BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN THÀNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
BẰNG CORIFOLLINTROPIN ALFA TRONG THỤ TINH ỐNG
NGHIỆM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
Chuyên ngành : Sản Phụ khoa
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN THÀNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG
CORIFOLLINTROPIN ALFA TRONG THỤ TINH ỐNG
NGHIỆM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
Chuyên ngành : Sản Phụ khoa
Mã số:


: Luteinizing Hormone
: Anti – Mullerian hormone
: Recombiant FSH: FSH tái tổ hợp
: Gonadotropin Releasing Hormon
: GnRH agonist: GnRH đồng vận
: GnRH đối vận
: International Unit : đơn vị quốc tế
: Thụ tinh ống nghiệm
: Quá kích buồng trứng
: Kích thích buồng trứng
: Niêm mạc tử cung
: Hỗ trợ sinh sản
: Human Chorionic Gonadotropin
: Intra Cytroplasmic Sperm Injection
: Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn
: In Vitro Fertilization
: Thụ tinh ống nghiệm
: Antral Follicle Count : đếm nang thứ cấp
: Body Mass Index : chỉ số khối cơ thể
: Estradiol


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1.......................................................................................................3
TỔNG QUAN...................................................................................................3
1.2.1. Vùng dưới đồi...................................................................................................................4
1.2.2. Tuyến yên..........................................................................................................................5
1.2.3. Buồng trứng......................................................................................................................5
1.3. HOẠT ĐỘNG CỦA MỘT NANG NOÃN TRƯỞNG THÀNH..........................................................6



DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Vai trò vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng...............................4
...........................................................................................................................7
Hình 1.2. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis).......................................7
Hình 1.3. Sơ đồ phác đồ sử dụng antagonist cố định......................................11
Hình 1.4. Phác đồ antagonist linh hoạt............................................................11


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh sản là một quá trình không thể thiếu nhằm duy trì và phát triển giống
nòi của mọi sinh vật và loài người cũng không phải ngoại lệ. Tuy nhiên, vì nhiều
lý do khác nhau mà trên thực tế có rất nhiều cặp vợ chồng không thể có con một
cách tự nhiên khiến họ phải tìm đến các phương pháp hỗ trợ sinh sản hiện đại. Sự
ra đời của thụ tinh ống nghiệm đã mở ra một cơ hội rất lớn đối với những bệnh
nhân vô sinh, hiếm muộn.
Cùng với mặt trái của sự phát triển toàn cầu, làm cho tỉ lệ vô sinh trên thế
giới có xu hướng tăng lên. Theo Nguyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vô sinh chiếm
7,7%. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến vô sinh, trong đó vô sinh nam chiếm 25 40%, vô sinh nữ chiếm 40 - 55% và 5 -10% không rõ nguyên nhân [].
Đối với phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm, kích thích buồng trứng
là quy trình cơ bản và đóng vai trò quan trọng quyết định thành công của hỗ trợ
sinh sản. Mục đích của kích thích buồng trứng là làm tăng số lượng nang noãn
phát triển ở cả hai buồng trứng và số noãn cần thiết, từ đó tăng tỉ lệ thu tinh và
có nhiều phôi tốt để chuyển phôi với mong muốn làm tăng tỷ lệ có thai. Tuy

Vì vậy, với mong muốn có thể hiểu được một cách rõ ràng và cụ thể
những ưu điểm và những hạn chế của việc sử dụng Corifollitrophin alfa, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng corifollitropin alfa
trong thụ tinh ống nghiệm và một số yếu tổ liên quan”
Mục tiêu của đề tài:
1.
Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng corifollitropin alfa trong
thụ tinh ống nghiệm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương từ NGÀY
01/01/2018 – 31/12/2018.
2.
Nhận xét tác động của các yếu tố liên quan đến kết quả kích thích buồng
trứng bằng corifollitropin alfa trong thụ tinh ống nghiệm tại bệnh viện
Phụ sản Trung ương từ tháng 01/01/2018 – 31/12/2018.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
Vô sinh
Định nghĩa vô sinh
Vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà
không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất 2 lần
mỗi tuần. Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thì tính thời gian là 6 tháng. Đối với
những trường hợp trong đó nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc
tính thời gian không còn được đặt ra.
Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I là trường hợp người phụ nữ
chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II là trong tiền
sử đã từng có thai ít nhất 1 lần.

nghiên cứu cấp nhà nước của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự điều tra trên 14396
cặp vợ chồng trên cả nước trong độ tuổi sinh đẻ cho thấy tỷ lệ vô sinh ở Việt
Nam là 7,7%, trong đó 3,9% vô sinh nguyên phát và 3,8% vô sinh thứ phát [11].
Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới đồi – tuyến yên –
buồng trứng

