đó những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài phải được giám sát chặt chẽ
và việc ngừng thuốc từ từ là điều bắt buộc. Thời gian giảm liều tuỳ thuộc liều
dùng và độ dài của đợt điều trị. Quy tắc giảm dần liều cũng được áp dụng cả
với các chế phẩm GC bôi ngoài khi bôi kéo dài vì khả năng thấm của GC qua
da và niêm mạc rất lớn. Khi dùng chế phẩm GC cho trẻ em nên chọn loại có t 1/2
ngắn hoặc trung bình và tránh băng ép để giảm khả năng thấm qua da.


6) S ự thừa GC và hội chứng Cushing do thuốc
Hội chứng Cushing: danh pháp dùng chung cho tình trạng cường chức
năng vỏ thượng thận tiên phát (do u vỏ thượng thận), do điều trị bằng cortisol
hoặc steroid tổng hợp giống cortisol kéo dài, quá liều, hoặc do các ung thư
ngoài tuyến yên tiết ACTH làm tăng tiết cortisol. Sự khác nhau chỉ ở chỗ
trong Cushins tự phát thì mức HC trong máu tăng kèm theo sự tăng ACTH
nhưng trong Cushing do điều trị bằng GC kéo dài , quá liều thì ngược lại: mức
ACTH giảm, các triệu chứng rối loạn nội tiết do thừa androgen cũng ít gặp
hơn hoặc ít trầm trọng hơn, phù do ứ N a+ và nước chỉ gặp khi sử dụng
hydrocortison và prednisolon. Một hình ảnh Cushing đầy đủ hiếm gặp. Khi
gặp một trong các hiện tượng trên thì phải ngừng thuốc. Việc ngùng thuốc
trong trường hợp này vẫn phải tuân theo quy tắc giảm liều chứ không được
ngùng đột ngột. Sau khi ngừng thuốc, nếu bệnh tái phát thì nên sử dụng các
thuốc đặc hiệu điều trị triệu chứng tốt hơn là quay lại dùng GC: ví dụ giảm
đau khớp bàng các thuốc chốns viêm không steroid.


được hình thành từ phospholipid màng tế 'bào nhờ phospholipase A 2. Bình
thường lượng acid arachidonic tự do trong huyết tương và trong bào tương rất
thấp, chủ yếu từ thức ăn và từ mô mỡ. Do đó mức độ tạo thành các PG cũng
rất thấp. Nhưng khi bị kích thích, acid arachidonic tự do được giải phóng ra
nhiều và chủ yếu là từ phospholipid của màng tế bào. Nếu có tác nhân gây
viêm, gây sốt, gây đau kích thích vào cơ thể, sẽ hoạt hoá sự tổng họp PG là
chất vừa có khả năng gây ra, vừa có khả năng làm tăng viêm, sốt, đau.
Đầu tiên, c o x chuyển acid arachidonic thành PGG2, là một chất trung
gian endoperoxid không bền vững, rồi chất trung gian này lại được chuyển
thành một chất trung gian không bền vững khác là PGH2 do tác dụng của
peroxydase. Chất trung gian sẽ được chuyển hoá ở mức cao hơn thành PG,
prostacylin, thromboxan tuỳ theo loại tế bào.
PG có nhiều loại, hay gặp là PGE, PGF. Khi có những kích thích gây
viêm đều làm tăng tổng hợp PG. Trong cơ thể luôn có sự tổng hợp PG từ acid
arachidonic dưới tác dụng của

cox.

PGE2, PGI2 làm giãn tiểu động mạch,

tiểu tĩnh mạch, gây ban đỏ, n ó n g , phù nề. PG làm cho những ngọn dây thần
kinh đi tới gây đau nhạy cảm hơn với chất được giải phóng tại ổ viêm. PGE,


16

gây sốt, PGF2a gây co cơ trơn phế quản rất mạnh, làm tăng biên độ và tần số
bóp của tử cung có thai, ngược lại PG Ep PGF2 làm giãn phê quản.
Thuốc giảm đau. hạ sốt, chống viêm ức chế c o x nên làm giảm sự tổng

chế lựa chọn trên COX-2, nên kèm theo tác dụng chống viêm của NSAID là
tác dụng gây loét dạ dày. Việc phát hiện ra COX-1 và COX-2 đã mở ra hướns
mới trong nghiên cứu các thuốc có tác dụng chống viêm tốt mà ít có tác dụng
không mong muốn trên dạ dày, tá tràng [31].
2)

Các tác dưng khác của thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm [5],

[16], [25]
*

Làm bền vững m a n s lisosom(thể tiêu bào): tại ổ viêm trong quá trình

thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom( hydrolase,
aldolase, phosphatase, colagenase, elastase...) làm tăng thêm quá trình viêm.
Do làm vững bền m àng lysosom, các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm làm
ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm.
-Tác động trên quá trình làm biến chất protein.
- Tác động trên yếu tố gọi bạch cầu.
- Ngăn cản quá trình kết hợp kháng nguyên và kháng thể.
- Hoạt tính huỷ fibrin.
- Tác động trên sinh tao histamin và serotonin.
CM SZ^
- ứ c chế tác động của bradykinin.
/ỉi6ioj


18

-

19

THUỐC HA SỐT

Vùng dưới đồi
PG (E 1,E2)
Chất gây — r Bạch cầi

TK TƯ -Rung cư
Tăng hô hấp

synthetase

sỔ
▼ /
Chất gây

sốt ngoại lai

Acid

T K T V - Co mạch,

/
^

- Tăng chuyển hoá

arachiđon c


có

tác dụng đối kháng với

thromboxan A t V ì vậy tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không bị ngưng


20

kết. Khi nội mạc mạch bị tổn thương, PGIọ giảm. Mặt khác, khi tiếp xúc vói
thành mạch bị tổn thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan A2 tiểu cầu
còn phóng ra các"giả túc" làm dính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch,
dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiếu cầu. Các thuốc giảrn đau, hạ sốt, chống viêm
ức chế thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu
cầu, nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu. Hình 3 trình bày tác dụng
chống nsưng kết tiểu cầu của aspirin [5] :

Thromboxan A2

Tác duns đối lập

Prostacyclin
(PGI,)
Hình 3: Tác dụng chỏng ngung kết tiểu cầu của aspirin
Ghi chú: ©

: kích thích

(-)