1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) đại tràng là một trong những bệnh ung thư thường gặp ở các nước
phát triển, là ung thư gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau UT phổi và UT vú. Theo
Globocan 2008, ước tính mỗi năm có khoảng 1.230.000 trường hợp ung thư đại
tràng mới mắc trong đó 608.000 trường hợp tử vong. Tại Việt Nam, UTĐTT là 1
trong bệnh 5 bệnh ung thư thường gặp nhất, và có xu hướng gia tăng. Số liệu năm
2010 trên cả nước có khoảng 7300 người mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó tỷ
lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [1].
Hiện nay có nhiều tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị
ung thư đại tràng nhưng bệnh nhân hầu hết đến viện khi bệnh không còn ở giai
đoạn sớm (giai đoạn I,II) mà chủ yếu là giai đoạn III,IV, vì vậy gây khó khăn cho
quá trình điều trị cũng như tiên lượng bệnh. Điều ung thư đại tràng nói chung
giai đoạn III phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, hóa chất bổ trợ sau
mổ có ý nghĩa trong việc tiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại hay tổn
thương vi di căn, giúp kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống thêm
toàn bộ cho bệnh nhân.
Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và hóa trị trong
ung thư đại tràng, trên thế giới điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, đã có
rất nhiều phác đồ được áp dụng, tùy theo kinh nghiệm của mỗi trung tâm mà áp
dụng những phác đồ khác nhau dựa trên nền tảng cơ bản là sử dụng thuốc 5FU.
Với sự ra đời của Capecitabine (Xeloda) - một tiền chất của 5 FU đã cho phép
các thầy thuốc lâm sàng có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho
từng bệnh nhân. Sự phối hợp hóa chất Capecitabine (Xeloda) và Oxaliplatin (phác
đồ XELOX hay CapeOx) trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III đã
được nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh tính hiệu quả của nó và đã được áp
dụng rộng rãi. Bên cạnh tính tiện dụng và nhiều lợi ích rõ ràng mà phác đồ mang
lại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các bác sỹ nội khoa ung thư phải quan tâm.


ở mức trung bình. Châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ tỷ lệ mắc bệnh
thấp. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [1].
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà nội và thành phố Hồ
Chí Minh năm 2010, UTĐT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ . Tỷ lệ mắc
ung thư đại tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2005-2010 ở nam là 13,5/100000
dân và ở nữ là 9,8/100000 dân. So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ lệ mắc
UTĐTT tăng ở cả hai giới [1].
1.2. Bệnh sinh
1.2.1. Chế độ dinh dưỡng
Ung thư đại tràng (UTĐT) liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động
vật, những thực phẩm có nhiễm các hóa chất như benzopyren, nitrosamine…có khả
năng gây ung thư. Chế độ ăn ít chất xơ, ăn thiếu các vitamin A, C, E, D và
calci,rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng [2], [3].
Các thương tổn tiền ung thư
-

Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20-25% bệnh nhân viêm
đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm [12].

-

Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều
loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy cơ


4

ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Những polyp có
kích thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [3].
1.2.2. Yếu tố di truyền

1.3.1. Hình thể ngoài và trong của đại tràng


Hình thể ngoài

Đại tràng (ĐT) là phần gần cuối của ống tiêu hoá, tiếp theo hồi tràng ở góc hồi
manh tràng đi tới trực tràng. ĐT dài trung bình 1,5 m tạo thành hình chữ U ngược,
quây quanh tiểu tràng, bao gồm manh tràng, ĐT lên, ĐT ngang, ĐT xuống và ĐT
sigma. Trong đó được chia ra hai phần chính: đại tràng phải (ĐTP) và đại tràng trái
(ĐTT). Mặt ngoài của ĐT có các dải cơ dọc, các bướu và bờm mỡ . Các đoạn di
động của ĐT bao gồm manh tràng, ĐT ngang và ĐT sigma. Các đoạn cố định vào
thành bụng sau của đại tràng là ĐT lên và ĐT xuống. Việc chuyển từ ĐT sigma sang


5

trực tràng được đánh dấu bằng sự hợp nhất của dải cơ dọc ĐT sigma sang cơ vòng
dọc sau của trực tràng [4].