Hình 1.1. Vai
trò vùng dưới
đồi - tuyến yên
- buồng trứng.
1.2.1.
Vùng
dưới đồi
Sinh lý
sinh sản ở nữ
giới chịu sự
điều hòa bởi
trục dưới đồi tuyến yên buồng trứng. Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc trung não, nằm quanh não thất
ba và nằm chính giữa hệ thống viền. Vùng dưới đồi chế tiết ra GnRH
(Gonadotropin Releasing Hormon).
GnRH được bài tiết theo nhịp (Pulsatile secrection) cứ 1-3 giờ bài tiết một
lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy
trước tuyến yên bài tiết FSH và LH. Vắng mặt GnRH hoặc nếu đưa GnRH vào
máu liên tục đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [12], [13].
Việc bài tiết GnRH theo nhịp là cần thiết bởi vì thời gian bán hủy rất ngắn, chỉ
khoảng 2-4 phút [12]. Nhịp bài tiết GnRH trong pha nang noãn là 1 giờ, trong


5


Nang noãn được coi là 1 đơn vị hoạt động của buồng trứng cả về phương
diện sinh sản và phương diện nội tiết. Các hormone của nang noãn và của hoàng


6

thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, và nếu người phụ
nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [14], [15].
1.3. HOẠT ĐỘNG CỦA MỘT NANG NOÃN TRƯỞNG THÀNH
Một nang de Graaf có cấu trúc từ ngoài vào trong gồm tế bào vỏ ngoài, tế
bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt, khoang chứa
dịch nang noãn, các lớp tế bào hạt bao quanh noãn [16].
1.3.1. Sự phát triển của nang noãn
Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy
(Primordial follicle), qua các giai đoạn nang sơ cấp (Primordial follicle), nang
noãn thứ cấp (antral follicle) và nang de Graaf. Một chu kỳ phát triển nang noãn
trung bình kéo dài 85 ngày và thông thường chỉ có 1 nang de Graaf trưởng thành
và phóng noãn trong một chu kỳ kinh nguyệt [16], [17].
1.3.2. Sự phóng noãn
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5) có
khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín. Trong số
này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6-8). Nhưng
chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi phóng noãn
vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm vào tình trạng thoái
hóa rồi teo đi [18].
Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành hoàng
thể. Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi của thai,
thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ± 2 ngày trước khi thoái triển và thấy kinh
(có kinh nguyệt).
Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngày cả trên

1.4.2. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không tự
di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.


8

Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở giai
đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử cung
chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra khỏi
buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào hạt
[20]. Sau đó noãn được các tua của loa vòi tử cung hút về vòi tử cung. Khi tới lỗ
của loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá
nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng, ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong
giai đoạn phóng noãn đó kích thích sự co bóp các cơ trơn nên đó đẩy noãn đi
nhanh hơn. Noãn và tinh trùng sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi
tử cung [19].
1.4.3. Sự thụ tinh
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ
nhưng được ước tính khoảng 12 đến 24 giờ. Tuy nhiên, noãn chưa trưởng thành
được nuôi cấy trong ống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong tủ cấy.
Đối với tinh trùng cũng vậy, người ta ước đoán thời gian sống có khả năng thụ
tinh là 42-72 giờ, mặc dù sau đó tinh trùng còn khả năng di động nhưng không
còn khả năng thụ tinh. Phần lớn khả năng có thai xảy ra khi giao hợp trong vòng
3 ngày trước khi phóng noãn [21]. Khoảng vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3
ngoài của vòi tử cung để thụ tinh với noãn [22].
1.4.4. Sự làm tổ của phôi
Sự làm tổ của phôi là một quá trình trong đó phôi gắn vào thành tử cung và
đầu tiên thì xâm nhập vào lớp niêm mạc tử cung sau đó là hệ thống tuần hoàn của
người mẹ để hình thành rau thai. Phôi dâu 8 tế bào đi vào buồng tử cung và trở

