BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62721645

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS Bùi Phương Thảo
2. PGSTS. Nguyễn Phú Đạt



Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)

FT4:

Free thyroxin (Thyroxin tự do)

HCG:

Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)

HLA:

Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IGF:

Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

KN:

Antigen (Kháng nguyên)

KT:

Antibody (Kháng thể)

LH:

Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)


Sex region on the chromosome Y (Vùng quyết định giới tính trên
nhiễm sắc thể Y)

TDF:

Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hoàn)


TSH:

Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

T3:

Triiodothyronin

T4:

Tetraiodothyronin (thyroxin)

uE3:

Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)

Xm:

Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ

Xp:

10

1.4. CẬN LÂM SÀNG

12

Oestrogen giảm........................................................................................................................................12
FSH, LH tăng...........................................................................................................................................12
17, CS giảm.............................................................................................................................................12
Xét nghiệm nhiễm sắc thể. Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner.............................................12
Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST.........................................................................12
Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh............................................................................12
Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau. Trong chẩn đoán trước sinh, làm karyotype từ
nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất......................................................................12
Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh. Tại các phòng xét nghiệm di truyền người ta áp dụng
FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩn đoán trước sinh cho hội chứng Turner...............12
1.5. ĐIỀU TRỊ..........................................................................................................................................12
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh........................................................................................................12
1.5.2. Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng.......................................................................14

1.5.2.1. Cấu trúc hormon tăng trưởng..................................................14
Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon chính điều
khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùy trước tuyến yên, GH có bản
chất là một protein hình cầu có trọng lượng phân tử ử 22k Dalton , là
một chuỗi gồm 191 acid amin và hai cầu nối disulfur cần cho sự hoạt
động của phân tử. Hormon tăng trưởng là một polypeptid được mã hóa
bởi gen hGH-N ( N= normal) năm trên nhiễm sắc thể số 17 và gen
hGH-V ( V= variant) từ trong nhau thai..............................................14
..............................................................................................................14


[26]. ESTROGEN LÀM TĂNG TỶ TRỌNG XƯƠNG, VÀ HẠN CHẾ DDUWOJ LOÃNG XƯƠNG
CŨNG NHƯ GÃY XƯƠNG. NHƯNG NẾU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG LÂU DÀI THÌ
CẢI THIỆN ĐƯỢC SỰ GIẢM TỶ TRỌNG XƯƠNG. ĐIỀU TRỊ ESTROGEN VÀ PROGENSTIN
LÂU DÀI VÀ LIÊN TỤC TRONG THỜI KỲ THANH THIẾU NIÊN VÀ THỜI KỲ TRƯỞNG
THÀNH LÀ CẦN THIẾT ĐỂ ĐẠT ĐƯỢC KHỐI LƯỢNG XƯƠNG CAO NHẤT VÀ GIỮ TRONG
THỜI KỲ TRƯỞNG THÀNH. DÙNG CHẾ PHẨM CANXI VÀ ĐẢM BẢO CHẾ DỘ DINH