Hình thể trong

Về mô học đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp:
-

Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp cơ bởi
tổ chức liên kết dưới thanh mạc.

-


phải của ĐT ngang.
Động mạch mạc treo ĐT dưới có 3 nhánh nuôi ĐTP bao gồm: động mạch ĐTP
trên, động mạch ĐTP giữa và động mạch ĐTP dưới. Động mạch mạc treo ĐT dưới
cấp máu cho nửa trái ĐT ngang, góc lách, ĐT xuống và ĐT sigma... Tất cả các
nhánh động mạch nuôi ĐT khi tới gần bờ ruột đều chia nhánh lên, nhánh xuống tiếp
nối với nhau tạo thành cung mạch dọc bờ ĐT gọi là cung viền.


6

Các tĩnh mạch của toàn bộ ĐT được đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT trên và tĩnh
mạch mạc treo ĐT dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [4].


Dẫn lưu bạch huyết

Dẫn lưu bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một
ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới thanh
mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh
ĐT. Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh ĐM gọi là các
hạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bạch huyết đi đến các hạch nằm
cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động mạch MTĐTT và động mạch
MTĐTD gọi là hạch trung tâm. Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung
theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc.
Việc cắt bỏ rộng rãi đoạn đại tràng phụ thuộc vào sự cấp máu đại tràng và cần
lấy bỏ toàn bộ hạch bạch huyết tại vùng. Sự hiểu biết đầy đủ về giải phẫu, cấu
trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu thuật được an toàn
và hiệu quả [4].
1.4. Mô bệnh học
1.4.1. Tổn thương đại thể

Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay đã có nhiều bảng phân loại ung
thư đại trực tràng (UTĐTT) được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. Năm
2000,WHO đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều
tác giả áp dụng [5], [6], [7].
Trong UTĐTT thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 97% đến 99% bao gồm
các týp mô bệnh học sau:
-

UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

-

UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

-

UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

-

UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

-

UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

-

UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)


8



UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất

thay đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm
để xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.


Phân độ ác tính UTĐT:

-

Độ ác tính thấp (Low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

-

Độ ác tính cao (High-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM
không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như
là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh có thể
phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu
tiềm ẩn trong phân [2].

-


9

-

Thiếu máu: mệt mỏi và thiếu máu là những triệu chứng có liên quan đến các
tổn thương ở ĐT phải. Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da
xanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin,
hematocrit đều giảm. Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu
nhược sắc hồng cầu nhỏ [2].


-

Triệu chứng thực thể

U bụng: khám thấy u ổ bụng là triệu chứng quan trọng xác định UTĐT,
nhưng khi triệu chứng này xuất hiện thì bệnh không còn ở giai đoạn sớm.

-

Vàng da, gan to, cổ trướng: đây là những triệu chứng xuất hiện muộn ở giai
đoạn bệnh di căn lan tràn.

-

UTĐT luôn đối mặt với những biến chứng có thể xảy ra như vỡ u gây viêm
phúc mạc lan tỏa, tắc ruột, hoặc lồng ruột ở người lớn.

1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
-


o

Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của u với tổ chức xung
quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.

o

Siêu âm nội soi: đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng hạch.

o

CEA: không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên phát mà vai trò
chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo dõi tái
phát, di căn [6].

o

Các kỹ thuật mới được áp dụng: chụp PET/CT để theo dõi và phát hiện
di căn toàn thân.

1.5.3. Chẩn đoán giai đoạn
Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong đó phân
loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.


Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến [8]
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến

Dukes cải tiến

11

-

To: Không có biểu hiện u nguyên phát

-

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

-

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.