trùng/ml môi trường.
Nếu có chỉ định thì thực hiện tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn
(Intracytoplasmic sperm injection- ICSI). Tiêm tinh trùng vào bào tương của
noãn để tạo sự thuận lợi cho quá trình thụ tinh [29]. Các chỉ định của phương
pháp này bao gồm tổng số tinh trùng di động < 1 triệu, dưới 4% hình thái học
bình thường, không thụ tinh hoặc thụ tinh kém ở lần thụ tinh trong ống nghiệm
trước, tinh trùng được hút từ mào tinh, từ tinh hoàn hoặc qua vi phẫu thuật [29],
[30] và vô sinh không rõ nguyên nhân [14], [31]. Ngoài ra còn có các phương
pháp hỗ trợ sinh sản khác như hỗ trợ phôi thoát màng, trưởng thành noãn non và
chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi.
▪ Theo dõi sự thụ tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau.
▪ Đánh giá chất lượng phôi.
▪ Chuyển phôi vào buồng tử cung: Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai
và tỷ lệ làm tổ bao gồm sự chấp nhận của tử cung, chất lượng phôi, và kỹ thuật
chuyển phôi [31]. Mục tiêu để chuyển phôi thành công là đưa phôi vào buồng tử
cung không gây sang chấn và đặt phôi vào vị trí làm tổ tối ưu dưới sự hướng dẫn
của siêu âm [31]. Chuyển phôi được thực hiện sau hút noãn vào ngày thứ 2 (giai
đoạn 4 tế bào), ngày thứ 3 (giai đoạn 8 tế bào) hoặc ngày thứ 5 (giai đoạn phôi
nang- blastocyte). Số phôi tốt còn lại được trữ lạnh.


10

▪ Theo dõi và xét nghiệm chẩn đoán thai nghén sau chuyển phôi 2 tuần [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
1.6. Một số phác đồ kích thích buồng trứng để thụ tinh trong ống nghiệm
Để một chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm đạt hiệu quả, số lượng nang
noãn trưởng thành cần đạt được khi kích thích buồng trứng khoảng 12 nang.
Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnh LH, khi
các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn thoái triển, hoàng thể


N2

N5 - N6 FSH

hCG (GnRHa)

FSH
1

2

3

4

5

GnRHanta
3 - 5ngµy

8 - 10
ngµy
Chäc hót ChuyÓn
no·n
ph«i

Hình 1.3. Sơ đồ phác đồ sử dụng antagonist cố định
* Phác đồ linh hoạt:
- Bổ sung GnRH đối vận 0,25 mg/ ngày khi có ít nhất 1 nang ≥ 14 mm

- Sự phát triển các nang noãn có thể không đồng bộ.
- Nguy cơ có đỉnh LH sớm có thể tăng.
- Số lượng trứng thu được có khuynh hướng thấp hơn.
▪ Phương pháp tiến hành:
- Bệnh nhân bắt đầu được tiêm FSH vào ngày 2 đến ngày 4 của chu kỳ
kinh.
- Liều FSH thay đổi từ 100-300 IU/ngày, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết cơ
bản, AFC, BMI.
- Bổ sung GnRH đối vận 0,25mg/ngày vào ngày 6 của FSH (phác đồ cổ
định) hoặc khi có ít nhất 1 nang lớn nhất14mm (phác đồ linh động).
- Liều đơn thuần 3mg/ngày tiêm 1 liều duy nhất.
- Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm và định lượng nội tiết
LH, E2.
- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng
độ E2.
- Chọc hút trứng khi ít nhất 2 nang ≥18 mm được thực hiện 34-36 giờ
sau tiêm hCG.
▪ Lưu ý khi sử dụng phác đồ Antagonist trong thụ tinh ống nghiêm
- Khi có nguy cơ quá kích buồng trứng có thể dùng GnRH đồng vận gây
trưởng thành noãn thay thế cho hCG. Mũi tiêm 0,2mg Diphereline phải cách
mũi tiêm GnRH đối vận cuối cùng ít nhất 12 giờ để GnRH đối vận có thời gian
rời thụ thể.
- GnRH đồng vận làm không phát triển hoàng thể nên bắt buộc phải hỗ trợ
hoàng thể một cách tích cực.
1.6.4. Corifollitropin alpha (FSH tác dụng kéo dài)
Corifollitropin alpha là thuốc kích thích buồng trứng có tác dụng kéo dài.
Thuốc là một protein tái tổ hợp người mới được tạo ra bằng cách gắn carboxytermina peptid của tiểu đơn vị beta của hCG với chuỗi beta của FSH người.
Thuốc có thời gian bán hủy thải trừ 69 giờ, dài xấp xỉ 2 lần và khoảng thời gian
đạt nồng độ đỉnh dài gấp gần 4 lần so với rFSH [38]. Do thuốc có khả năng bắt
đầu và duy trì sự phát triển của nang noãn trong suốt 7 ngày, một liều tiêm của