DƯỠNG , DUY TRÌ HOẠT ĐỘNG, TRÁNH CHẤN THƯƠNG ĐỂ PHÒNG NGỪA LOÃNG
XƯƠNG..................................................................................................................................................................22
U NGUYÊN BÀO TUYẾN SINH DỤC.............................................................................................................22
TRONG U NGUYÊN BAO TUYẾN SINH DỤC, KHỐI U KHỞI PHÁT Ở TUYẾN SINH DỤC BỊ
LOẠN SẢN KHI TUYẾN SINH DỤC KHÔNG HOÀN TOÀN PHÂN HÓA THÀNH BUỒNG TRỨNG
HOẶC TINH HOÀN BÌNH THƯƠNG.............................................................................................................22
TÂM THẦN KINH...............................................................................................................................................23
ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG KHÔNG CÓ TÁC DỤNG LÊN KHẢ NĂNG NHẬN THỨC
CỦA BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER, NHƯNG ESTROGEN TỎ RA HIỆU QUẢ LÀM CẢI
THIỆN VÀ TỰ ĐÁNH GIÁ BẢN THÂN VÀ HÀNH VI CŨNG CẢI THIỆN TỐC ĐỘ XỬ LÝ PHI
NGÔN NGỮ VÀ TỐC ĐỘ VẬN ĐỘNG. ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER, CẦN PHẢI
ĐÁNH GIÁ TÂM LÝ TRƯỚC KHI ĐI HOẶC TRƯỚC KHI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG
TURNER, VÀ ĐÁNH GIÁ LẠI NẾU CÓ CÁ VẤN ĐỀ LIÊN QUAN TỚI HỌC TẬP. VIỆC ĐIỀU TRỊ
ESTROGEN THAY THẾ ĐỂ Ó DẬY THÌ TRONG LỨA TUỔI PHÙ HỢP CÓ TÁC DỤNG TÍCH
CỰC VỀ MẶT TÂM LÝ......................................................................................................................................23
BỆNH TỰ MIỄN...................................................................................................................................................23
BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER HAY BỊ BỆNH TỰ MIỄN HƠN NGƯỜI BÌNH THƯỜNG.. .23
MẮT........................................................................................................................................................................23
BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER CÓ TỶ LỆ DỊ TẬT MẮT CAO NHƯ MẮT CÓ NẾP QUẠT,
SỤP MI, KHOẢNG CÁCH 2 MẮT XA NHAU................................................................................................23
CHỈNH HÌNH........................................................................................................................................................23
TRẺ HỘI CHỨNG TURNER CÓ NGUY CƠ BỊ TRẬT KHỚP HÁNG VÀ CÓ LIÊN QUAN TỚI

25

- ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU: NGHIÊN CỨU ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI KHOA NỘI TIẾT BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG.
25
- THỜI GIAN NGHIÊN CỨU: 01/08/2018 ĐẾN 31/07/2019.

25

2.2. ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU

25

2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................................................................25
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................................................................25
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

25

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................................................................25
NGHIÊN CỨU MÔ TẢ LOẠT CA BỆNH.

25

2.3.2. Cách thức tiến hành nghiên cứu....................................................................................................26
2.3.2.1. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU.

26

2.3.2.2. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU


27

+ TRUNG BÌNH

27

- ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN CÓ KARYOTYPE 45,XO, THỂ KHẢM.

27

2.3.3.2. Kết quả điều trị........................................................................27
Tốc độ tăng trưởng trung bình qua thời gian điều trị..........................27
2.4. KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN

28

2.5. NHẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

30

2.5.1. Nhập số liệu...................................................................................................................................30
2.5.2. Phương pháp xử lý số liệu.............................................................................................................30
2.5.3. Sai số và khống chế sai số.............................................................................................................30
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU

31

- ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU, HIỂU RÕ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU VÀ TỰ NGUYỆN THAM GIA
VÀO NGHIÊN CỨU, CÓ QUYỀN RÚT LUI KHỎI NGHIÊN CỨU BẤT CỨ LÚC NÀO....................31


Bảng 3.4. Xét nghiệm karyotype.......................................................................................................................................32
Bảng 3.5: Phân bố theo trình độ văn hóa của bố mẹ và thời gian điều trị..........................................................................33

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng.......................................................................................6
Sơ đồ 1.2. Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng..............................................................................7
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX.......................................................................................8
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X.............................................................................10


