1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong các loại ung thư phổ biến nhất trên
thế giới và đứng hàng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa [1]. Tổ chức
nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) và tổ chức y tế thế giới (WHO) ước tính
có hơn một triệu trường hợp UTDD mới mắc trong năm 2018, đứng thứ 5
trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất [2]. Tỷ lệ tử vong do UTDD cũng
đứng hàng thứ 3 với 782.685 ca tử vong mỗi năm [2], [3].
Việt Nam thuộc khu vực có nguy cơ mắc UTDD cao với tỷ lệ mắc mới
chuẩn hóa theo tuổi ở cả 2 giới là 15.61 mỗi 100.000 dân [2]. Những ghi nhận
về tình hình ung thư trên cả nước cũng cho thấy UTDD đứng thứ 3 trong 10
loại ung thư thường gặp ở Việt Nam. Ước tính năm 2018, nước ta có trên
17.500 người mắc mới UTDD và hơn 15.000 ca tử vong [3].
UTDD được Lauren chia thành 2 thể mô bệnh học riêng biệt là thể ruột
và thể lan tỏa [4] với sự khác biệt rõ rệt về dịch tễ, bệnh nguyên và đặc biệt là
tiên lượng [4], [5], [6], [7]. Thể lan tỏa có xu hướng xâm lấn chuyển thành di
căn sớm và có tiên lượng xấu hơn [8]. Hơn nữa, không giống như trong thể
ruột, nơi các khối u tăng cường biểu hiện HER2 được điều trị hiệu quả bằng
Trastuzumab [9], [10], hiện nay chúng ta đang thiếu các phương pháp điều trị
đích hiệu quả cho bệnh nhân thể lan tỏa [11]. Sự khác biệt này đang dần được
làm sáng tỏ khi đột biến gen CDH1-gen mã hóa E-cadherin được phát hiện ở
các bệnh nhân UTDD lan tỏa có tính chất gia đình [12], [13] và đột biến gen
RHOA- gen mã hoá RhoA GTPase nhỏ được quan sát thấy ở các bệnh nhân
UTDD thể lan tỏa [14], [15], [16].
Gen RHOA nẳm trên nhánh ngắn NST số 3, mã hóa protein RhoA
GTPase đóng vai trò quan trọng trong sự di chuyển, kết dính, sự sống sót,
phân chia của tế bào và sự biểu hiện gen [17]. RHOA ban đầu được mô tả như


2

số ung thư mới), UTDD đã trở thành căn bệnh ác tính phổ biến thứ năm trên
thế giới, sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt [3].
Tỷ lệ mới mắc UTDD thay đổi tùy theo từng vùng địa dư trên thế giới.
Khoảng hơn 70% các trường hợp UTDD xảy ra ở các nước đang phát triển.
Trong đó, Đông Á là khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao nhất, chiếm một nửa số
trường hợp trên toàn thế giới, tiếp đến là Nhật Bản, Nam Mỹ, Đông Âu. Tỷ lệ
mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ, Ấn Độ, Nigieria và Úc [3]. Tuy nhiên dù ở khu vực
nào thì tỷ lệ mới mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới cũng cao hơn so với nữ
giới [3].
Trong năm 2018, UTDD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba
trong số các loại ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới (782.685 người tử
vong, chiếm 8,2% tổng số). Tỷ lệ tử vong ước tính cao nhất ở khu vực Đông
Nam Á (23,0/ 100,000 nam giới và 9,4/ 100,000 phụ nữ), thấp nhất ở Bắc Mỹ.
Một số khu vực khác cũng có tỷ lệ tử vong cao như Trung Âu, Đông Âu,
Trung và Nam Mỹ [2], [3].
Giống như nhiều loại ung thư có liên quan chặt chẽ đến các yếu tố môi
trường, UTDD ít gặp ở người trẻ tuổi. Tỷ lệ UTDD tăng dần theo tuổi và đạt
cao nguyên trong khoảng 55-80 tuổi, tùy thuộc vào sự tác động của các yếu tố
nguy cơ khác nhau [29].