Ưu điểm và tính nổi bật của corifollitropin alpha đó là một mũi tiêm duy
nhất corifollitropin alpha sẽ thay thế 7 mũi tiêm hàng ngày đầu tiên của các loại
FSH khác trong KTBT, do đó làm giảm số mũi tiêm cho bệnh nhân, giảm căng
thẳng, góp phần làm giảm chi phí, thời gian và làm tăng tính thuận tiện cho bệnh
nhân.
1.7. Đáp ứng với kích thích buồng trứng
1.7.1. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
Hiện nay, vẫn chưa có sự thống nhất trong y văn về định nghĩa đáp ứng kém
với kích thích buồng trứng (low responder, poor responder). Mặc dù vậy nhiều tác


14

giả sử dụng một số tiêu chuẩn sau làm tiêu chuẩn cho đáp ứng kém:
- < 4 nang noãn trưởng thành vào ngày tiêm hCG
- Hoặc nồng độ E2
trứng khi KTBT, được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/ chiều cao x
chiều cao (cm2). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều
FSH, tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn. Những phụ nữ có chỉ số
khối cơ thể < 18,5 kg/ m2 và tỷ mỡ trong cơ thể < 22% có nguy cơ rối loạn chức
năng vùng dưới đồi [46], [47].
Tuy nhiên khi chỉ số khối cơ thể > 30 kg/ m2 thì khả năng có thai giảm đi so
với BMI trong giới hạn bình thường. Khi BMI tăng dễ có hiện tượng đề kháng
insulin, tăng androgen máu ảnh hưởng đến sự phát triển noãn, trưởng thành
noãn, phát triển niêm mạc tử cung. Có mối liên quan giữa hấp thu và phân phối
thuốc KTBT ở người có chỉ số khối cơ thể tăng. Phụ nữ béo phì thường cần
dùng nhiều gonadotropin nhưng số nang noãn phát triển ít, số noãn thu được ít
hơn, chất lượng phôi kém hơn, tỷ lệ làm tổ thấp, tỷ lệ sẩy thai cao nên tỷ lệ sinh
sống thấp hơn [47], tỷ lệ thành công trong TTON chỉ bằng một nửa so với phụ
nữ có BMI bình thường [48]. Béo phì và tăng insulin máu có mối liên quan với
nhau khoảng 40 – 50% phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang có quá cân. Ian
D. Cook ở Anh (2006) khuyên để TTON đạt kết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước
khi KTBT.
1.8.3. Thời gian vô sinh
Thời gian vô sinh càng dài thì tỷ lệ có thai càng giảm. Khi thời gian vô sinh
từ 3 - 5 năm thì tỷ lệ sinh sống là 19,5% trên mỗi chu kỳ chuyển phôi. Mặt khác
thời gian vô sinh càng tăng thì càng làm ảnh hưởng đến tâm lý, có thể gây trầm
cảm làm rối loạn trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng do đó ảnh hưởng đến
kết quả KTBT [49], [50].
1.8.4. Nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh
FSH cơ bản được xét nghiệm vào ngày 2 - 3 của vòng kinh là yếu tố tiên


16

lượng hữu ích và quan trọng. Khi nồng độ FSH cơ bản của vòng kinh > 10 IU/ L

- AMH cao > 15 pmol/l
- AMH thấp < 5 pmol/l


17

Seifer và cộng sự (2002) là người đầu tiên báo cáo có mối liên quan giữa
nồng độ AMH và đáp ứng buồng trứng với gonadotropin. Phụ nữ có nồng độ
AMH ở đầu chu kỳ cao hơn thì có số lượng noãn thu được sau chọc hút nhiều
hơn từ đó tăng tỷ lệ thành công trong TTON.
AMH có thể giúp đánh giá khả năng sinh sản của buồng trứng qua đó giúp
tiên lượng được khả năng có con của phụ nữ [54]. Trong tương lai, các nghiên
cứu về AMH và đáp ứng buồng trứng sẽ giúp các bác sỹ lâm sàng xác định liều
thuốc kích thích buồng trứng phù hợp cho từng bệnh nhân để mang lại hiệu quả
điều trị cao nhất.
1.8.7. Số lượng nang thứ cấp
Siêu âm đầu dò âm đạo vào ngày 3 vòng kinh để xác định số lượng nang
noãn thứ cấp nhằm xác định số lượng nang noãn ở cả hai buồng trứng ở độ tuổi
bất kỳ. Số lượng nang thứ cấp là dấu hiệu tiên đoán tốt nhất kết quả KTBT trong
TTON, bởi vì các nang nhỏ có kích thước từ 2 - 6 mm sẽ giảm theo tuổi. Giảm
thể tích buồng trứng biểu hiện ban đầu là các nang noãn thứ cấp giảm. Khi số
lượng nang noãn thứ cấp < 5 nang thì đáp ứng kém, 5 - 10 nang đáp ứng với
KTBT bình thường, > 15 nang đáp ứng mạnh [57].


18

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU