B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V MNH DUY

TìM HIểU Và ĐáNH GIá HIệU QUả KếT HợP PIVKA II
Và AFB TRONG CHẩN ĐOáN, TIÊN LƯợNG Và ĐIềU
TRị UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN TạI KHOA TIÊU
HóA BệNH VIệN BạCH MAI


ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ MẠNH DUY

T×M HIÓU Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ KÕT HîP PIVKA II
Vµ AFB TRONG CHÈN §O¸N, TI£N L¦îNG Vµ §IÒU


TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN T¹I KHOA TI£U
HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI


: Des-γ-carboxyprothrombin

HBV

: Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

HCC

: Hepatocellular carcinoma
(Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

: Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

MRI

: Cộng hưởng từ

Pivka-II

: protein gây ra bởi vitamin K vắng mặt hoặc đối kháng II

VGVRB

: Virus viêm gan B

VGVRC


HCC phát triển âm thầm với các triệu chứng nhẹ hoặc không có đến khi
tiến triển bệnh nặng hơn và rất ít có hy vọng chữa bệnh. Việc phát hiện HCC
ở giai đoạn O hoặc A theo phân loại Barcelona sẽ giúp cho việc tiên lượng,
điều trị cho bệnh nhân hiệu quả hơn tiên lượng tái phát tốt hơn và làm cho
thời gian sống trung bình của bệnh nhân cao hơn.
Trong đó dấu ấn ung thư AFP (alpha - fetoprotein) đã được sử dụng
rộng rãi nhất để chẩn đoán và giám sát HCC. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP
thay đổi từ 39-64% và từ 76-91% [3-4]. AFP có thể tăng trong một số điều


9

kiện đặc hiệu ở bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính tiến triển... và không có
sự liên quan đến sự phát triển và xâm lấn của khối u.
Trong khi đó chỉ dấu ấn ung thư PIVKAII (một protein được tạo ra do
sự thiếu hụt vitaminK hay còn được gọi là des - gamma - carboxyprothrombin
(DCP)), là chỉ dấu ấn ung thư thường phản ánh tình trạng của bệnh, kích
thước của khối u và xự xâm lấn của khối u. Ngoài ra PIVKAII còn phản ánh
tình trạng tái phát, hoặc thất bại điều trị HCC.
Tại Việt Nam cũng đã có công trình nghiên cứu về việc áp dụng
PIVKA II trong chẩn đoán sớm HCC trên bệnh nhân nhiễm HBV, nhưng chưa
có nghiên cứu kết hợp PIVKA II và AFP trong chẩn đoán tiên lượng và điều
trị HCC.
Vậy nên chúng tôi thực hiện đề tài:“Tìm hiểu và đánh giá hiệu quả kết
hợp PIVKA II và AFB trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư biểu
mô tế bào gan tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai”với mục tiêu sau.
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của HCC tại khoa
tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai.

Khu vực Nam Âu và Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình (tương ứng là 9,5 và
9,3/100.000 dân). Tỷ lệ mắc thấp nhất là Bắc Âu và Nam Trung Á (4,6 và
3,7/100.000 dân).
Ở nữ giới tỷ lệ mắc lại thấp hơn rất nhiều, khu vực mắc cao nhất là ở
Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000 dân), thấp nhất là Bắc Âu và
Micronesia (1,9 và 1,6/100.000 dân) [2].
Ở các nước có nhiều chủng tộc, thống kê thấy cũng có khác nhau lớn
theo chủng tộc. Ở các nước đa chủng tộc và có nhiều dân nhập cư như Mỹ,
người ta thấy rõ sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh UTGNP giữa các chủng tộc
và các thế hệ nhập cư [9].
+ Đặc điểm về giới: Ở tất cả các thống kê, nam giới đều bị UT gan nhiều
hơn nữ giới, thường từ 2 - 10 lần. Tỷ lệ này tăng cao hơn ở các nước có tỷ lệ
mắc cao so với các nước có tỷ lệ mắc thấp. Ở Mỹ, tỷ lệ nam/nữ là 3/1,4
(=2,14) còn ở các nước Châu Á như Trung Quốc, Nhật Bản, In-đô-nê-xi-a, tỷ
lệ nam/nữ là khoảng 4/1,1 (=3,64). Nguyên nhân nam cao hơn nữ chưa được