4

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc và tử vong do UTDD chuẩn hóa theo tuổi ở cả hai giới
theo khu vực (trên 100.000 người) [3]
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao, với tỷ lệ mắc
UTDD chuẩn hóa theo tuổi ở nam là 23,3/100.000 và 10,2/100.000 ở nữ. Ước
tính mỗi năm nước ta có khoảng 15.000 người tử vong do UTDD, chỉ đứng
sau ung thư gan và ung thư phổi [3]. Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy tại


Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày của Lauren

UTDD được Lauren chia thành 2 thể mô bệnh học riêng biệt là thể ruột
và thể lan tỏa [4]:
- Thể ruột: gồm những tế bào u kết dính tạo ra cấu trúc ống tuyến tương
tự như tuyến ruột, đi kèm với thâm nhập tế bào viêm lan tỏa.


6

- Thể lan tỏa: gồm những mảng tế bào dạng thượng bì hoặc những tế bào
rải rác trong chất căn bản mô đệm không có bằng chứng tạo tuyến, không có tính
kết dính. Ung thư thể lan tỏa có thể gồm các tế bào nhẫn, lan rộng theo lớp dưới
niêm mạc, ít thâm nhập tế bào viêm, thường có mức độ biệt hóa kém.
- Thể hỗn hợp: Xấp xỉ 5-10% các khối u vẫn không thể phân loại được
xếp vào thể “không xác định” hoặc có đặc điểm của cả hai thể ruột và lan tỏa
được xếp vào thể “hỗn hợp”. Trong đánh giá bệnh học lâm sàng, các khối u
thể này thường được xem như là thể lan tỏa [6].

A. Ung thư dạ dày thể ruột

B. Ung thư dạ dày thể lan tỏa

Hình 1.2. Phân loại ung thư biểu mô dạ dày theo Lauren [6]
Phân loại mô bệnh học theo Lauren khá đơn giản và đã được sử dụng
rộng rãi trên toàn thế giới. Hai thể mô học này có sự khác biệt rõ rệt về dịch
tễ, bệnh nguyên và đặc biệt là tiên lượng [4], [5], [6], [7]. Khác nhau về hình
thái được quy cho vai trò của các phân tử kết dính liên bào, chúng được bảo
toàn trong thể ruột và khiếm khuyết trong thể lan tỏa [32].

Type lan tỏa
Type hỗn hợp

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của ung thư dạ dày
UTDD là một quá trình diễn biến từ từ và phức tạp, hình thành bởi sự
tương tác của nhiều yếu tố, bắt nguồn từ sự tích lũy dần các kiểu gen và thay
đổi kiểu hình gây ra bởi viêm dạ dày kéo dài, chủ yếu là do nhiễm H. pylori
[1], [35], [36]. Trong nhiều con đường bệnh sinh khác nhau dẫn đến UTDD
được các nhà khoa học trên thế giới hiện nay đề cập đến nhưng chủ yếu vẫn
tập trung vào vai trò của H. pylori liên quan đến viêm dạ dày với các tổn
thương tiền ung thư như viêm teo niêm mạc, dị sản ruột và loạn sản; vai trò
của H. pylori liên quan đến các type gen mắc phải có nguy cơ cao, liên quan
đến gen AID, p53, liên quan đến tế bào gốc và ung thư dạ dày [37].
1.1.3.1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày


Nhiễm H. pylori và UTDD


8

Năm 1994, IARC và WHO đã công nhận và xếp nhiễm H. pylori vào
nhóm I các tác nhân gây ung thư dạ dày-carcinoma (nhóm nguy cơ gây ung
thư cao nhất) ở người [38]. Có khá nhiều bằng chứng dịch tễ về mối liên quan
giữa nhiễm H. pylori với UTDD, đặc biệt là UTDD không thuộc tâm vị [39],
[40]. Nhiễm H. pylori làm tăng nguy cơ UTDD không thuộc tâm vị xấp xỉ 6
lần. Người ta cũng đã ước tính được rằng H. pylori liên quan đến khoảng 75%
các trường hợp UTDD không thuộc tâm vị, cả ở type ruột và type lan tỏa trên
toàn thế giới [39]. Nhiều cơ chế đã được mô tả cho quá trình sinh UTDD liên
quan với H. pylori, bao gồm viêm, sự tương tác trực tiếp với các cơ quan gây

số lượng MNNG-tác nhân gây ung thư tuyến dạ dày ở chuột [47]. Bởi vì ethanol
và NaCl được tiêm cùng với nhau, thật khó để xác định ảnh hưởng này là của
ethanol hay là NaCl làm tăng MNNG-tác nhân ung thư dạ dày ở chuột.
Từ các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy mối liên quan giữa tiêu thụ
rượu và ung thư dạ dày vẫn đang còn là mối tranh cãi. Những phân tích ở 14
nghiên cứu bênh-chứng đã chỉ ra rằng tiêu thụ rượu kết hợp chặt chẽ với nguy
cơ ung thư dạ dày, mối liên quan này là 25 g/ngày alcohol tương ứng với
tăng nguy cơ ung thư dạ dày lên 1.07 lần (95% CI 1.04-1.10) [48]. Những dữ
liệu gần đây từ những nghiên cứu lớn hơn đã cung cấp nhiều giá trị đáng kể
để đánh giá mối tương quan giữa lượng rượu tiêu thụ với nguy cơ ung thư dạ
dày. Dữ liệu từ Norwegian đã gợi ý rằng rượu kết hợp với hút thuốc lá làm
tăng nguy cơ ung thư dạ dày. Trong nghiên cứu ngày, hút thuốc làm tăng gấp
đôi nguy cơ ung thư dạ dày, lượng rượu tiêu thụ lại không có nhiều ý nghĩa,
nhưng sự kết hợp giữa tiếp xúc nhiều với thuốc lá (>20/ngày) và rượu (> 5
lần/14 ngày) sẽ làm tăng nguy cơ ung thự dạ dày không tâm vị lên đến 4.9 lần
(95% CI 1.90-12.62) so với người không hút thuốc và không uống rượu [49].
Nhận định này cũng làm thêm phần bối rối với nhận thức giữa lượng trung
bình tiêu thụ với nguy cơ ung thư dạ dày [50], [51], [52], [53].
- Hút thuốc lá
Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ cho sự khởi đầu của viêm dạ dày,
viêm loét dạ dày và cả UTDD vùng tâm vị cũng như không phải vùng tâm vị.


10

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần [54]. Theo Gonzalez, xấp
xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá. Nguy cơ UTDD tăng
theo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [55].
Có một số cơ chế có thể dẫn đến mối liên quan giữa hút thuốc lá và ung
thư dạ dày. Các chất trong khói thuốc lá chứa một số chất gây ung thư đã

cùng một đánh giá, những nam giới đã từng hút thuốc có nguy cơ cao bị ung
thư dạ dày (RR = 1,34, 95% CI 1,22-1,47), nhưng những phụ nữ đã từng hút
thuốc lá thì không (RR = 1,16, 95% CI 0.92-1.46). Kết quả của Nomura AM
và cộng sự cũng tương tự [64]. Nomura AM và cộng sự cũng quan sát thấy,
như trong các nghiên cứu khác, khoảng cách ngắn hơn kể từ khi bỏ thuốc giữa
những người nam hút thuốc trước đây mang lại nguy cơ cao hơn [60]. Điều
này cung cấp hỗ trợ thêm cho một mối quan hệ dương tính giữa hút thuốc lá
và ung thư dạ dày. Ngoài ra, báo cáo ban đầu này về mối liên hệ thống nhất
giữa hút thuốc lá hiện tại và ung thư dạ dày ở năm nhóm dân tộc khác nhau sẽ
tăng cường sự thống nhất này.
Các nghiên cứu trước đây điều tra mối quan hệ phụ thuộc liều giữa hút
thuốc lá và ung thư dạ dày đã cho kết quả không tương xứng. Trong một phân
tích tổng hợp vào năm 1997, một hiệu ứng dương tính đã được báo cáo ở 6
trong số 30 nghiên cứu bệnh chứng và 4 trong 10 nghiên cứu thuần tập. Một
phân tích tổng hợp mới đây cho thấy có xu hướng phụ thuộc liều, dựa trên số
lượng thuốc lá mỗi ngày [60]. Ảnh hưởng của thời gian hút thuốc lá không
được đánh giá trong phân tích năm 2008. Trong cuộc Điều tra Châu Âu về
Ung thư và Dinh dưỡng (EPIC) dựa trên 10 quốc gia châu Âu [55], tỷ lệ nguy
cơ ung thư dạ dày gia tăng với cường độ và thời gian hút thuốc lá. Trong cuộc
điều tra của Nomura AM và cộng sự, những người hút thuốc lá nam và nữ đã
hút hơn 20 điếu thuốc mỗi ngày có nguy cơ ung thư dạ dày cao nhất [64].
Ngoài ra, có xu hướng đáng kể trong nguy cơ ung thư dạ dày với số năm hút
thuốc lá tăng lên ở cả nam và nữ.


12

Trong nghiên cứu của Nomura AM chỉ có 104 trường hợp ung thư tâm
vị, nhưng đã tìm ra mối liên hệ dương tính giữa những người từng hút thuốc
lá. Khi nam giới và phụ nữ được phân tích kết hợp, cả những người hút thuốc

vệ chống UTDD [68], [69]. Nói chung, các chủng H. pylori độc tính cao và
các đa hình gen liên quan đến phản ứng viêm tăng cường mang đến một nguy
cơ UTDD lớn hơn [1].
UTDD thường xảy ra trên người có nhóm máu A [44]. Nguy cơ phát
triển bệnh UTDD cao hơn 2-10 lần ở những người có tiền sử gia đình UTDD
[70]. Hầu hết các trường hợp có tính chất gia đình được coi là lẻ tẻ, tuy nhiên
dường như cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường, chẳng hạn như
nhiễm H. pylori, chế độ ăn uống và tình trạng kinh tế xã hội [1].
- Polyp dạ dày
Một số loại polyp dạ dày có tiềm năng ác tính [6]. U tuyến (adenoma) là
các khối u xuất phát từ tổ chức tuyến của dạ dày, có nguy cơ tiến triển thành
ung thư cao nhất. U tuyến chiếm khoảng 10% polyp dạ dày. Khoảng 2%
polyp tăng sản cũng có thể phát triển thành ung thư. Các polyp tuyến đáy vị
thường không diễn biến thành ác tính trừ những người có hội chứng đa polyp
tuyến gia đình (familial adenomatous polyposis syndrome) [6].
- Loét dạ dày tá tràng:
Nguy cơ UTDD tăng 1,8 lần ở những bệnh nhân loét dạ dày lành tính và
giảm 0,6 lần ở những bệnh nhân loét tá tràng lành tính [71]. Viêm teo dạ dày
vùng thân vị và thiếu máu ác tính rõ rệt cũng làm tăng nguy cơ UTDD [72].
Niêm mạc dạ dày viêm teo mạn tính có những biến đổi như dị sản, loạn sản
ruột. Đây được coi là trạng thái tiền ung thư, 90% UTDD có những biến đổi
này trước khi xuất hiện.
1.1.3.2. Cơ chế phân tử của ung thư dạ dày.
Ngày nay, các nhà khoa học đã phần nào giải thích được cơ chế phân tử
của UTDD liên quan đến sự rối loạn điều hòa các con đường gây ung thư kinh


14

điển như p53 [73], WNT / β-catenin [74], NF-κB [75] và PI3K / Akt [76].

- Nội soi dạ dày-tá tràng bằng ống mềm:
Nội soi dạ dày kết hợp với sinh thiết làm giải phẫu bệnh được coi là tiêu
chuẩn vàng trong chẩn đoán UTDD. Nội soi có thể xác định chính xác vị trí,
hình thái của khối u, độ nhạy của phương pháp là 93.8% và độ đặc hiệu là
96.7% [77].
- Dấn ấn ung thư huyết thanh: Hiện nay, chưa có một dấu ấn ung thư
huyết thanh nào được xác định đủ độ nhạy và đặc hiệu để chẩn đoán xác định
UTDD [1], [6], [43]. Nồng độ huyết thanh CEA (Carcinoembryonic Antigen),
CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9), và CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) có thể
tăng ở một số bệnh nhân UTDD [78]. Độ nhạy của CA 72-4, CEA và CA 19-9
lần lượt là 33.0%, 25.5%, và 38.7%. Khi kết hợp các marker này thì độ nhạy
tăng lên 66.0% [79]. Tuy nhiên, độ nhạy của các dấu ấn này không cao nên ít
có giá trị trong chẩn đoán UTDD sớm. Bên cạnh đó, độ đặc hiệu thấp không
cho phép sử dụng các dấn ấn này để chẩn đoán xác định UTDD [80].
- Siêu âm nội soi: Là phương pháp rất có giá trị giúp đánh giá mức độ
xâm lấn của khối u ở thành dạ dày, tình trạng di căn hạch và tình trạng
xâm lấn vào các hạch xung quanh. Tuy nhiên việc đánh giá chính xác giai
đoạn UTDD bằn siêu âm nội soi chỉ vào khoảng 78% và tùy theo giai
đoạn TNM [81].
- Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner): Giúp đánh giá sự di căn của ung thư.
Hiện nay, với phương pháp chụp xoắn ốc 3 pha có thể phát hiện các khối u
nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ.


16

- Soi ổ bụng: Cho phép đánh giá những thương tổn mà chụp cắt lớp vi
tính không phát hiện được, cho biết tình trạng khối u xâm lấn vào cơ quan lân
cận, di căn gan, di căn phúc mạc.
- PET/CT: Có thể phát hiện và đánh giá ung thư ở giai đoạn rất sớm.

chứng được chỉ định, tuy nhiên thời gian sống thêm trung bình của các bệnh
nhân này chỉ vào khoảng 3-6 tháng [37].
1.1.5.4. Điều trị đích ung thư dạ dày.
Từ năm 1997, FDA đã cấp phép cho 12 thuốc điều trị đích được sử dụng
trên lâm sàng trong đó gồm 4 loại cho điều trị UTDD và ung thư thực quản là
bevacizumab, cetuximab, panitumumab và trastuzumab [84]. Tuy nhiên đến
nay chỉ có trastuzumab được chứng minh là có khả năng cải thiện thời gian
sống của bệnh nhân UTDD có HER2(+) khi kết hợp với hóa trị liệu [10], [85].
Mặc dù vậy, tỷ lệ đáp ứng thêm tuyệt đối với trastuzumab trong số các bệnh
nhân UTDD tiến triển có HER2(+) ở nghiên cứu ToGA là khá nhỏ: 12.8%
[10] và chỉ khoảng 3.12% bệnh nhân UTDD có thể hưởng lợi từ trastuzumab
trong khi số bệnh nhân có HER2(+) xấp xỉ 25% [85]. Nhiều nghiên cứu đã tập
trung vào việc tìm hiểu cơ chế phân tử của sự đề kháng này nhằm phát triển
các thuốc mới có hiệu quả hơn với tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn [86].
1.1.5.5. Điều trị tiệt trừ H. pylori
Theo quan điểm hiện nay và dựa trên các đồng thuận ở Việt Nam cũng
như trên thế giới, điều trị tiệt trừ H. pylori được chỉ định trong các trường hợp
viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng và các biến chứng chứng, UTDD giai đoạn
sớm sau cắt niêm mạc qua nội soi và sau phẫu thuật cắt bán phần dưới dạ dày
nạo vét hạch D2. Phác đồ kinh điển 3 thuốc được chỉ định đầu tiên, hai phác


18

đồ PPI-AL và phác đồ 4 thuốc PPI-BMT lần lượt là lựa chọn thứ hai và ba khi
phác đồ 3 thuốc không hiệu quả. Điều trị theo kết quả kháng sinh đồ khi
kháng cả 3 phác đồ trên.
1.1.5.6. Tiên lượng ung thư dạ dày
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng UTDD, gồm có: tổng trạng,
tuổi, giới tính, vị trí, kích thước, đặc điểm đại thể, phân loại mô bệnh học của

thể được cô lập trong tế bào chất bởi các chất ức chế phân ly guanine nuclodide
(guanine nuclodide-dissociation inhibitors- GDIs) -nó gắn protein Rho-GDP
được prenyl hóa (sự gắn 1 phân tử kị nước vào protein hoặc 1 hợp chất), cho
phép Rho GTPases di chuyển giữa màng tế bào và bào tương [92].
RhoA được hoạt hóa bởi nhiều phân tử ngoại bào, các phân tử xuyên
màng và các phân tử tín hiệu nội bào như các thụ thể kết cặp G-protein
(guanosine nucleotide-binding proteins (G proteins) coupled receptorsGPCRs), các hormon, các yếu tố phát triển và các cytokine [91], [93]. Trong
số này, GPCRs, các thụ thể protein-tyrosine kinase Ephrin A (EphA), thụ thể
acid Lysophosphatidic (LPA), IGF (Insulin-Like Growth Factor) và thụ thể
của chúng hoạt hóa RhoA thông qua GEFs [94], [95], [96] trong khi protein
kinectin xuyên màng toàn bộ có thể hoạt hóa RhoA một cách trực tiếp. Tiếp
đó, RhoA thông qua protein serine/threonine kinase ROCK1 và hàng loạt các
phân tử tín hiệu trong tế bào khác điều hòa các quá trình tổ chức sợi actin, quá
trình nhập bào, xuất bào cũng như sự di chuyển của tế bào… (hình 1.4)


20

Hình 1.4. Con đường RhoA trong tế bào


Vai trò của RhoA trong tổ chức actin.

RhoA đóng vai trò trung tâm trong duy trì hình dạng, phân cực và sự di
động của tế bào thông qua sự polyme hóa sợi actin, co rút sợi actomyosin, kết
dính tế bào và động học của các vi ống. RhoA có vai trò chính trong giai đoạn
cuối của quá trình di trú tế bào đến điều khiển sự gắn kết tế bào. RhoA kích
thích trực tiếp sự polyme hóa sợi actin thông qua hoạt động của DRFs
(diaphanous-related formins -được biết đến như là protein Dia). Kích thích
này sẽ làm cho các monomers của actin nhanh chóng hình thành sợi actin

các mối nối [99]. Có một mối quan hệ tương hỗ giữa RhoA và Rac1, trong đó
hoạt động Rac cao dẫn đến việc giảm Rho và ngược lại. Vì Rac là cần thiết
cho sự hình thành lamellae và sự nhô ra tế bào nên có vẻ như logic rằng RhoA
sẽ ức chế các quá trình này [100], [101]. Cuối cùng, sự liên quan của
p190RhoGAP trong lan truyền và di chuyển của tế bào, cũng như cảm ứng
RhoC trong quá trình di căn đã củng cố quan niệm cho rằng RhoA có thể ngăn
cản sự di chuyển và xâm lấn tế bào [102].


22



Vai trò RhoA trong sự chồi ra của tế bào.

Rac1 và RhoA hoạt động đối lập bằng cách phân tách không gian và thời
gian chính xác. Trong RhoA đóng vai trò khởi đầu sự nhô ra, thì Rac1 và
Cdc42 kích hoạt các con đường liên quan đến gia cố và ổn định các đốm chồi
mới được mở rộng [103].


Vai trò RhoA trong xuất bào:

RhoA liên quan đến quá trình xuất bào phụ thuộc ion Ca ++ thông qua việc
tái tổ chức sợi actin[104]. Loại xuất bào này được điều hòa bởi G12/g13
thông qua con đường phụ thuộc kinase liên quan với Rho [105]


Vai trò RhoA trong nhập bào:


xương sống và mô cơ. Làm mất chức năng của Rho thời kỳ phôi bào bằng E7
gây ra phôi dị tật và tế bào không còn khả năng di trú.


Vai trò RhoA trong điều khiển sao mã:

Mối quan hệ giữa các chức năng của tế bào được điều hòa bởi RhoA
thông qua điều hòa quá trình sao mã đã được mô tả. RhoA điều hòa hoạt động
của SRF, NF-kappaB, c/EBPb, Stat3, Stat5, FHL-2, PAX6, GATA-4, E2F, thụ
thể estrogen alpha và beta, CREB, yếu tố dịch mã phụ thuộc các con đường
JNK và p38 MAP kinase. Cơ chất của các kinase này gồm c-Jun, ELK, PEA3,
ATF2, MEF2A, Max và CHOP/GADD135 .


