BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TÚ ANH

§¸NH GI¸ t¸c dông Dù PHßNG ®AU sau
PHÉU THUËT CéT SèNG TH¾T L¦NG CñA
PREGABALIn PHèI HîP CELECOXIB
Chuyên ngành : Gây mê hồi sức
Mã số

: 60720121

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS Nguyễn Trung Kiên

HÀ NỘI – 2016


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT
: Trung bình cộng thực nghiệm
A/D

: Actual/Demand: Tỷ lệ thực tế/yêu cầu

ASA


: Huyết áp trung bình

NC

: Nghiên cứu

NKQ

: Nội khí quản.

NMDA : N-methyl D - Aspartat
PCA

: Patient Controlled Analgesia
Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự kiểm soát

SD

: Độ lệch chuẩn

SpO2

: Bão hòa oxy trong máu mao mạch.

VAS

: Visual Analog Scale
Điểm đau theo thang điểm nhìn đồng dạng


phương pháp nào tối ưu: Giảm đau bằng morphin tĩnh mạch, gây tê ngoài
màng cứng, PCA… [3], [4], [5].
Thường thuốc giảm đau được dùng vào lúc kết thúc phẫu thuật và bệnh
nhân có cảm giác đau. Gần đây do hiểu biết về sinh lý đau do chấn thương, sự
tăng nhạy cảm với kích thích đau ở hệ thần kinh cảm giác ngoại vi và thần
kinh trung ương dẫn tới cảm giác đau. Do đó nếu dùng thuốc trước khi có
kích thích đau có thể làm giảm bớt hoặc ngăn chặn hiện tượng tăng cảm giác


6

đau với kích thích tiếp theo và có tác dụng dự phòng đau sau mổ. Việc phối
hợp nhiều phương pháp nhằm làm tăng hiệu quả giảm đau, đồng thời giảm tác
dụng không mong muốn của từng phương pháp là mục tiêu của giảm đau cân
bằng [6], [7]. Do đó, điều trị đau tối ưu với các phản ứng phụ tối thiểu là
điều cần thiết để cho phép vận động sớm, phục hồi chức năng tối ưu, và giảm
tỷ lệ bệnh và tử vong sau phẫu thuật.

2

Thuốc Celecoxib là loại thuốc giảm đau NSAIDS thuộc nhóm Coxib có
tác dụng ức chế tổng hợp ban đầu enzyme Cyclooxygenase -2 (COX-2). Trên
thế giới cũng đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh vai trò giảm đau
sau mổ của pregabalin và celecoxib [8] [9]. Ở Việt Nam có nghiên cứu giảm
đau trên bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng và cột sống [10] [11] nhưng chưa có
tác giả nào nghiên cứu tác dụng dự phòng đau sau mổ của Pregabalin phối
hợp với Celecoxib trên bệnh nhân phẫu thuật cột sống vì vậy chúng tôi tiến
hành nghiên cứu:“Đánh giá tác dụng dự phòng đau sau phẫu thuật cột
sống thắt lưng của Pregabalin phối hợp với Celecoxib”.
1.

