BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


NGUYỄN ĐỨC HẠNH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ
ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IIIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Hà Nội – 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


NGUYN C HNH

ĐáNH GIá KếT QUả HóA Xạ TRị ĐồNG THờI
UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN
IIIB
TạI BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG

bệnh đã tin tưởng tôi, giúp đỡ tôi, hợp tác và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người
thân trong gia đình và các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn ở bên tôi, chia sẻ
động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn
thành bản luận văn này.


Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2018
Nguyễn Đức Hạnh

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Đức Hạnh, học viên chuyên khoa II, khóa 30, chuyên
ngành ung thư của Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu.
2. Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan.
Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2018
Người viết

Nguyễn Đức Hạnh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BCTT


PFS

Progression free survival ( Sống thêm không tiến triển )

RECIST

Respone Evaluation in Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc)

HMMD

Hóa mô miễn dịch

HXTĐT

Hóa xạ trị đồng thời

HXTTT

Hóa xạ trị tuần tự

SHPT

Sinh học phân tử

UTPNP

Ung thư phổi nguyên phát

UTPKTBN

1.2.2.Triêu chứng lâm sàng thường gặp.........................................................................7
1.3.Chẩn đoán giai đoạn bệnh............................................................................................9
1.3.1.Vai trò của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh...................................................9
1.3.2. Phân loại TNM...................................................................................................10
1.4. Đặc điểm mô bệnh học..............................................................................................12
1.5. Đặc điểm điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.....................................................16
1.5.1. Cơ sở phối hợp hóa và xạ trị..............................................................................17
1.5.2.Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời...............................................................................18
1.5.3. Độc tính của hoá-xạ trị đồng thời.......................................................................19
1.6. Một số hướng nghiên cứu HXT đồng thời trên thế giới............................................21
1.6.1. Phẫu thuật sau khi kết thúc HXTĐT..................................................................21
1.6.2. Ứng dụng các hóa chất thế hệ mới.....................................................................22
1.6.3. Ứng dụng các kiểu cách phối hợp mới...............................................................22
1.6.4. Tăng liều xạ trị trong HXTĐT...........................................................................23
1.6.5. Phối hợp liệu pháp nhắm trúng đích đồng thời xạ trị.........................................23
1.7. Tình hình nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi KTBN tại Việt Nam.........24
1.8. Các thuốc và máy xạ trị trong nghiên cứu................................................................27
1.8.1. Máy xạ trị sử dụng trong nghiên cứu.................................................................27
1.8.2. Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu...................................................27

CHƯƠNG 2....................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................29
2.1.Đối tương nghiên cứu.................................................................................................29
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân...........................................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................30
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu............................................................................................30




63

46

4,5

46

95,5 46
Tổng 46
66

46

100

46

Nhận xét:Liều xạ trị thấp nhất là 54 Gy, cao nhất là 66 Gy. 95,5% bệnh nhân nhân đủ
liều xạ trị từ 60 Gy, 3 bệnh nhân không thực hiện đủ liều xạ trị do bệnh tiến triển
giai đoạn gần hoàn thành phác đồ điều trị.............................................................46


Đặc điểm..........................................................................................................................46
Số bệnh nhân....................................................................................................................46
Tỷ lệ (%)..........................................................................................................................46
Hoàn thành 6 chu kỳ theo tuần.........................................................................................47
Có



Tổng 47
9

47

57

47

66

47

13,4 47
85,1 47
100

47

Nhận xét: Đa số bệnh nhân hoàn thành đủ chu kỳ hóa chất theo tuần cùng với xạ trị
(95,5%). Có 85,1% bệnh nhân thực hiện 2 chu kỳ hóa chất củng có sau hóa xạ trị
đồng thời................................................................................................................47
3.2.2. Đáp ứng điều trị..................................................................................................47
3.2.3. Thời gian sống thêm...........................................................................................49
3.2.4. Tác dụng không mong muốn của phác đồ..........................................................54

CHƯƠNG 4....................................................................................................56
BÀN LUẬN....................................................................................................56
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.........................................................................56

* Xạ trị..............................................................................................................................64
Trong thiết kế nghiên cứu của chúng tôi, liều xạ chỉ định 60 – 66 Gy dao động tùy theo
cá thể , phụ thuộc giới hạn chịu đựng của cơ quan lành như phổi, thực quản, tủy
sống, tim. Kết quả thực tế thu được 63 bệnh nhân chiếm 95% thực hiện liều xạ
trên 60 Gy, có 3 bệnh nhân không xạ đủ liều theo kế hoạch do bệnh tiến triển tại
thời điểm gần kết thúc điều trị (Bảng 3.8 )............................................................64


Về kỹ thuật xạ chúng tôi xử dụng kỹ thuật xạ trị 3D, với 3 trường chiếu, năng lượng
Photon với mức năng lượng 15 Mev. Chỉ xạ vào u và hạch trung thất được đánh
giá là hạch di căn, không xạ dự phòng vào hệ thống hạch....................................64
4.2.2.Đáp ứng điều trị...................................................................................................64
4.2.3.Liên quan giữa đáp ứng và một số yếu tố...........................................................66
4.2.4. Thời gian sống thêm...........................................................................................67
4.2.5. Đánh giá các yếu tố tiên lượng sống thêm.........................................................69
4.2.6. Tác dụng phụ trên huyết học và ngoài huyết học...............................................70

KẾT LUẬN....................................................................................................78
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................80
MINH HỌA CA LÂM SÀNG.........................................................................1
Ca lâm sàng 1...................................................................................................1
Bệnh nhân : Đinh Quang V, Nam, 53 tuổi. Số Bệnh án:9762......................1
Địa chỉ: Cẩm Khê , Phú Thọ..........................................................................1
Chẩn đoán: Ung thư phổi trái T4N2M0, giai đoạn IIIB..............................1
Mô bệnh học: Ung thư biểu mô vảy...............................................................1
Hình ảnh xquang phổi.....................................................................................1
...........................................................................................................................1
Trước điều trị..................................................................................................1
Sau điều trị......................................................................................................1
Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính.........................................................................1

Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện..........................................42
Bảng 3.3: Chỉ số thể trạng trước điều trị....................................................44
Bảng 3.4: vị trí u nguyên phát......................................................................44
Bảng 3.5: Kích thước u nguyên phát...........................................................45
Bảng 3.6: Hình ảnh tổn thương phế quản...................................................45
Bảng 3.7: Phân loại mô bệnh học.................................................................46
Bảng 3.8. Liều xạ trị......................................................................................46
Bảng 3.9. Đặc điểm hóa trị...........................................................................46
Bảng 3.10: Đáp ứng chung sau điều trị.......................................................47
Bảng 3.11: Đáp ứng theo mô bệnh học........................................................47
Bảng 3.12. Đáp ứng theo nhóm tuổi.............................................................48
Bảng 3.13: Đáp ứng theo chỉ số toàn trạng ( PS ).......................................48
Bảng 3.14: Sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ.........49
Bảng 3.15: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) và sống
thêm toàn bộ (OS) theo mô bệnh học..........................................................51
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ..............52
theo nhóm tuổi...............................................................................................52
Bảng 3.17: Tác dụng phụ trên huyết học, gan, thận..................................54
Bảng 3.18: Một số tác dụng không mong muốn khác................................55
Bảng 4.1. Đáp ứng điều trị theo các nghiên cứu.........................................66
Bảng 4.2. Độc tính điều trị độ 3 – 4 trong các nghiên cứu hóa xạ trị đồng


thời..................................................................................................................72
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Giới............................................................................................42
Biểu đồ 3.2: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS)................50
Biểu đồ 3.3 : Thời gian sống thêm toàn bộ ( OS ).......................................50
Biểu đồ 3.4: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo mô bệnh học
(PFS)...............................................................................................................51

