B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN THI SN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM
SàNG
Và ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị MIễN
DịCH ĐặC HIệU
ở TRẻ 6 -14 TUổI MắC BệNH VIÊM MũI Dị
ứNG DO Dị NGUYÊN DERMATOPHAGOIDES
PTERONYSSINUS

LUN N TIN S Y HC


HÀ NỘI - 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
========
TRN THI SN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM

Minh Thục, GS.TS Phạm Văn Thức, những người thầy đã dành nhiều tâm
huyết, trách nhiệm của mình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên
cứu để tôi hoàn thành luận án một cách tôt nhất.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn tới Ban Giám đôc, tập thể khoa Tai Mũi
Họng, khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp cùng các phụ huynh bệnh nhi tại Bệnh
viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời
gian thu thập sô liệu và hoàn thành luận án.
Cuôi cùng tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn tới gia đình và bạn bè của tôi –
những người đã luôn động viên, khích lệ tôi trong suôt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Xin gửi lời chào trân trọng!
Hà Nội, ngày

tháng

NGHIÊN CỨU SINH

Trần Thái Sơn

năm 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Thái Sơn, nghiên cứu sinh khóa 29 Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Tai Mũi Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy GS.TSKH. Vũ Thị Minh Thục và GS.TS. Phạm Văn Thức.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bô tại Việt Nam.
3. Các sô liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

(Hội nghị về viêm mũi dị ứng và tác động đôi với bệnh hen)
Bệnh nhân
Hen phế quản
Liệu pháp miễn dịch
Mạt bụi nhà
Miễn dịch đặc hiệu
Specific immunotherapy- SIT (Điều trị miễn dịch đặc hiệu)
Subcutaneous immunotherapy (Miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da)
Sublingual immunotherapy (Miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi)
Total Nasal Symptom Score (Tổng sô điểm triệu chứng mũi)
Viêm mũi dị ứng
World Allergy Organization (Tổ chức dị ứng Thế giới )
World Health Organization (Tổ chức y tế Thế giới)


MỤC LỤC
HÀ NỘI - 2018........................................................................................................iv
LỜI CẢM ƠN..........................................................................................................v
LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................vi
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT...................................................................vii
PHỤ LỤC................................................................................................................ xi
DANH MỤC CÁC BẢNG....................................................................................xii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ..............................................................................xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
Chương 1..................................................................................................................3
TỔNG QUAN..........................................................................................................3
1.1. DỊCH TỄ HỌC BỆNH VMDƯ.......................................................................3

1.1.1. Lịch sử nghiên cứu, khái niệm, phân loại bệnh VMDƯ...............3
1.1.2. Tỷ lệ VMDƯ ở trẻ em...................................................................7

2.1.3. Đôi tượng nghiên cứu..................................................................38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................40

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................40
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu nghiên cứu..........................40
2.2.3. Biến sô nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin..............42
2.2.4. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu......................................44
2.3. VẬT LIỆU SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU...........................................48

2.3.1. Dị nguyên D.pteronyssinus sử dụng điều trị dưới lưỡi...............48
2.3.2. Test lẩy da xác định dị nguyên (Prick test).................................48
2.3.3. Test kích thích mũi (Nasal provocation test)...............................50
2.3.4. Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu.................................................51
2.3.5. Định lượng IgE toàn phần...........................................................51
2.3.6. Định lượng IgG toàn phần trong huyết thanh:............................52
2.3.7. Máy móc và trang thiết bị nghiên cứu.........................................52
2.4. PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU........................................................52

2.4.1. Thiết kế mẫu phiếu điều tra.........................................................52
2.4.2. Thử nghiệm phiếu điều tra..........................................................53
2.4.3. Tập huấn điều tra viên.................................................................53


2.4.4. Thu thập sô liệu...........................................................................53
2.5. QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU.........................................................54

2.5.1. Nhập sô liệụ.................................................................................54
2.5.2. Phân tích sô liệu..........................................................................54
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.............................................................56
Chương 3................................................................................................................58

4.2.5. Đặc điểm tiền sử và phơi nhiễm ở bệnh nhân VMDƯ..............105
4.3. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ MDĐH ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI DO DỊ NGUYÊN D.
PTERONYSSINUS...................................................................................108

4.3.1. Hiệu quả lâm sàng.....................................................................108
4.3.2. Hiệu quả về cận lâm sàng..........................................................113
KẾT LUẬN..........................................................................................................119
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ.......................................1
ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN.........................................1
1. Trần Thái Sơn, Vũ Thị Minh Thục, Phạm Văn Thức (2017). Đánh giá hiệu
quả lâm sàng trên bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên D.pt lứa tuổi 6-14
tuổi được điều trị bằng phương pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi . Tạp
chí Y Học Cộng Đồng, số 41 trang 45-49................................................................1
2. Trần Thái Sơn, Vũ Thị Minh Thục, Phạm Văn Thức và cộng sự (2017). Thay
đổi một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh nhân Viêm mũi dị ứng do dị nguyên
D.pteronyssinus lứa tuổi 6-14 tuổi sau 24 tháng điều trị bằng phương pháp
miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi. Tạp chí Y học cộng đồng, Số 41 trang 49 53............................................................................................................................... 1
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................2