rộng trên các lớp nông của da và các mô mềm trong như màng xương thành


8

động mạch, mặt khớp, màng não [14] [15]. Có 3 loại sợi tế bào thần kinh
khác nhau đó là:
-Sợi dẫn truyền nhanh (Aα,Aβ): Sợi lớn có myelin không dẫn truyền cảm
giác đau.
-Sợi dẫn truyền trung bình (A): Sợi nhỏ có ít myelin, dẫn truyền cảm
giác đau cấp, nhanh nhói, khu trú.
-Sợi dẫn truyền chậm(C) :Rất nhỏ, không có myelyn, dẫn truyền cảm
giach đau cơ học, nhiệt độ hóa học gây cảm giác đau chậm, mạnh , lan tỏa
trên một vùng rộng.
Các receptor đau này đều cảm nhận cảm giác đau mãn tính, chỉ riêng
receptor đau với hóa học và nhiệt độ mới có thể nhận cảm giác đau cấp. Các
receptor không có khả năng thích nghi, ngược lại khi bị kích thích liên tục các
receptor đau này cùng hoạt hóa làm ngưỡng đau ngày càng giảm [15] [12].
Cảm giác đau được truyền từ cực receptor nhận cảm giác đau dẫn
truyền theo dây thần kinh hướng tâm về sừng sau tủy sống theo các sợi A
nếu đau cấp, sợi C nếu đau mạn. Ở trong tủy sống nếu là tổn thương cấp thì
các xung động này đi lên hoặc đi xuống từ 1-3 đốt tủy và tận cùng ở chất
xám sừng sau tủy sống. Tế bào thần kinh thứ 2, 3 sừng sau tủy sống, sợi C
tiết ra các chất dẫn truyền thần kinh là chất P (1 loại peptit có đặc điểm
chậm được bài tiết và chậm bị bất hoạt) do đó có thể giải thích tại sao cảm
giác đau mạn tính có tính chất tăng dần và còn tồn tại trong 1 thời gian sau
khi nguyên nhân gây đau đã hết.
1.1.2.2. Đường dẫn truyền từ tủy lên não
Các xung động đau được dẫn truyền về tủy sống theo sợi A và C. Hai
sợi này đều có cấu trúc synap với các thân thần kinh ở sừng sau của tủy sống,

loại phẫu thuật như các phẫu thuật lồng ngực, phẫu thuật bụng trên rốn gây
đau nhiều nhất, tiếp theo là phẫu thuật vùng thận và cột sống. Đau khi hít
sâu sau phẫu thuật lồng ngực, bụng, thận là dữ dội nhất. Các phẫu thuật
khớp háng, khớp gối có thể đau tăng do sự co cơ. Ngược lại phẫu thuật ổ
nông ít đau hơn [18].
- Vị trí, phạm vi và thời gian phẫu thuật: Các đường rạch chéo gây đau
nhiều hơn đường rạch thẳng, rạch qua kẽ sườn đau nhiều hơn đường của
xương ức, phẫu thuật càng lớn và kéo dài càng gây đau nhiều hơn.
- Thời gian sau phẫu thuật: Đau nhiều nhất từ giờ thứ 3 đến giờ thứ 6 sau
mổ và đau nhất là ngày đầu tiên sau mổ, sau đó đau giảm dần ngày thứ 2, đau
ít hơn từ ngày thứ 3 sau mổ [19].
1.1.3.2. Ảnh hưởng của tâm sinh lý và cơ địa bệnh nhân:
- Nhân cách, nguồn gốc xã hội, văn hóa, giáo dục là những yếu tố chủ
yếu có khả năng làm biến đổi nhận thức đau sau mổ.
- Sự lo lắng, môi trường bệnh viện làm tăng cảm giác đau.
- Chuẩn bị tốt trước mổ và giải thích của đau sau mổ làm bệnh nhân yên
tâm và tăng khả năng chịu đựng đau.
- Tình trạng trầm cảm trước mổ: Trầm cảm không chỉ liên quan đến đau
mạn tính mà còn liên quan đến đau cấp sau mổ.
- Có ý kiến cho rằng học vấn cao cảm thấy đau ít hơn sau phẫu thuật
bụng [20].
1.1.3.3. Các ảnh hưởng khác:


11

- Khi được giải thích, chuẩn bị tốt trước mổ khả năng chịu đau của bệnh
nhân sẽ tốt hơn.
- Dùng các thuốc giảm đau liều cao hơn trong gây mê thì sau mổ thường
đau ít hơn và không đau trong 4-6 giờ đầu sau phẫu thuật.

cột sống thắt lưng như thoát vị đĩa đệm, hẹp ống sống… đã điều tri nội khoa
mà không đỡ đau hoặc chấn thương gây mất vững cột sống [21]. Tổn thương
cột sống trong từng loại bệnh lý cũng có nhiều mức độ từ 1 tầng, 2 tầng hoặc
nhiều hơn. Các bệnh lý của cột sống gặp chủ yếu ở đoạn thắt lưng (tới 70%)
do đây là đoạn di động nhiều, biên độ di động lớn [22].
Có nhiều phương pháp phẫu thuật đối với các bệnh lý cột sống tuỳ theo
mức độ tổn thương thực thể, có thể mổ mở lấy nhân thoát vị, mổ nội soi lấy
thoát vị hoặc cố định cột sống. Phẫu thuật cố định cột sống cũng có nhiều
phương pháp kỹ thuật khác nhau. TLIF (transforaminal lumbar interbody
fusion) là một phương pháp bao gồm các bước cơ bản: Cố định cột sống, lấy
đĩa đệm, và ghép xương liên thân đốt [21].
Phẫu thuật cố định cột sống gây nhiều tổn thương lên khối cơ lưng, lên
hệ thống cân cơ, dây chằng và xương đốt sống nên cũng gây đau rất nhiều sau
mổ. Ngoài đau sau mổ cột sống còn do co cơ, do tì dè vào vùng mổ… . [23].
Vì thế đau sau mổ cột sống được coi là một loại phẫu thuật gây đau nhiều sau
mổ, chỉ sau phẫu thuật lồng ngực và bụng trên, tuy nhiên lại chưa được chú ý.
Theo Benedetti [7] với bệnh nhân mở cung sau giải ép 70 - 80% đau khi
nghỉ, thời gian kéo dài trung bình đến 3 - 4 ngày sau mổ. Với phẫu thuật cố
định cột sống, mặc dù đã tiêu thụ 5.4

4.8 mg/giờ, nhưng theo Sevarino

[24] điểm đau VAS vẫn cao, trung bình là 62 (30 - 90). Cũng theo tác giả này
đối với bệnh nhân mở cung sau điểm đau VAS là 44

28 (30 - 100) sau khi


13


 Dùng các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (CVPS) [30].
- Hiệu quả đối với đau nhẹ, vừa, đau khu trú


14

- Ưu điểm: Có nhiều đường dùng như tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, đặc
biệt là đường uống nên dễ dùng thuốc. Không có các tác dụng phụ nguy hiểm
như ức chế hô hấp, ngủ gà, gây nghiện, …
- Nhược điểm: Có một số tác dụng không mong muốn như dị ứng, các
tác dụng trên tiêu hóa, gây suy thận, rối loạn đông máu.
1.1.6. Phân loại cảm giác đau
Có nhiều cách phân loại đau:
* Theo sợi thần kinh dẫn truyền
- Đau nhanh (fast pain): Đau nhói, mạnh, khu trú, được dẫn truyền theo
sợi cảm giác A
- Đau chậm (slow pain): Đau âm ỉ, lan tỏa, gây cảm giác khó chịu được
truyền theo sợi C.
* Theo thời gian xuất hiện và duy trì:
- Đau cấp tính thường xảy ra với hệ thần kinh còn nguyên vẹn. Nguyên
nhân do chấn thương, phẫu thuật, bệnh lý cấp tính. Đau cấp thường gây các
dấu hiệu của hệ thần kinh thực vật như: Tăng HA, tăng nhịp tim, vã mồ hôi,
thở gấp, co thắt cơ, tăng bài tiết tiêu hóa…Khi lành vết thương hoặc khỏi
bệnh thì đau hết. Đau cấp tính nặng, tồn tại trong thời gian dài thì trở thành
đau mạn tính. Được coi là đau mạn tính khi đau kéo dài trên 3 tháng hoặc đau
khi đã khỏi bệnh.
Đau cấp và đau mạn tính có thể cùng tồn tại hoặc trên nền đau mạn tính
có những đợt cấp tính. Những cơn đau mạn tính cũng dẫn tới rối loạn thần
kinh thực vật…
* Theo mức khu trú có đau nông đau sâu: Khác với đau nông đau chỉ tồn

Kết quả thấy ít có sự khác nhau giữa các cá thể về ngưỡng đau nhưng
ngược lại phản ứng với cảm giác đau lại rất khác nhau giữa các cá thể và các
chủng tộc. Nếu dùng nhiệt độ để kích thích gây đau thấy hầu hết mọi người
đều có cảm giác đau ở mức 450C.


