BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN NHƯ ƯỚC

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẮT LỚP VI TÍNH
VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
VỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN NHƯ ƯỚC
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẮT LỚP VI TÍNH
VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
VỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG
Chuyên ngành : Tai – Mũi – Họng
Mã số

: 62720155

Trường Đại học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Tống Xuân Thắng - Phó chủ nhiệm Bộ môn Tai Mũi Họng
Trường Đại học Y Hà Nội.
Là những người Thầy, những Nhà khoa học đã tận tình giảng dạy,
hướng dẫn cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình học tập và
hoàn thành luận án này.


ii

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến tập thể Trường Cao Đẳng Y tế Hà
Nội, khoa Ung bướu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương đã giúp đỡ và tạo
mọi điều kiện thuận lợi để tôi có thể thực hiện đề tài này.
Vô cùng biết ơn sự chăm sóc, động viên của cha mẹ và những người
thân yêu của tôi, sự quan tâm giúp đỡ và những tình cảm quý báu của
người thân và bạn bè đã dành cho tôi.
Hà Nội, ngày 16 tháng 6 năm 2019

Nguyễn Như Ước


iii

lêi cam ®oan

Tôi là Nguyễn Như Ước, nghiên cứu sinh khóa 29 - Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Tai - Mũi - Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Thầy GS.TS. Nguyễn Đình Phúc và PGS.TS. Lê Trung Thọ.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

: Cộng hưởng từ
: Cộng sự

DC
EMA

: Di căn
: Kháng nguyên màng biểu mô

GĐ
HE
HH
HMMD
HPV
HTM
KN
KT
MBH
TC
TCYTTG
TM
TQ
TTM
UT
UTBMV
UTHH
UTTQ
UTHH-TQ

: Giai đoạn

1.1.2. Ở Việt Nam

4

1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG 6
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng ung thư hạ họng

6

1.2.2. Khám nội soi chẩn đoán ung thư hạ họng

12

1.2.3. Chẩn đoán cắt lớp vi tính ung thư hạ họng

13

1.2.4. Chẩn đoán mô bệnh học ung thư hạ họng

18

1.2.5. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng (TNM)

23

1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UTHH
1.3.1. Phương pháp phẫu thuật
1.3.2. Xạ trị

24


2.4.1. Nghiên cứu một số yếu tố dịch tễ, tiền sử, yếu tố nguy cơ
2.4.2. Nghiên cứu lâm sàng36
2.4.3. Nghiên cứu chụp cắt lớp vi tính
2.4.4. Nghiên cứu mô bệnh học

36

39

2.4.5. Nghiên cứu hóa mô miễn dịch

39

35


vi

2.5. Chẩn đoán giai đoạn

41

2.6. Theo dõi thời gian sống thêm

41

2.7. Xử lý số liệu 42
2.8. Sai số và khắc phục sai số 43
2.9. Đạo đức nghiên cứu


59

3.2.3. Các tổn thương lâm sàng với một số yếu tố tiên lượng của UT BM HH.
61
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................73
4.1. VỀ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC VÀ CẮT LỚP VI TÍNH UNG
THƯ HẠ HỌNG

73

4.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng 73
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ung thư hạ họng 76
4.1.3. Về tổn thương hình ảnh chụp cắt lớp vi tính

78


vii

4.2. Tỷ lệ typ mô bệnh học, sự bộc lộ các dấu ấn Ki67, P53, EGFR và mối
liên quan với kết quả điều trị của ung thư hạ họng

85

4.2.1. Đặc điểm mô bệnh học ung thư hạ họng 85
4.2.2. Về sự bộc lộ các dấu ấn P53, Ki67 và EGFR ung thư hạ họng
87
4.2.3. Thời gian sống thêm và mối liên quan với kết quả điều trị của
ung thư hạ họng

.....................................................................................................54
BẢNG 3.13. ....................................................CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN T
.....................................................................................................55
BẢNG 3.14. ............................................................................CHẨNĐOÁN N
.....................................................................................................56
BẢNG 3.15. ...........................................................TỶ LỆ PHÂN BỐ HẠCH
.....................................................................................................56
BẢNG 3.16. ...........................................................PHÂN BỐ NHÓM HẠCH
.....................................................................................................57