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại VMDƯ theo ARIA (2008) [27].....................................................7
Bảng 2.1: Phương pháp chọn lựa số ca bệnh vào nghiên cứu...............................42
Bảng 2.2: Biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin.........................43
Bảng 2.3: Liệu trình GMC với DP đường nhỏ dưới lưỡi..........................................46
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ dương tính của test lẩy da........................49
Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc viêm mũi dị ứng tại ba bệnh viện............................................58

Bảng 3.30: Triệu chứng ngạt mũi tại thời điểm trước và sau điều trị 24 tháng.......81
Bảng 3.31: Mức độ thay đổi của niêm mạc mũi sau điều trị 24 tháng.....................83
Bảng 3.32:Sự thay đổi tình trạng cuốn dưới trước và sau điều trị 24 tháng...........84
Bảng 3.33: Hiệu quả lâm sàng sau điều trị miễn dịch đặc hiệu sau 24 tháng.........84
Bảng 3.34: Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu trước và sau điều trị 24 tháng.........87
Bảng 3.35: Thay đổi nồng độ IgE toàn phần trước và sau điều trị..........................87
Bảng 3.36: Nồng độ IgG toàn phần huyết thanh trước và sau điều trị....................87


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo giới tính..................................60
Biểu đồ 3.2: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo các tháng trong năm..............61
Biểu đồ 3.3: Phân bố ca mắc viêm mũi dị ứng theo các mùa trong năm................62
Biểu đồ 3.4: Đánh giá mức độ bệnh theo ARIA.......................................................65
Biểu đồ 3.5: Triệu chứng ngứa mũi tại các thời điểm sau điều trị...........................75
Biểu đồ 3.6: Triệu chứng hắt hơi tại các thời điểm trước và sau điều trị.................77
Biểu đồ 3.7: Triệu chứng chảy mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị.............79
Biểu đồ 3.8: Triệu chứng ngạt mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị..............80
Biểu đồ 3.9: Biểu hiện niêm mạc mũi tại các thời điểm điều trị...............................82
Biểu đồ 3.10: Biểu hiện cuốn dưới tại các thời điểm trước và sau điều trị.............83
Biểu đồ 3.11: Test kích thích mũi tại các thời điểm trước và sau điều trị.................85
Biểu đồ 3.12: Phản ứng tiêu bạch cầu tại các thời điểm điều trị.............................86


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Sinh lý bệnh của VMDƯ............................................................................16
Hình 1.2: Một số biểu hiện của VMDƯ qua hình ảnh nội soi mũi............................23
Hình 1.3: Các yếu tố môi trường và di truyền liên quan đáp ứng IgE với dị nguyên
...................................................................................................................................26
Hình 1.4: Vai trò của dị nguyên MBN trong cơ chế bệnh lý.....................................30

dưới lưỡi (SLIT) và điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêm dưới da (SCIT) là
những phương pháp điều trị đang được áp dụng làm thay đổi sự phát triển tự
nhiên của bệnh dị ứng [7],[8],[9],[10]. Điều trị miễn dịch đặc hiệu đường tiêm
dưới da (SCIT) tuy mang lại hiệu quả nhưng không thuận tiện, đặc biệt là đôi
với trẻ em. Điều trị bằng phương pháp này đòi hỏi bệnh nhân phải tuân thủ
phác đồ và lịch trình điều trị, bệnh nhân phải tiêm thuôc tại cơ sở y tế và theo