12

hiểu đầy đủ, nhưng có thể cắt nghĩa một phần bởi ở nam, các yếu tố nguy cơ
như viêm gan vi rút, nghiện rượu...phổ biến hơn [10].
+ Đặc điểm về tuổi: Về lứa tuổi, HCC thường được phát hiện ở độ tuổi
50 –60. Theo Okuda, tuổi trung bình của HCC ở Nhật Bản là 56,8 tuổi đối với
nam giới và 59,9 tuổi đối với nữ giới [11]. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh
nhân HCC tại những vùng có nguy cao như Trung Quốc, Châu Phi thường có
tuổi trung bình thấp hơn 10 – 20 tuổi so với vùng có nguy cơ thấp như Mỹ
hay Châu Âu [12].
- Tại Việt Nam.Khoảng 85% trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nước
đang phát triển [17].
Việt Nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á – vùng có tỷ lệ mắc

15 lần tăng nguy cơ HCC so với dân số nói chung. Khoảng 70% đến 90%,
trong HCC liên quan đến HBV phát triển ở bệnh nhân xơ gan [18].
− Nguy cơ mắc HCC ở bệnh nhân có HbeAg dương tính cao hơn rất nhiều ở
bệnh nhân có HbsAg dương tính nhưng HbeAg âm tính [19-20].
− Nguy cơ mắc HCC đồng thời liên quan tới tải lượng virus HBV DNA trong
huyết thanh [21-22]. Tỷ lệ mắc lần lượt là 1,3% và 14,9% cho nồng độ HBV
DNA trong huyết thanh <300 copies/ml và >1 triệu copies/ml [21].
− Tỷ lệ mắc HCC thấp hơn ở những người mang virus ở trạng thái không hoạt
động, nhưng vẫn lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ mắc của dân số chung [20].
− Nguy cơ người nhiễm HCC thấp hơn đáng kể khi có miễn dịch với HBV [18].


14

- Một số yếu tố khác đã được báo cáo là làm tăng nguy cơ HCC trong số
những người mang HBV bao gồm cả quan hệ tình dục nam; tuổi lớn hơn
(hoặc thời gian dài hơn của nhiễm trùng); Chủng tộc châu Á hoặc châu
Phi; xơ gan; tiền sử gia đình của HCC; tiếp xúc với aflatoxin, rượu, thuốc
lá; hoặc đồng nhiễm với virus viêm gan C hoặc viêm gan D (HDV). HCC
cũng tăng lên ở những bệnh nhân có nồng độ cao hơn của sự sao chép HBV,
như được chỉ ra bởi sự hiện diện của viêm gan B kháng nguyên e (HBeAg) và
nồng độ HBV-DNA cao. Ngoài ra, nó đã được đề xuất trong nghiên cứu châu
Á rằng kiểu gen C liên quan đến bệnh gan nặng hơn kiểu gen B [23].
- Ở Việt Nam: Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự có khoảng 72,5%
trường hợp HCC có HbsAg dương tính. Theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn
thì tỷ lệ đó là 74%.
1.1.2.2. HCV
Bệnh viêm gan C mãn tính là một yếu tố nguy cơ lớn đối với sự phát
triển của HCC. Dấu mốc của bệnh viêm gan C được tìm thấy trong một tỷ lệ
biến của bệnh nhân HCC; ví dụ, 44% - 66% tại Ý [24], [25] 27% - 58% ở

Đa số UT gan đều phát triển trên một gan đã xơ, nhất là xơ gan kiểu
hậu viêm gan, nốt tái tạo to. Xơ gan thường là giai đoạn phát triển nặng của
một bệnh viêm gan mạn tính với những nguyên nhân khác nhau. Người ta
nghĩ rằng sự tái tạo tế bào ở các nốt xơ gan là cơ sở dễ dẫn đến sự biến đổi ác
tính, thành UT gan. Tỷ lệ mắc bệnh UT gan hàng năm tăng theo mức độ nặng


16

của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan. Nguyên nhân hay
gặp nhất của xơ gan và viêm gan mạn tính là HBV, HCV và rượu [9].
Xơ gan là yếu tố nguy cơ cao gây UT gan, nhiều tác giả cho rằng xơ gan
là tình trạng tiền UT, 30% - 40% bệnh nhân chết vì xơ gan đã tìm thấy có UT
gan và 90% bệnh nhân UT gan có liên quan với xơ gan [28], [29]. Theo
Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ HCC kèm theo tổn thương xơ gan là 71,4%.