ix

BẢNG 3.17. ..............................................................XẾP LOẠI GIAI ĐOẠN
.....................................................................................................57
BẢNG 3.18. ...........................................TỶ LỆ CÁC TYP MÔ BỆNH HỌC
.....................................................................................................58
BẢNG 3.19. . TỶ LỆ VÀ MỨC ĐỘ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH
P53..............................................................................................59
BẢNG 3.20. . TỶ LỆ VÀ MỨC ĐỘ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH
KI67............................................................................................60
BẢNG 3.21. . TỶ LỆ VÀ MỨC ĐỘ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN MIỄN DỊCH
EGFR..........................................................................................60
BẢNG 3.22. ............PHÂN BỐ TYP MÔ BỆNH HỌC CỦA BN UTHHCÓ
HẠCH DI CĂN..........................................................................61
BẢNG 3.23. ......THỜI GIAN SỐNG THÊM TRUNG BÌNH TÍNH THEO
PHƯƠNG PHÁP KEPLAN – MEIER....................................62
BẢNG 3.24. ....LIÊN QUAN THỜI GIAN TỪ KHI GẶP TRIỆU CHỨNG
ĐẦU TIÊN CỦA BỆNH CHO ĐẾN KHI VÀO VIỆN VÀ
THỜI GIAN SỐNG THÊM TOÀN BỘ..................................63

BIỂU ĐỒ 3.3:VỊ TRÍ XUẤT PHÁT ĐIỂM CỦA KHỐI U HẠ HỌNG...51
BIỂU ĐỒ 3.4:HÌNH THÁI TỔN THƯƠNG TRÊN NỘI SOI CỦA UNG
THƯ HẠ HỌNG....................................................................53
BIỂU ĐỒ 3.5:CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN.................................................60
BIỂU ĐỒ 3.6: ..........THỜI GIAN SỐNG THÊM TÍNH ĐẾN KẾT THÚC
NGHIÊN CỨU.......................................................................65
BIỂU ĐỒ 3.7: ...........THỜI GIAN SỐNG THÊM TÍNH ĐẾN 48 THÁNG
THEO DÕI.............................................................................65
BIỂU ĐỒ 3.8: ....THỜI GIAN TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH CHO ĐẾN KHI
VÀO VIỆN.............................................................................66
BIỂU ĐỒ 3.9: .........LIÊN QUAN GIAI ĐOẠN T VÀ THỜI GIAN SỐNG
THÊM TOÀN BỘ.................................................................67
BIỂU ĐỒ 3.10: LIÊN QUAN CÓ HẠCH VÀ KHÔNG HẠCH VÀ THỜI
GIAN SỐNG THÊM.............................................................68
BIỂU ĐỒ 3.11:........LIÊN QUAN GIAI ĐOẠN N VÀ THỜI GIAN SỐNG
THÊM TOÀN BỘ.................................................................69
BIỂU ĐỒ 3.12:............LIÊN QUAN GIAI ĐOẠN VÀ THỜI GIAN SỐNG
THÊM TOÀN BỘ.................................................................70
BIỂU ĐỒ 3.13: LIÊN QUAN THỜI GIAN SỐNG THÊM TOÀN BỘ VỚI
SỰ BỘC LỘ P53...................................................................71
BIỂU ĐỒ 3.14:. THỜI GIAN SỐNG THÊM TOÀN BỘ VỚI SỰ BỘC LỘ
KI67........................................................................................72
BIỂU ĐỒ 3.15: ........LIÊN QUAN THỜI GIAN SỐNG THÊM TOÀN BỘ
VỚI SỰ BỘC LỘ EGFR......................................................73


xii


xiii



ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hạ họng (UTHH) là khối u ác tính xuất phát từ niêm mạc hạ
họng chiếm 3% - 5% ung thư đầu cổ ,. Trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh UTHH
tăng đáng kể hàng năm, ước tính khoảng 14.400 trường hợp mắc mới mỗi
năm ,. Theo Xue Ying Deng UTHH chiếm khoảng 20% trong các ung thư của
đường hô hấp tiêu hóa trên . Ở Việt Nam, UTHH đứng sau ung thư thanh
quản, ung thư vòm mũi họng. Bệnh nhân bị UTHH, thường phát hiện khi
bệnh đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III và IV), do đó tiên lượng xấu, nguy
cơ tử vong cao gấp hai đến ba lần những bệnh nhân giai đoạn I hoặc II .
Ngày nay cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhiều
phương pháp mới đã được sử dụng trong chẩn đoán UTHH. Việc thăm khám
bằng nội soi cho phép đánh giá chính xác tình trạng tổn thương bề mặt của hạ
họng. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) giúp đánh giá chính xác vị trí, kích thước,
sự lan rộng của u, những tổn thương lan xa, phát hiện đánh giá số lượng và
kích thước hạch, vị trí so với u nguyên phát ,. Chẩn đoán mô bệnh học là tiêu
chuẩn vàng để khẳng định chẩn đoán có hay không có ung thư, cho biết typ
mô bệnh học, có hay không có các biến thể mô học, có xâm nhập hay không
và tổn thương ung thư ấy ở độ mô học nào. Những thông tin này giúp khẳng
định chẩn đoán, xác định phương pháp điều trị và giúp đánh giá được tiên
lượng bệnh. Các yếu tố tiên lượng trong UTHH bao gồm: Kích thước u, mức
độ lan tràn của mô u, thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi
điều trị, phương pháp điều trị, các yếu tố cá nhân (bao gồm tuổi, giới, sự bộc
lộ các dấu ấn miễn dịch của bệnh) đóng vai trò quyết định đến thời gian sống
thêm và chất lượng cuộc sống của người bệnh .
Xu hướng chẩn đoán và điều trị ung thư nói chung và UTHH nói riêng
hiện nay không chỉ dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, nội soi, chụp CLVT hay
mô bệnh học đơn thuần mà là phương pháp tiếp cận đa ngành, hướng tới các