-

T2: U xâm lấn lớp cơ

-

T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức
xung quanh đại trực tràng.

-

T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc

-

T4b: Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc


-

N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên.

-

N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng.

-

N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên.


M: Di căn xa

-

M0: Chưa có di căn xa.

-

M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não...)
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của UICC - 2010
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0
Giai đoạn 1

TNM
Tis, N0, M0


Giai đoạn IIIc

Tx, N2, M0

Giai đoạn IV

Tx, Nx, M1

B

C
D

Trong nghiên cứu này chúng tôi đề cập đến ung thư đại tràng giai đoạn III, ở giai
đoạn các bệnh nhân đã có di căn hạch.
Giai đoạn IIIa

T1-2, N1, M0

Giai đoạn IIIb

T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc

Tx, N2, M0

1.5.4. Điều trị
1.5.4.1. Phẫu thuật



13

-

Cần phải sinh thiết 2 đầu diện cắt để đảm bảo không còn tổ chức ung thư, nối
ngay nếu điều kiện cho phép.


-

Các phương pháp phẫu thuật

Đối với UTĐT phải: phẫu thuật cắt nửa đại tràng phải là phẫu thuật cơ bản.
Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, ĐT lên và phần bên phải của ĐT
ngang; cắt các cuống mạch của đại ĐT phải sát gốc (bờ phải của cuống mạch
MTTT); nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch MTTT và kết thúc
bằng việc nối hồi - ĐT ngang bên - bên, tận-bên hoặc tận -tận.

-

Đối với UTĐT trái: phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng
ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch MTTD sát
gốc cùng với việc nạo vét hạch. Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐT ngang
và trực tràng với miệng nối tận -tận, bên-bên hoặc tận -bên.

-

Cắt ĐT trái cao: đối với UTĐT góc lách, phẫu thuật bao gồm cắt phần trái


-

Phẫu thuật Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới, đưa đầu ĐT
phía trên làm hậu môn nhân tạo [2][3].

1.5.4.2. Điều trị hoá chất
Từ những năm 1980, Fluorouracil (5-FU) và Leucovorin (LV) đã được coi là
phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT. Hiện nay với
sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho ra đời nhiều loại hóa chất
mới được sử dụng điều trị UTĐT. Các trung tâm ung thư lớn trên thế giới đã nghiên
cứu và áp dụng nhiều phác đồ khác nhau điều trị UTĐT. Một số phác đồ được ưu dùng
hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX…Các nhà lâm sàng sẽ chọn
lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu bệnh [11].
Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75-80% các trường hợp có thể phẫu
thuật triệt căn. Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn vi thể và
làm giảm nguy cơ tái phát. Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn III được chứng
minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ và được coi là
phương pháp điều trị chuẩn [10], [11],[12].
1.5.4.3. Điều trị kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng Bevacizumab, Cetuximab đã chứng minh được hiệu quả
kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT tái phát và di căn xa [12].Tuy
nhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2013 thì kháng thể đơn dòng không có ý nghĩa
trong điều trị bổ trợ UTĐT.Việc sử dụng hóa chất cùng với Bevacizumab cũng
không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn trong bổ trợ với
UTĐT .Lợi ích của Cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứu
N0147 trên 1760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras wild-type. Tuy nhiên
nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từ việc sử
dụng cetuximab [10], [12].
1.5.5. Phác đồ XELOX [11], [12]

hỗ trợ cho sử dụng Xeloda + oxaliplatin và 5FU + oxaliplatin trong điều trị bước
một ung thư đại tràng giai đoạn III. Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2 nhóm
khởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, bao
gồm XELOX hoặc FOLFOX-4. Sự tương đương của nhóm dùng XELOX so với
nhóm dùng FOLFOX-4 được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiến
triển trong nhóm tuân thủ vừa phải phác đồ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác
đồ điều trị. Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sống
sót chung. Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích chính của nhóm
bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ phác đồ là 1,5 năm [14].