Vai trò RhoA trong tăng sinh tế bào:

RhoA đóng vai trò đặc biệt trong điều hòa tăng sinh tế bào. RhoA đóng
vai trò thiết yếu trong cả giai đoạn sớm và muộn của sự phát triển tế bào
lympho B.
1.2.2. Gen RHOA trong ung thư dạ dày
RHOA ban đầu được thừa nhận như một oncogene vào năm 1989 khi mà
sự khuếch đại của RHOA có khả năng gây chuyển dạng nguyên bào sợi ở
chuột [108]. Mặc dù vậy, các đột biến điểm tại codon 14 và 64 lại không có
xu hướng gây ung thư trên mô hình tương tự [108]. Các nghiên cứu trước đây
đều thất bại trong việc xác định đột biến RHOA trong các ung thư thường gặp
và vì lẽ đó, RHOA không được cho là bị thay đổi bởi đột biến soma trong các
ung thư ở người. Phải đến những năm gần đây, khi cuộc cách mạng công nghệ
giải trình tự cho phép phân tích một cách chính xác hệ gen ung thư đã tiết lộ
các đột biến thường gặp ở RHOA cũng như các phân tử liên quan trong nhiều
loại ung thư [14], [15], [24], [109]. Trong số này, một vài nghiên cứu di

sự hiện điện của những vùng hostspot gợi ý một đột biến làm tăng cường


25

chức năng gen [14]. Trong khi đó, các đột biến RHOA lại phù hợp với mô
hình gen áp chế ‘’two hit’’ cổ điển kết hợp với mất dị hợp tử xảy ra đồng thời
đã gợi ý đột biến mất/ giảm chức năng [15]. Wang và cộng sự nhận thấy
RHOA đột biến (Y42C, L57V) khiến tế bào thoát khỏi quá trình anoikis (một
dạng đặc biệt của apoptosis) trên mô hình nuôi cấy mô ruột non ở chuột có
thể liên quan đến đặc trưng hình thái của type lan tỏa. Kakiuchi đã chứng
minh ảnh hưởng thúc đẩy sự tăng trưởng của các đột biến RHOA (Y42C,
G17E) trên dòng tế bào bị đột biến RHOA (SW948). Thực tế là các đột biến
RHOA có thể cho thấy các kiểu hình sinh ung thư với sự hiện diện của một
alen hoang dại cho thấy một hiệu ứng tăng chức năng của đột biến RHOA.
Ngoài ra, các phân tích tin sinh học dự đoán sự hoạt hóa con đường tín hiệu
protein kinase liên quan đến RhoA-Rho thông qua việc đánh giá trạng thái biểu
hiện gen trong các con đường được cho là điều hòa bởi RHOA [16]. Ngược lại,
phép phân tích hóa sinh cho thấy các đột biến RHOA (Y42C, L57V) làm giảm
một cách đáng kể số lượng dạng hoạt hóa gắn GTP so với RHOA hoang dại
trong các tế bào 293T/17 (một dạng của tế bào 293T được phân lập từ thận phôi
người). Việc hoạt hóa RHOA một cách khiếm khuyết cho thấy hiệu ứng mất
chức năng của các đột biến RHOA [15]. Những dữ liệu này đã chỉ ra rằng, các
đột biến RHOA tại các hotspot mang các đặc tính của cả “giảm chức năng hóa
sinh” và “tăng chức năng sinh học”. Các đột biến này không chỉ làm mất khả
năng gắn GTP của RHOA mà còn mang đến hoạt tính sinh ung thư, có thể qua
một con đường tín hiệu nào đó chưa được xác định [27].
1.2.3. Tình hình nghiên cứu gen RHOA ở bệnh nhân ung thư dạ dày.
1.2.3.1. Trên thế giới.
Trong những năm gần đây, RHOA –một gene dẫn đường ung thư mới và