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắc
thể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới. Mất một NST giới tính có thể ở tất cả
các tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dòng tế bào trong cơ thể,
thể khảm [1],[2].
Người ta nghiên cứu tiến hành chẩn đoán và can thiệp trước sinh cho
hội chứng Turner do hội chứng gây nên các dị tật tại tim mạch, thận, xương,
lùn, tỷ lệ vô sinh cao. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng cách xét
nghiệm máu mẹ, siêu âm thai, xác định karyotype thai nhi từ nước ối, gai rau.
Khi phát hiện thai mắc hội chứng Turner thì các nhà sản khoa, nội tiết, di
truyền tư vấn cho bệnh nhân để có quyết định đình chỉ thai hay không [1].
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sản
sinh dục. Ngoài ra bệnh nhân hội chứng Turner còn có biểu hiện ở hệ tim
mạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, chỉnh hình, tiêu hoá, rối loạn
dung nạp carbohydrate. Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị thì bệnh
nhân hội chứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấp
hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3]. Do vậy bệnh nhân hội

2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở
trẻ bị hội chứng Tuner.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER
Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năng
sinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài. Đây là các triệu
chứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mô tả 7 bệnh nhân hội
chứng Turner năm 1938. Ông cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đề
loạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormone nữ thay thế [3].
Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.
Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống. Tỷ lệ
bào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner
bị sảy thai tự nhiên hoặc chết lưu [5],[6].
Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype cho
bệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay toàn bộ NST giới tính thứ hai hoặc
đột biến cấu trúc NST giới tính thứ hai. Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìm ra
ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính. Năm 1959,
Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST của những
bệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X. Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xét nghiệm
làm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúc NST X. Do
vậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứng Turner đã được
công bố. Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biên được coi là xét
nghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2].
Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hội
chứng Turner. Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hội

theo chiều dài của NST. NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâm
động nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C. NST X có 2 cánh: cánh ngắn
ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q. Nữ bình thường có karyotype là 46,XX và
nam bình thường có karyotype là 46,XY. Do vậy số lượng NST X và Y sẽ
quyết định đến giới tính là nam hay nữ [9].


5

Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứng
Klinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứng
XYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X).
Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liên
kết với NST X. Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh
mù màu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạn
dưỡng cơ Duchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase. Bệnh
di truyền trội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểu
sản răng.
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner
Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyết
định đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner. Đặc điểm lâm sàng của hội
chứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giả
NST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y. Gen tầm vóc
thấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NST
thường của NST X và Y [3]. Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biến
dạng xương trong hội chứng Turner.
Đoạn Xp11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng. Gen
liên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp
tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [10].
NST X có vai trò quan trọng trong việc nuôi dưỡng và phát triển buồng

ra ở cả 2 người.
XX

Tế bào mầm

Giảm nhiễm 1
XXXX

O

Tiền giao tử

Giảm nhiễm 2
XX

XX

O

O

Giao tử

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng


7

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôi
NST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân ly

Không phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinh
với giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư một
NST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).
Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:
47,XXY là hội chứng Klinerfelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hội
chứng quá nữ.
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1
NST X.


8

1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm
Không phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thể
khảm về NST giới tính.
- Không phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ
lệ xấp xỉ nhau. Ví dụ 1 hợp tử XX khi không phân ly sẽ tạo ra 2 dòng tế bào
XXX và XO. Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST
X, và số tế bào còn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X. Ký hiệu trạng thái
khảm đó là 45,X/47,XXX.
46,XX

Hợp tử

Phân cắt 1
46,XX

46,XX

Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chế
không phân ly phức tạp hơn.