CHƯƠNG 1


TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU UNG THƯ HẠ HỌNG
1.1.1. Trên thế giới
UTHH đã được y giới quan tâm từ rất lâu mặc dù nó không phải là
bệnh phổ biến (chỉ khoảng 5% tổng số ung thư đầu cổ) nhưng là bệnh có tiên
lượng xấu do thường phát hiện ở giai đoạn muộn cũng như khó khăn về vị trí
giải phẫu của nó khi can thiệp. Trong những năm gần đây có một số nghiên
cứu trên thế giới đáng chú ý về UTHH. Năm 1984 Archer đã cho ra bảng
phân loại ung thư hạ họng – thanh quản trên CLVT . Đến năm 1992 Kirchner
và Owen đánh giá kết quả vị trí thường gặp và giai đoạn T của bệnh nhân
UTHH . Tiếp đến năm 1997 Becker M, Zbraren P đánh giá kết quả xâm lấn
thanh quản trên phim chụp CLVT . Năm 2002 Hugh D. Curtin và cộng sự so
sánh cộng hưởng từ (CHT) và hình ảnh CLVT trong phát hiện hạch di căn từ
ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ trên tổng số 213 bệnh nhân. Tác giả
và cộng sự đã sử dụng lớp cắt và sự tái tạo các bình diện khác nhau để đánh
giá tổn thương hạ họng – thanh quản . Gần đây, năm 2009 Xue – Ying Deng và
cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá sự xâm lấn vùng của UTHH dựa vào
CLVT trên 65 trường hợp. Xác định mức độ xâm lấn và đánh giá chính xác mức
độ xâm lấn khu vực của UTHH . Tiếp theo, năm 2011 Jeannon và cộng sự
nghiên cứu 450 bệnh nhân ung thư đầu cổ trong đó có 41 bệnh nhân UTHH
tại London vương quốc Anh từ tháng 1 năm 2006 đến cuối tháng 12 năm
2007. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán bệnh và chụp CLVT đầu cổ ngực để
chẩn đoán. Trong 44 bệnh nhân từ chối điều trị số bệnh nhân UTHH là 4
người bệnh. Thời gian sống thêm của các bệnh nhân UTHH từ chối điều trị
lần lượt là 32 ngày, 37 ngày, 51 ngày, 80 ngày . Năm 2015 khi J. Robert
Newman và cộng sự nghiên cứu bệnh nhân UTHH từ năm 1973 và 2003 tại
Mỹ và đưa ra nhận định: Khối u hạ họng có xu hướng xâm nhập vào khu vực

nuốt đau lúc đầu nhẹ bệnh nhân thường ít chú ý. Ung thư lan vào thanh
quản gây những triệu chứng như khàn tiếng, khó thở. Hạch cổ có khi là
dấu hiệu khá sớm . Năm 1970 tác giả Trần Ngọc Dung đã nghiên cứu tổn
thương hạch cổ, theo đó hạch cổ là vấn đề đáng lo ngại nhất trong UTHH .
Về phân bố ung thư theo vị trí, Trần Hữu Tước cho thấy trong số các UTHH
thì ung thư xoang lê hay gặp nhất, rồi đến tổn thương sau nhẫn phễu. Bệnh
nhân đến khá muộn từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên, ở giai đoạn III, IV
với bệnh tích lan khá rộng ,,. Theo tác giả Nguyễn Đình Phúc (2009) khối u
xuất phát chủ yếu từ xoang lê còn các vị trí khác chỉ chiếm khoảng ¼ trường
hợp. Theo tác giả đa số bệnh nhân đến viện ở giai đoạn muộn. Hướng lan tràn
vào thanh quản là sớm và tỷ lệ cao 86,9% . Còn theo Lê Minh Kỳ, Nguyễn
Quốc Dũng (2012), biểu hiện lâm sàng của UTHH thấy 100% bệnh nhân có
rối loạn về nuốt, triệu chứng hạch cổ hiện diện trong hơn 40% trường hợp.
Hầu hết khối u có xuất phát từ xoang lê, đa số bệnh nhân đều ở giai đoạn
khá muộn T2 T3 trong đó hạch cổ giai đoạn N1 gặp nhiều nhất chiếm
khoảng 40% trường hợp . Cũng theo hai tác giả này, đánh giá sự xâm lấn tại
vùng hạ họng của u cho thấy: Vị trí bị xâm lấn thường gặp hơn cả là xoang
lê, tiếp đến là thành sau họng và sụn nhẫn. Đánh giá sự xâm lấn ở vùng này
của ba phương pháp lâm sàng, CLVT, phẫu thuật có sự khác biệt rõ rệt CLVT
cho kết quả gần với phẫu thuật hơn là đánh giá trên lâm sàng với độ nhạy, độ
đặc hiệu, độ chính xác từ 91,3% đến 100%. Sụn giáp, tuyến giáp, miệng thực
quản thì rất khó đánh giá bằng lâm sàng. CLVT cho kết quả gần giống với
phẫu thuật . Cũng theo Lê Minh Kỳ và cộng sự (2012) hướng lan tràn xuống
dưới nội soi rất khó đánh giá: Sụn giáp là phần khó đánh giá trên lâm sàng vì