Điều trị kết hợp - Điều trị bước hai ung thư đại trực tràng

Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sàng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối
chứng pha III, Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 ung thư đại trực
tràng di căn. Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã
điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều
trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Phác đồ
XELOX cho thấy sự tương đương so với FOLFOX-4 về chỉ số sống bệnh không
tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị (PPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị
(ITT). Kết quả cũng cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ


16

số sống sót chung. Trung bình thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân
thủ chặt chẽ điều trị là 2,1 năm [15].
Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điều trị bước 1 (nghiên cứu NO16966;
phần 2 nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2 (nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữa
kết quả không thua kém của phác đồ XELOX so với FOLFOX-4 thu được trong

buồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyển 5'DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng.
Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5-fluoro-2deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP).
Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế. Đầu tiên,
FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidylate
synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hoá trị. Sự gắn kết này sẽ ức
chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của
thymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt
hợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể
kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình
tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein.

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Capecitabine


18

1.6.1.2. Dược động học
-

Hấp thu: sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng
khắp, sau đó được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển hóa 5'-deoxy-5fluorocytidine (5'-DFCR) và 5'DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ
hấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường
cong (AUC) của 5'DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU.

-

Phân phối: gắn kết với Protein. Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã
chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR
và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu gắn với albumin.



dehydrogenase (DPD), chất này mang tính chuyển hóa chậm.
-

Đào thải: thời gian bán thải (t1/2 tính bằng giờ) của capecitabine, 5'-DFCR,
5'-DFUR, 5 FU và FBAL tương ứng là 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 và 3.23. Sau khi
uống, các chất chuyển hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong
nước tiểu. 95.5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu. Bài
tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong nước tiểu là
FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong
nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi .


19

-

Đường dùng: nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn,
không được nhai [10] [11]

1.6.1.3. Độc tính của Capecitabine
Bất thường ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ý
có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng,
viêm đại tràng, chảy máu dạ dày.
Bất thường về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực,
bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh,
loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất.
Bất thường về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và các
dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối
hợp bất thường.



20

Bảng 1.3. Các tác dụng ngoại ý hay gặp của XELODA
Hệ thống cơ thể Tác dụng
ngoại ý
Nhiễm trùng và nhiễm ký
sinh trùng

Rất hay gặp ≥ 10%

Hay gặp ≥ 5% tới

Khó tiêu
Da và tổ chức dưới da
Rụng tóc
Rối loạn móng
Hệ cơ xương và mô liên kết Đau khớp
Đau nhức hàm
Đau cơ
Đau lưng
Đau ở các chi
Toàn thân
Sốt
Sốt +
Suy nhược
Đau nhức


21

1.6.2. Oxaliplatin
1.6.2.1. Cơ chế tác dụng
Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư thuộc nhóm các hợp chất platinium mới,
trong đó platinium nguyên tử tạo phức hợp với 1,2-diaminocyclohexane ("DACH")
và nhóm oxalate. Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào
và in vivo có hoạt tính kháng u trên nhiều loại u bao gồm u đại-trực tràng. Có hiện
tượng cộng lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil trong cả
in vitro và in vivo. Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của
nó trên các loại ung thư đề kháng với cisplatin. Các nghiên cứu về cớ chế hoạt động
của oxaliplatin - mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ - cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết
quả của chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA tạo ra cả hai loại
kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp của

và không có bằng chứng về sự tham gia của cytochrome P450 đối với sự
chuyển hóa vòng diaminocyclohexane (DAHC). Oxaliplatin trải qua sự chuyển
hóa ở hầu hết bệnh nhân và vào cuối giờ thứ 2 không còn thấy thuốc chưa được
chuyển hóa trong huyết thanh siêu lọc. Sau đó, một số chất sinh chuyển hóa gây
độc tế bào là monochloro, dichloro và diaquo DAHC platinium được phân lập
trong tuần hoàn cùng với một số chất kết hợp bất hoạt.