10

45,X

Hợp tử

Phân cắt 1
45,X

45,X

Hai phôi bào

Phân cắt 2
45,X

45,X

46,XX

44

Bốn

phôi


vú không phát triển, buồng trứng loạn sản. Thiểu năng sinh dục gặp ở 95100% bệnh nhân hội chứng Turner [21]. Tuy nhiên tỷ lệ thiểu năng sinh dục
và mức độ hoạt động của buồng trứng phụ thuộc vào bất thường karyotype.
Bệnh nhân 45,X có tỷ lệ cao nhất bị teo buồng trứng, trong khi bệnh nhân thể
khảm có thể có phát triển dậy thì một cách tự nhiên [22].
Bộ mặt và các dấu hiệu khác
Bệnh nhân hội chứng Turner có bộ mặt bất thuờng, hình tam giác, vòm
miệng cao, xuơng hàm thiểu sản cho nên hàm bị thụt vào. Bệnh nhân có thể
có sụp mi vị trí tai thấp. Trẻ hội chứng Turner có cổ ngắn và dầy bởi nếp cánh
buớm, hay còn gọi là thừa da cổ. Phù bạch huyết. Ngực rộng hình khiên,
khoảng cách 2 núm vú xa. Cánh tay choãi ra ngoài, ngón tay ngắn. Xuơng
chậu doãng rộng. Nốt sắc tố da mặt, ngực
Tâm thần kinh
Phụ nữ hội chứng Turner có nguy cơ cao hơn bị các bệnh về tâm thần
như trầm cảm, lo âu [23]. Bệnh nhân hội chứng Turner, khả năng nhớ kém
hơn so với người bình thường [24].
Bệnh tự miễn
Bệnh nhân hội chứng Turner hay bị bệnh tự miễn hơn người bình thường
Xương khớp
Loãng xương gặp ở 10%, gãy xương gặp ở 16% bệnh nhân hội chứng
Turner trong khi đó tần suất gãy xương ở người bình thường chỉ là 5%


12

[25]. Điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làm tăng độ khoáng
của xương cũng như tỷ trọng xương [26].
1.4. CẬN LÂM SÀNG
- Oestrogen giảm
- FSH, LH tăng
- 17, CS giảm

đi. Nếu trong giai đoạn 1978-1985, người ta đình chỉ thai đến 86% các trường
hợp thì trong giai đoạn 1986-1993, con số này chỉ còn 72% [5]. Có thể do tiên
lượng bệnh nhân cải thiện do được can thiệp tốt hơn về chiều cao, dị tật nên
bố mẹ chấp nhận giữ thai nhiều hơn trước. Trong nghiên cứu thai hội chứng
Turner tại Anh trong 4 năm 1999-2003, tỷ lệ đình chỉ thai hội chứng Turner là
84,9% [28].
Mặc dù bị phù thai, nang bạch huyết, bào thai 45,X vẫn có thể sống sót
sau khi sinh. Một số công trình nghiên cứu mối tương quan giữa kiểu gen và
kiểu hình của bệnh nhân Turner, để dự đoán kiểu hình của bệnh nhân vẫn có khó
khăn. Điều này đặc biệt đúng đối với thể khảm khi 45,X/46,XX và 45,X/46,XY
có thể có kiểu hình bình thường. Cho nên đối với trường hợp như vậy khó có thể
dự đoán liệu bệnh nhân lớn lên có bị lùn, có bị vô sinh hay không [2].
Quyết định giữ thai hay đình chỉ thai không phải dễ dàng, điều quan
trọng là bác sĩ cần cung cấp thông tin chính xác cho sản phụ, gia đình. Trong
khi tư vấn trước sinh, bác sĩ cần trao đổi thẳng thắn về các khả năng dị tật,
chậm lớn/lùn, thiểu năng sinh dục và phương pháp điều trị. Trong khi tư vấn,
bác sĩ cần nhấn mạnh rằng bệnh nhân hội chứng Turner hầu hết là khoẻ mạnh,
và đóng góp được cho xã hội.
Các trường hợp siêu âm trước sính phát hiện thai nhi dị dạng sau đó
được chỉ định làm karyotype, các trường hợp thể khảm 45,X/46,XX được
phát hiện trong trường hợp này có biểu hiện lâm sàng điển hình hơn so với
bệnh nhân có karyotype thể khảm 45,X/46,XX nhưng được phát hiện khi có
chỉ định làm karyotype trong thực hiện sàng lọc do tuổi mẹ cao hoặc nồng độ
AFP giảm. Khó khăn khi dự đoán lâm sàng trước sinh cho bào thai