16

Cường độ kích thích mạch sẽ gây cảm giác đau sau 1 thời gian ngắn (1
giây) nhưng nếu cường độ kích thích nhẹ đòi hỏi thời gian dài hơn mới gây
cảm giác đau (nhiều giây).
1.2. Các phương pháp đánh giá sau mổ
1.2.1. Phương pháp khách quan
Đau do thay đổi nồng độ các chất trong máu như các hormon được sản
xuất nhiều hơn khi đau với các mức độ khác nhau. Tuy nhiên phương pháp
này tốn kém và khó thực hiện với điều kiện hiện tại [14], [13].
Phương pháp tính lượng thuốc giảm đau mà bệnh nhân đã dùng qua hệ
thống PCA, PCEA như morphin các loại thuốc tê.
1.2.2. Phương pháp chủ quan
+ Thang điểm nhìn đồng dạng VAS (visual analoge scale) là phương
pháp tự lượng giá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ
5 tuổi trở lên. Cường độ đau được lượng giá trên 1 đoạn thẳng dài 100 mm có
in hình, 1 đầu quy ước là không đau còn đầu kia là đau không thể chịu nổi, có
nhiều cách diễn tả tùy theo từ được lựa chọn đối với 2 cực và màu sắc. Thước
được chia thành 10 vạch ứng với mỗi vạch là 1 mức đau [31].

Hình 1.3: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS
Hình tượng A (tương ứng 0 điểm): không đau
Hình tượng B (tương ứng 1-3 điểm): đau ít
Hình tượng C (tương ứng 4-6 điểm): Đau không chịu được



18

1.3.2. Một số thuốc đã được chứng minh có tác dụng dự phòng đau sau
mổ.
1.4.2.1. Thuốc giảm đau chống viêm phi steroide (NSAID - Non steroide anti
inflamation drugs)
Một số thuốc trong nhóm này được chứng tỏ là có tác dụng dự phòng
đau như: Paracetamol, các thuốc kháng enzym COX2, refecocib, celecoxib…
Tác dụng dự phòng đau là do thuốc làm giảm phản ứng viêm tại nơi xảy
ra tổn thương thông qua tác dụng bất hoạt enzym Cyclooxygenase dẫn đến
ức chế tổng hợp Prostaglandin…
1.3.2.2. Thuốc giảm đau họ morphin
Thuốc này ức chế giải phóng chết P ở màng trước synap. Đây là thuốc
được chứng minh tác dụng dự phòng đau trên lâm sàng đầu tiên bởi nghiên
cứu của Wall PD [33]. Tác giả cho rằng dù gây mê toàn thân bằng thuốc mê
phối hợp với thuốc giảm đau dòng họ morphin ở liều thông thường có thể
giảm được quá trình dẫn truyền các chất kích thích đau từ ngoại biên vào tủy
sống nhưng không ức chế được hoàn toàn quá trình đó cho nên không kiểm
soát được quá trình nhạy cảm hóa thần kinh trung ương. Do vậy cần phải
dùng 1 liều lớn opioid trước khi rạch da mới có tác dụng kiểm soát sự nhạy
cảm hóa thần kinh trung ương và cho hiệu quả giảm đau tốt.
1.3.2.3. Các thuốc tác dụng trên receptor NMDA ở thần kinh trung ương
Receptor NMDA ở màng sau synap trong tủy sống và các vùng thần kinh
trên tủy sống có vai trò quan trọng trong dẫn truyền cảm giác đau cũng như
tăng cảm giác đau sau mổ. Chất chủ vận của NMDA là glutamat được giải
phóng ở trước synap khi có kích thích đau. Bên cạnh đó người ta còn thấy sự
hoạt hóa (R) này có vai trò quan trọng trong các bệnh lý đau mạn tính sau các
tổn thương cấp tính.

phòng cho phẫu thuật phụ khoa [42]. Hay có những nghiên cứu kết hợp
pregabalin với thuốc giảm đau khác đem lại hiêu quả Choi [43], Reuben
[44].Li 2017 [45].
1.4.2. Celecoxib trong dự phòng giảm đau:


20

* Trên thế giới đã có nhiều tác giả nghiên cứu về hiệu quả giảm đau sau
phẫu thuật của Celecoxib trên nhiều loại phẫu thuật khác nhau:
-Reuben và cộng sự [46] Gần đây, celecoxib đã được chứng minh có hiệu quả
giảm đau sau phẫu thuật cột sống.
COX-2 NSAID đã được chứng minh là có hiệu quả giảm đau trong lúc
nghỉ ngơi và vận động [47].
-Whelton [48] nghiên cứ tính an toàn và khả năng dung nạp của celecoxib
như ở người cao tuổi và người cao huyết áp hoặc bệnh tim mãn tính có từ trước.