1.1.2.6. Các yếu tố khác
Ngoài những yếu tố đã nêu ở trên,nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng
cho thấy ung thư gan có mối liên quan với các bệnh lý rối loạn chuyển hóa:
sắt, đồng, thiếu α1 antitrypsin, đái tháo đường, tăng lipip máu, hút thuốc lá,
các yếu tố dinh dưỡng, nội tiết, dùng thuốc tránh thai…
1.2. Sơ lược giải phẫu gan
1.2.1. Hình thể ngoài


17

Hình 1.1. Giải phẫu gan
Gan có màu nâu đá, mật độ chắc, trọng lượng khoảng 1500gram. Kích
thước chỗ to nhất thùy phải dài 25-28cm, rộng 16-20cm và dày 6-8cm. Gan

trái. Ở cửa gan ống gan phải và trái hợp với nhau tạo thành ống gan chung sau
đó hợp với ống túi mật tạo thành ống mật chủ [30].
1.3. Chức năng sinh lý gan


19

Gan là tuyến lớn nhất của cơ thể, đơn vị chức năng chính của gan là tiểu
thùy gan có chức năng sau.
- Chức năng chuyển hóa Glucid, Protein, Lipid.
- Chức năng tạo mật.
- Chức năng khử độc.
- Gan tổng hợp các yếu tố đông máu, fibrinogen (yếu tố I), thrombin
(prothrombin), yếu tố V, yếu tố VII, yếu tố IX, yếu tố X và yếu tố XI cũng
như protein C, protein S vàantithrombin.
- Gan còn tham gia vào quá trình miễn dịch.
1.4. Chẩn đoán HCC
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
1.4.1.1. Giai đoạn sớm
Trong giai đoạn sớm, đa số các bệnh nhân không có triệu chứng gì đặc biệt
nếu như không kèm theo bệnh lý gan mạn. Cần đặc biệt chú ý tới những bệnh
nhân ở giai đoạn xơ gan mất bù mà có triệu chứng như cổ trướng, vàng da, triệu
chứng thần kinh hoặc giãn vỡ tĩnh mạch thực quản có nguy cơ tiến triển thành
HCC cao. Những biến chứng đó thường đi kèm với sự phát triển của khối u.
Bệnh được phát hiện tình cờ khi đi làm siêu âm bụng hoặc thử máu định
kỳ để tầm soát HCC ở những đối tượng nguy cơ cao, ví dụ bệnh nhân bị xơ
gan, bị VGVRB… Trong một nghiên cứu tầm soát ở Nhật, người ta đã phát


20

được tổng hợp chính ở gan phôi thai và túi noãn hoàng, rồi vào dịch ối, đi qua
rau thai và vào máu mẹ. AFP cao nhất vào tuần thai thứ 13 sau đó giảm dần
trong máu mẹ. AFP chỉ thấy vết ở người trưởng thành khỏe mạnh.Tính chất lý
hoá và trình tự Aminoacid thì tương tự Albumin. Như vậy chức năng chuyên chở
đang được bàn luận cho những phân tử khác như: Oestrogen, Acid béo. Tuy
nhiên, một hiệu quả ức chế miễn dịch cũng được tìm thấy trong thời kỳ thai
nghén. Đàn ông và phụ nữ không có thai: < 8,5 ng/ml (Heise 1990).
Nồng độ AFP thường tăng ở những bệnh nhân bị HCC nhưng không
liên quan nhiều tới đặc điểm lâm sàng của HCC như kích thước, giai đoạn
cũng như tiên lượng của HCC. Tuy nhiên, sự tăng cao AFP chỉ xảy ra trong
60-80% các trường hợp. Như vậy có một số HCC có trị số AFP bình thường.
Cần lưu ý có một số nguyên nhân khác cũng làm tăng AFP như ở phụ nữ có
thai, ung thư nguyên bào buồng trứng hoặc tinh hoàn [31], và ở một số loại
ung thư ác tính khác (hay gặp nhất là ung thư dạ dày) [32].