xạ trị đồng thời). Hầu hết các nghiên cứu đều cho kết quả sống còn cải thiện rõ rệt
so với xạ trị đơn thuần ,,.
Auperin và cộng sự (2010) thực hiện phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng
khác nhau trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN so sánh hóa xạ trị đồng thời và hóa xạ
trị tuần tự. Kết quả cho thấy hóa xạ trị đồng thời làm giảm nguy cơ tử vong tương
đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỷ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỷ lệ sống còn 5
năm lên đến 4,5% .
Vấn đề gây trở ngại cho việc ứng dụng rộng rãi HXTĐT trên lâm sàng chính
là độc tính liên quan điều trị, nhất là khi sử dụng thuốc hóa trị thế hệ hai .. Với nỗ


2

lực tối ưu hóa hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời, gần đây các tác giả tập trung
nghiên cứu việc sử dụng các thuốc thế hệ mới (thế hệ 3). Trong xu hướng đó việc
phối hợp bộ đôi hóa chất Paclitaxel – Carboplatin cũng được xem là một trong
những phác đồ mang tính tham khảo trong các nghiên cứu pha III đa trung tâm ở
Mỹ và châu Âu ,. Tại Nhật Bản Paclitaxel – Carboplatin cũng được xem là một
trong những phác đồ mang tính tham khảo trong các nghiên cứu pha III của nhóm
Ung thư lồng ngực Tây Nhật Bản .
Tại Việt nam do phương tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp hóa
xạ trị đồng thời trong điều trị ung thư nói chung còn nhiều mới mẻ và thách thức.
Do vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb tại Bệnh viện Phổi trung ương”
nhằm mục tiêu sau.
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb tại Bệnh viện phổi trung ương.
2. Đánh giá kết quả và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa
xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb.



4

ý nữa là ung thư phổi ở nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau
thời gian một thập niên. Ung thư phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử
vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là
27,4 và 6,7/100.000 người,.
Tại thành phố Hồ Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư
phổi đứng đầu trong 10 loại ung thư thường gặp ở nam giới, tỷ lệ chuẩn theo tuổi
là 27,8/100.000; và đứng hàng thứ ba ở nữ giới, tỷ lệ chuẩn theo tuổi là
11,4/100.000 .
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của
bệnh ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng
trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Xuất độ
ung thư phổi trên thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hướng này rất
rõ rệt ở giới nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá .
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi,
ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư phổi ở
một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người
chưa bao giờ hút thuốc. Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư
phổi ở người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc và tiếp xúc với chất gây
ung thư các yếu tố khác, chẳng hạn như chất amiăng. Hút thuốc lá kéo dài
làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôi
nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Hít khói thuốc lá thụ động sinh ung
cho khoảng 25% người không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của người nghiện
thuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ động
nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi ,
Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thư phổi ở cả nam và nữ liên
quan đến thuốc lá. Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm

nguy cơ dù hiếm gặp. Tất cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng
thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật liệu xây dựng .


6

1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi
Ung thư phổi có ba kiểu tiến triển: tiến triển tại chỗ (trong lồng
ngực), tại vùng (theo mạch bạch huyết) và di căn xa (theo đường máu). Điều
đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến theo bất kỳ kiểu cách nào
mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào .
Tiến triển tại chỗ: Khối u phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản
gây khó thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi, u xâm lấn màng phổi và hoặc thành
ngực gây đau ngực. Khối u nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt
sống và chèn ép tủy. U đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần
kinh cánh tay, thần kinh quặt ngược, chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các
triệu chứng đặc hiệu.
Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn
theo đường mạch máu ,. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất
sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch
trung thất trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch
cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như
dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các
chuỗi dẫn lưu lymphô này lại đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái
và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn. Có thể gặp di căn hạch theo kiểu
nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa số trường hợp carcinôm
tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạch phế quản phổi đến
hạch trung thất và hạch trên đòn .
Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc

Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử, lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa
mặt cùng bên tổn thương .
U xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng
đặc hiệu. Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư


8

thùy trên phổi trái tiến triển. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp
trong ung thư phổi phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh
mạch. U thùy dưới và/ hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản,
dẫn đến tắc nghẽn cơ học một phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt
nghẹn. Tràn dịch màng tim gặp trong trường hợp u xâm lấn màng tim, .
Trong một số trường hợp, bệnh nhân có biểu hiện đau ngực mơ hồ, thường
có nguồn gốc nội tạng và không liên quan gì đến sự xâm lấn tại chỗ - tại
vùng. Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu khác cũng có thể gặp như: sụt
cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu .
Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh do di căn xa khi chẩn đoán.
Bệnh nhân bị di căn xương có biểu hiện đau xương và cử động hạn chế. Bệnh
nhân có di căn não có triệu chứng thần kinh như tăng áp lực nội sọ, yếu
liệt nửa người… ngược lại tràn dịch màng tim ác tính hoặc không ác tính
có thể không biểu hiện triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống như
các triệu chứng của bướu phổi kèm tràn dịch màng phổi. Đa số các trường
hợp di căn gan và tuyến thượng thận không có biểu hiện triệu chứng, nhưng
khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau hạ sườn phải do căng giãn bao
gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận ,.
Các triệu chứng cận ung thư gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thư
phổi nhưng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thư phổi. Bệnh lý xương
khớp phì đại biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xương, ngón tay
dùi trống có lẽ do thiếu oxy mãn tính. Phosphatase kiềm trong huyết thanh

thể dễ bỏ sót bởi các phương tiện hình ảnh khác.
Độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn sẽ lên đến hơn 80% khi kết
hợp ảnh của PET và ảnh của CT để tạo thành hình ảnh PET-CT trong chẩn
đoán hạch trung thất di căn. Khảo sát này khá tốn kém nên chỉ thực hiện
trong điều kiện thật cần thiết và bệnh nhân có khả năng kinh tế . Tuy nhiên,


10

các tổn thương nghi ngờ trên hình ảnh PET vẫn cần sinh thiết để có chẩn đoán mô
học vì tỷ lệ dương tính giả khá cao, dẫn đến định giai đoạn trễ không chính xác và
bỏ lỡ cơ hội chữa khỏi bằng phẫu thuật cho bệnh nhân .
1.3.2. Phân loại TNM
Theo phân loại TNM lần thứ 8 của IASLC năm 2016
* T : Khối u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình
ảnh hoặc nội soi phế quản.
To: Không tìm thấy u nguyên phát
Tis: ung thư tại chỗ
T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi

hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần của
phế quản thùy (ví dụ, không ở trong phế quản gốc)1
T1a(mi) : Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu 2
T1a : Kích thước lớn nhất của u ≤ 1cm
T1b : 1cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 2cm

T1c: 2cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 3cm

N3: Di căn vào hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên hoặc cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn cùng
bên hoặc đối bên.
* M; Di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn xa.
M0: Không có di căn xa.
M1a: (Các) nốt khối u ở thùy phổi đối bên; nốt ở màng phổi, màng tim

hoặc tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính
M1b: Di căn đơn ổ ở 1 cơ quan
M1c : Di căn đa ổ ở 1 hoặc nhiều cơ quan


12

Xếp loại giai đoạn

Giai đoạn
Ung thư dạng ẩn
0
IA1

T
N
M
TX
N0
M0
Tis
N0

T3
N0
M0
IIIA
T1a,b,c
N2
M0
T2a, b
N2
M0
T3
N1
M0
T4
N0
M0
T4
N1
M0
IIIB
T1a,b,c
N3
M0
T2a,b
N3
M0
T3
N2
M0
T4