Tác giả Ekman [49] và cộng sự đã nghiên cứu giảm đau trên bệnh nhân phẫu
thuật khớp gối .
- Tác giả Recart A [50] và cộng sự đã nghiên cứu trên bệnh nhân phẫu thuật
tai mũi họng được uống Celecoxib 400mg trước mổ 2 giờ kết quả cho thấy:
Nhóm được uống thuốc trước mổ có tác dụng giảm đau tốt hơn nhóm
chứng. Tác giả Stephan A Schug năm 2012 [51] nghiên cứu cho thấy so với
thuốc NSAIDS thì celecoxib ít ảnh hưởng tới đường tiêu hóa hơn, ít làm tăng
ngưng kết tiểu cầu, tổn thương trên tim mạch như nhau, thuốc không ảnh
hưởng tới bệnh nhân hen, tổn thương ở thận như nhau.
- Tác giả Phần Lan Al-sukhun J và cộng sự [52] đã nghiên cứu bệnh
nhân phẫu thuật răng miệng uống 200 mg celecoxib trước phẫu thuật 1 giờ
với nhóm uống 400 mg Ibuprofen kết quả cho thấy nhóm dùng Celecoxib tác
dụng giảm đau tốt hơn nhóm dùng Ibuprofen

Pregapalin là tinh thể không
màu hoặc màu trắng, hệ số phân
ly pKa 4,8. Tan trong nước.

Hình 1.4: Cấu trúc phân tử Pregabalin

1.5.2. Dược động học
1.5.2.1. Hấp thu
Pregabalin được hấp thu nhanh khi uống lúc đói, nồng độ đỉnh trong
huyết tương đạt được trong vòng 1 giờ sau khi uống với cả liều đơn và liều
đa. Sinh khả dụng đường uống của Pregabalin khoảng trên 90% và phụ thuộc
vào liều dùng. Khi dùng nhắc lại, trạng thái ổn định đạt được trong 24 – 48
giờ. Tỉ lệ hấp thu của Pregabalin giảm khi dùng cùng thức ăn dẫn đến giảm
Cmax khoảng 25 – 30% và kéo dài Tmax sau khoảng 2,5 giờ. Tuy nhiên dùng


22

Pregabalin cùng thức ăn không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào đến mức
độ hấp thu Pregabalin.
1.5.2.2. Phân bố
Ở người, thể tích phân bố biểu kiến của Pregabalin sau khi dùng đường
uống khoảng 0,56 L/kg. Pregabalin không gắn với protein huyết tương.
1.5.2.3.Chuyển hóa
Pregabalin được chuyển hóa không đáng kể trong cơ thể người. Sau khi
dùng Pregabalin đánh dấu phóng xạ, khoảng 98% được tìm thấy trong nước
tiểu là Pregabalin chưa chuyển hóa.
1.5.2.3. Thải trừ
Pregabalin được thải trừ nguyên vẹn khỏi hệ tuần hoàn chủ yếu do bài tiết
qua thận.

trạng hân hoan, mất tập trung, nhầm lẫn, hay quên, lo âu, điều phối bất thường,
mất cân bằng, run, chứng máy cơ, yếu mệt, tăng cảm giác ngon miệng tăng cân,
sưng cánh tay, mắt cá chân, đau lưng.
1.5.6. Tương tác thuốc
- Khi dùng đồng thời pregapalin không làm thay đổi dược động học của
thuốc chống động kinh thường dùng như diazepam, phenobarbital.
- Thuốc kháng acid làm giảm sinh khả dụng của pregabalin khoảng 20%
do ảnh hưởng tới hấp thu do đó phải dùng pregabalin sau thuốc kháng acid ít
nhất 2 giờ.
1.6. Dược lý thuốc celecoxib
1.6.1. Tính chất lý hóa
Celecoxib có tên hóa học là 4-[5-(4-metylphenyl)-3(triflometyl)-1Hpyrazol-1-yl] benzenesulfonamide và là 1 pyrazole diaryl thế. Công thức phân
tử là C17H14F3N3O2S. Trọng lượng phân tử 381 [56]


24

CF3

N

N

CH3NH2


O

25