22

AFP cũng tăng ở những bệnh nhân có bệnh lý gan mạn mà không bị
HCC như viêm gan cấp hoặc mạn tính [33]. AFP tăng nhẹ ở những bệnh nhân
xơ gan do VGVRC [34]. Theo một nghiên cứu ở 357 bệnh nhân mắc VGVRC
mà không có HCC, có tới 23% trường hợp AFP >10 mcg/L. Trong một báo
cáo khác, AFP giảm đáng kể ở bệnh nhân xơ gan do VGVRC có điều trị bằng
peginterferon và ribavirin [35]. Hơn thế nữa, AFP tăng thường gặp hơn ở
những bệnh nhân HCC do VGVRC hơn là do bệnh lý gan rượu.
Độ nhậy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán của AFP trong HCC phụ
thuộc vào các đặc điểm về dân số, điểm cutoff được lựa chọn và tiêu chuẩn
được sử dụng để chẩn đoán. Trong 5 nghiên cứu có hệ thống, với điểm cutoff
là >20mcg/L thì độ nhậy từ 41-65%, độ đặc hiệu từ 80-94% [34].
1.4.2.2. PIVKA II.

chẩn đoán HCC. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng DCP thường phản ảnh
tình trạng của bệnh, kích thước khối u, sự xâm lấn tĩnh mạch cửa. Ngoài ra
sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sau điều trị ung thư gan bằng phương pháp
khác, nồng độ DCP giảm nhanh. Sự tăng DCP trở lại sau điều trị thể hiện
bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị. Độ nhạy và độ đặc hiệu tổng thể của


24

huyết thanh Pivka-II trong việc phát hiện HCC đã được báo cáo là 48% -62%
và 81% -98%, tương ứng [38].
Các nghiên cứu bệnh chứng so sánh AFP và PIVKA II cho thấy độ
nhậy và độ đặc hiệu của PIVKAII cao hơn AFP. Các nghiên cứu khẳng định
sự kết hợp AFP và PIVKAII làm tăng rõ rệt độ nhạy và độ đặc hiệu 90%
trong chẩn đoán sớm HCC giúp cho việc tiên lượng và điều trị bệnh nhân
ngày càng được nâng cao.
1.4.2.3. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
Có rất nhiều phương tiện chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoán
HCC, bao gồm: siêu âm bụng, chụp CT Scanner, chụp cộng hưởng từ. Trong
đó siêu âm ổ bụng kết hợp với xét nghiệm nồng độ AFP là 2 phương pháp kết
hợp với nhau để tầm soát bệnh nhân HCC.
−

Siêu âm bụng: Mặc dù không thể phân biệt được HCC và các khối u ác tính
khác ở gan, nhưng siêu âm là một phương pháp được sử dụng rỗng rãi để tầm
soát bệnh HCC do không xâm lấn, an toàn, chi phí thấp. Độ chính xác của
siêu âm trong việc phát hiện HCC được đánh giá ở nhiều nghiên cứu khác
nhau [26-27]. Theo một nghiên cứu có tính hệ thống, độ nhậy của siêu âm là
60% (95% CI 44 -76%), và độ đặc hiệu là 97% (95% CI 95-98%) [28].
Độ nhậy sẽ được cải thiện khi kết hợp với đánh giá nồng độ AFP trong

hình ảnh mạch máu hơn. Đa số các UTG thuộc loại tăng tính mạch máu (khác
với UTG thứ phát). Khi chụp quang động mạch, nếu thấy bờ của mạch máu
không đều và khẩu kính mạch bị thay đổi, thường do nối thông động-tĩnh
mạch bên trong u.
1.4.2.4. Chẩn đoán mô bệnh học
Chẩn đoán mô bệnh học là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoán
HCC. Người ta lấy bệnh phẩm bằng phương pháp sinh thiết, tử thiết, sinh
thiết trong phẫu thuật. Hiện nay, hay dùng nhất là sinh thiết bằng kim nhỏ