2

dõi ít nhất 30 phút sau khi tiêm. Do đó bệnh nhân có thể xảy ra những phản
ứng phụ và nguy cơ sôc phản vệ do tiêm thuôc [11]. Trên thế giới đã có nhiều
nghiên cứu cho thấy điều trị bằng phương pháp SLIT có hiệu quả, có tính an
toàn hơn, thuận tiện cho người bệnh trong việc tuân thủ chế độ điều trị nên
hiệu quả điều trị được cải thiện rõ rệt sau 6 tháng đến 1 năm theo dõi [12],
[13]. Nhiều nghiên cứu khác như: Tseng [14], Yonekura và cộng sự [15], De
Bot và cộng sự [16], Aydogan và cộng sự [17]… cũng đã khẳng định được
hiệu quả điều trị VMDƯ bằng phương pháp SLIT.
Việc ứng dụng điều trị MDĐH bằng phương pháp SLIT ở Việt Nam
được thực hiện từ năm 1986 và đạt được nhiều kết quả rất khả quan. Nghiên
cứu của Vũ Minh Thục và cộng sự trong 5 năm gần đây bằng phương pháp
SLIT trên các bệnh nhân hen phế quản, VMDƯ ở tuổi trưởng thành cho thấy
liệu pháp này đã cải thiện tôt các triệu chứng lâm sàng cũng như giảm nhu
cầu sử dụng thuôc từ 60-80% [18]. Hiện nay chưa có nhiều tác giả thực hiện
nghiên cứu về tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng VMDƯ cũng như hiệu quả điều trị
miễn dịch đặc hiệu bằng phương pháp SLIT ở trẻ em với các dị nguyên khác
nhau vì vậy đánh giá tỷ lệ mắc bệnh và hiệu quả điều trị VMDƯ bằng phương
pháp SLIT ở trẻ trong độ tuổi từ 6 - 14 tuổi là hết sức cần thiết do đây là lứa
tuổi có tỷ lệ mắc cao.Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu

căn bệnh quý tộc bởi vì nó được chẩn đoán phổ biến nhất trong sô các tầng
lớp thượng lưu [19].
Bệnh VMDƯ lần đầu tiên được mô tả chi tiết nhất bởi Bostock ở bệnh viện
Guy, London vào tháng 3 năm 1819 mà người ta hay gọi là viêm mũi mùa
(Hayfever) và sau này khi tìm được nguyên nhân được gọi là sôt cỏ khô [20].
Năm 1872, Morryill Wyman ở trường Y khoa Harvard phát hiện ra phấn
hoa cỏ lưỡi chó là nguyên nhân gây bệnh sôt mùa nên bệnh còn có tên là sôt
cỏ khô. Đây là bệnh VMDƯ theo mùa có căn nguyên là phấn hoa [20].


4

Năm 1902, Richet và Portier phát hiện sôc phản vệ, đặt cơ sở khoa học
cho hướng nghiên cứu các bệnh dị ứng trên thực nghiệm và lâm sàng. Phát
hiện này được giải thưởng Nobel năm 1913 [19].
Năm 1906, C.Von Pirquet, một bác sĩ nhi khoa người Áo lần đầu tiên đã
sử dụng thuật ngữ dị ứng (Allergy) để chỉ khả năng phản ứng đặc hiệu đôi với
chất ngoại lai của cơ thể mẫn cảm [19].
Năm 1921, Prausnitz và Kustner chứng minh sự có mặt trong huyết thanh
và tác dụng của “yếu tô dẫn truyền mẫn cảm da” mà họ gọi là Reagin [19].
Năm 1936, lĩnh vực dị ứng trong tai mũi họng (TMH) ra đời với sự xuất
bản cuôn sách của tác giả K. Hansel, người Pháp, nhan đề “Dị ứng mũi và các
xoang cạnh mũi”. Ông cũng là người đầu tiên nghiên cứu các rôi loạn cơ năng
của mũi và nghiên cứu liều điều trị tôi ưu cho mỗi dị nguyên đặc hiệu [19].
Năm 1966, hai tác giả Ishzaka và Johanson mới xác định được bản chất
của Reagnin chính là IgE [21], vai trò của IgE gắn liền với bệnh lý VMDƯ và
là cơ sở cho việc chẩn đoán và điều trị đặc hiệu căn bệnh này [19].
Thời gian từ 1980 - 1990, nhiều tác giả của châu Mỹ và châu Âu đều
chứng minh bệnh dị ứng trong đó có VMDƯ thực chất là là một hội chứng
viêm có sự tham gia của nhiều tế bào viêm (đại thực bào, tế bào mast,

Tuy nhiên, việc chia ra như vậy chưa được hoàn toàn thỏa đáng vì:
Chẩn đoán phân biệt giữa các triệu chứng VMDƯ theo mùa và VMDƯ
quanh năm thường là rất khó.
Tiếp xúc với một sô loại dị nguyên trước đó từ lâu.
Tiếp xúc với một sô loại dị nguyên quanh năm không phải cô định trong
suôt thời gian một năm.
Vấn đề quan trọng nhất hiện nay các bệnh nhân đã bị dị ứng với các
phấn hoa và các dị nguyên quanh năm.


6

Bởi vậy, sự thay đổi quan trọng nhất trong việc phân chia ra VMDƯ được
sử dụng thuật ngữ “intermittent allergic rhinitis” viêm mũi gián đoạn (thỉnh
thoảng) và “persistent allergic rhinitis” VMDƯ dai dẳng [27],[28],[29],[30].
Phân loại VMDƯ theo ARIA (2008), dựa vào các thông sô về triệu chứng và chất
lượng cuộc sông, khoảng thời gian bệnh tồn tại và được chia làm hai loại :
•Triệu chứng của viêm mũi gián đoạn:
- Dưới 4 ngày/ tuần
- Hoặc dưới 4 tuần/ năm
•Triệu chứng của VMDƯ dai dẳng:
- Trên 4 ngày/ tuần
- Hoặc trên 4 tuần/ năm
Tình trạng bệnh được dựa vào mức độ trầm trọng, triệu chứng và chất
lượng cuộc sông, chia làm ba giai đoạn:
•Nhẹ: giấc ngủ bình thường và:
- Không ảnh hưởng hoạt động bình thường hàng ngày, thể thao, giải trí.
- Làm việc và học tập bình thường.
- Không có triệu chứng khó chịu.
•Trung bình - nặng: một hay nhiều triệu chứng sau:

-

- Mất ngủ.

Không ảnh hưởng hoạt động bình

thường hàng ngày, thể thao, giải trí.
- Làm việc và học tập bình thường.
- Không có triệu chứng khó chịu.

- Ảnh hưởng hoạt động hàng
ngày, thể thao, giải trí.
- Cản trở làm việc, học tập.
- Có các triệu chứng khó chịu.

Bảng 1.1. Phân loại VMDƯ theo ARIA (2008) [27].
1.1.2. Tỷ lệ VMDƯ ở trẻ em
Ở trẻ em từ 6 đến 14 tuổi là thời kỳ đang phát triển về thể chất cũng như
tâm sinh lý, khi mắc VMDƯ sẽ ảnh hưởng nhiều tới quá trình phát triển của
trẻ. Theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Chức và cộng sự, trong lứa tuổi học
sinh phổ thông trung học, tỷ lệ VMDƯ là 19,3% . VMDƯ thường ảnh hưởng
đến chất lượng cuộc sông ở trẻ trong đó có các hoạt động vui chơi, ngủ và học
tập .
Nghiên cứu quôc tế về hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em (ISAAC) để tìm
nguyên nhân dị ứng ở trẻ em trên các quần thể khác nhau chia làm 3 giai đoạn
(1992 -1996; 1998 - 2004; 2000 - 2003) , đã chỉ ra rằng VMDƯ hay gặp ở độ


8



. Kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Chức và
cộng sự và nghiên cứu của Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Hồng cũng
cho thấy không thấy sự khác biệt về lứa tuổi trong VMDƯ trẻ em . Như vậy
tỷ lệ VMDƯ có xu hướng giảm dần theo lứa tuổi đặc biệt ở nhóm trẻ từ 12
-14 là nhóm học sinh THCS bắt đầu dậy thì, do đó yếu tô nội tiết cũng là một
trong những nguyên nhân gây nên bệnh VMDƯ.
1.1.3.2. Đặc điểm VMDƯ theo giới tính
VMDƯ xảy ra ở cả hai giới, một sô nghiên cứu trên thế giới và Việt
Nam ở người lớn không thấy có sự khác biệt giữa tỷ lệ nam - nữ . Tuy nhiên
có sự khác biệt khá rõ khi nghiên cứu ở quần thể trẻ em mắc bệnh này. Năm
2013 Vũ Trung Kiên, Vũ Minh Thục chứng minh rằng tỷ lệ học sinh mắc
VMDƯ là 23,6% trong đó học sinh nữ mắc VMDƯ cao hơn học sinh nam
một cách có ý nghĩa thông kê . Các tác giả giải thích rằng các trẻ em nam
thường hiếu động và thường tiếp xúc với môi trường bên ngoài hơn các học
sinh nữ nên sự mẫn cảm lớn hơn ở trẻ em nữ. Ngoài ra, VMDƯ còn liên quan
đến các thời điểm trong một năm, các triệu chứng của VMDƯ xuất hiện theo các
tháng trong năm như tháng 10, tháng 11 và tháng 12 . Thời tiết lạnh, khô của các
tháng 10, tháng 11 và tháng 12 làm niêm mạc mũi phù nề, tăng tiết. Mặt khác,
theo các kết quả nghiên cứu, lượng mạt bụi nhà tăng cao vào các tháng 10,11,12
(1712 con/ gram bụi nhà). Đây là loại dị nguyên hay gặp gây VMDƯ ở Việt
Nam [25].
1.1.4. VMDƯ và tiền sử dị ứng bản thân, gia đình
Khai thác tiền sử dị ứng là phương pháp rất quan trọng dễ tiến hành và là
phương pháp đầu tiên trong chẩn đoán dị ứng giúp định hướng đến một loại
hoặc một nhóm dị nguyên là nguyên nhân gây bệnh.
1.1.4.1. Tiền sử bản thân


10