-

Đào thải: platinium được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, sự thanh thải chủ
yếu là trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc. Đến ngày thứ 5, gần 54% của
tổng liều được tìm thấy trong nước tiểu và < 3% trong phân. Có hiện tượng
giảm có ý nghĩa độ thanh thải trong trường hợp suy thận cùng với hiện tượng
giảm có ý nghĩa thể tích phân phối. Ảnh hưởng của suy thận nặng lên độ
thanh thải platinium chưa được xác định [10], [11].

1.6.2.3. Độc tính của Oxaliplatin
Các tác dụng ngoại ý của oxaliplatin được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàng
trong điều trị ung thư đại-trực tràng di căn được phân tích trên 244 bệnh nhân được
điều trị đơn liệu pháp và gần 1500 bệnh nhân được điều trị phối hợp với 5fluorouracil.
Huyết học: oxaliplatin khi dùng đơn liệu pháp (130mg/m2 mỗi 3 tuần) gây ra ít
độc tính huyết học độ 3-4
Bảng 1.4. Độc tính của Oxaliplatin
Oxaliplatin đơn liệu pháp

Mọi mức độ

Độ 3

Độ 4


Độ 4

Thiếu máu (% bệnh nhân)

83

4



10

2

Dự phòng và/hay điều trị các triệu chứng này bằng các liệu pháp chống nôn. Khi
dùng oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không folinic acid), tần suất
và mức độ nặng của tiêu chảy và viêm niêm mạc gia tăng có ý nghĩa so với khi
dùng 5-fluorouracil một mình.
Mức độ tăng ở độ 1-2 của men gan thường thấy trong lúc điều trị với oxaliplatin.
Trong các nghiên cứu so sánh ngẩu nhiên kết hợp giữa 5-fluorouracil và folinic acid
với sự kết hợp với 5-fluorouracid, folinic acid và oxaliplatin, tỷ lệ gia tăng men gan
ở mức độ 3-4 tương tự nhau ở hai nhóm.
Hệ thần kinh trung ương: độc tính giới hạn theo liều của oxaliplatin là độc tính
thần kinh. Độc tính này bao gồm các bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên như
loạn cảm và/hay dị cảm đầu chi có kèm hay không cảm giác vọp bẻ, thường khởi
phát do lạnh. Các triệu chứng này xuất hiện trên 85% đến 95% bệnh nhân điều trị.
Thời gian tồn tại của các triệu chứng này, thường là giảm đi giữa các lần điều trị,
gia tăng theo số chu kỳ điều trị. Xuất hiện đau và/hay rối loạn chức năng- phụ thuộc
vào thời gian của các triệu chứng -là chỉ định điều chỉnh liều hay thậm chí ngưng
thuốc. Các rối loạn chức năng nêu trên bao gồm khó thực hiện các các cử động tinh
tế và có thể là hậu quả của giảm cảm giác. Nguy cơ xuất hiện các rối loạn chức


24

năng với liều cộng dồn 800 mg/m2 (nghĩa là 10 chu kỳ) là < 15%. Các dấu hiệu và
triệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngưng điều trị trong phần lớn trường hợp.
Một hội chứng cấp tính do rối loạn cảm giác vùng hầu họng đã được ghi nhận khi
điều trị với oxaliplatin với tỉ lệ 1-2%. Hội chứng này nhìn chung thường xuất hiện

học Y Hà Nội từ 2010 đến 8/2013.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân
-

Được chẩn đoán xác định UTĐT nguyên phát giai đoạn III theo phân loại của UICC

-

Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

-

Được điều trị phẫu thuật triệt căn

-

Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ XELOX

-

Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ.

-

Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt.

-

Không có bệnh ung thư khác kèm theo.