vậy để đánh giá tổn thương sụn giáp người ta dựa vào CLVT hoặc xác định
được sau phẫu thuật. Tổn thương xâm lấn thực quản cổ thường bị bỏ qua khi
khám lâm sàng. Đây là những vị trí sâu mà hạ họng và thực quản lại là
khoang ảo rất khó đánh giá trên lâm sàng. Kết quả CLVT cho thấy vai trò

Khám vùng hạ họng thanh quản, sờ hạch vùng cổ để đánh giá vị trí, độ
di động, kích thước… Đối với khối u vùng hạ họng, soi gián tiếp chỉ mới giúp
phát hiện sơ bộ khối u đánh giá được mức độ di động của xoang lê, thanh quản
nhưng khó xác định được ranh giới của thương tổn do hiện tượng phù nề hoặc
viêm tại chỗ. Vì vậy, cần tiến hành soi hạ họng thanh quản trực tiếp, nội soi
đồng bộ Panendoscope, chụp CLVT thì mới đánh giá chính xác được.
- Các khối u giới hạn ở một phần của xoang lê:
+ U ở góc trước, thường gặp là thể loét-thâm nhiễm bị phù nề.
+ U ở thành trong (hay thành họng, thanh quản) thường khu trú ở phía
dưới nẹp phễu thanh thiệt, loại này hay gặp là thể thâm nhiễm nên nửa thanh
quản thường bị cố định. Đây là vị trí gặp nhiều trong nghiên cứu của Lê
Minh Kỳ và Cao Minh Thành tỷ lệ này là 54,4% các khối u xoang lê .
+ U ở thành ngoài (hay thành bên hạ họng) hay gặp là thể thâm nhiễm
hay thể sùi. Loại u của vùng này thường còn khu trú, vì vậy có thể tiến hành
phẫu thuật bảo tồn.
Các khối u đã lan rộng ra các thành xoang lê: là loại hay gặp nhất ở
người Việt Nam do người bệnh phần lớn đến khám muộn. Xoang lê đã bị thâm
nhiễm dưới hình thái một u loét thâm nhiễm, xung quanh bị phù nề. Nửa thanh
quản bị cố định, chỉ có thể xác định khối u qua soi hạ họng thanh quản trực
tiếp, nội soi đồng bộ Panendoscope kết hợp với chụp CLVT hạ họng.
+ Khu trú ở phần trên xoang lê (phần màng), hay gặp thể loét thâm


nhiễm hoặc sùi và phần lớn thanh quản còn di động, thường lan lên trên hoặc
vào trong vùng họng miệng và ngã 3 của nẹp.
+ Khu trú ở phần dưới xoang lê (phần sụn), cũng hay gặp thể loét thâm
nhiễm, ôm chặt lấy vòng nhẫn và cành sụn giáp, nửa thanh quản bị cố định.
Chẩn đoán tương đối khó, nếu soi thanh quản gián tiếp thì chỉ phát hiện được
một vùng của xoang lê, hay một ứ đọng đờm rãi hoặc chỉ thấy nửa thanh
quản bị cố định. Vì vậy, bắt buộc phải dùng ống nội soi soi hạ họng thanh

khá muộn dễ nhầm với ung thư miệng thực quản .
- Soi gián tiếp khó xác định được tổn thương vì thường viêm phù nề
nhẹ và vùng sau nhẫn phễu thường hơi gờ lên, nhiều khi khó phân biệt giữa
thương tổn của thành sau thanh quản hay của hạ họng. Vì vậy, phải kiểm tra
bằng nội soi hạ họng thanh quản trực tiếp, nội soi đồng bộ Panendoscope.
Trong giai đoạn đầu, hạch cổ thường chưa phát hiện được.
- Chẩn đoán:
+ Chụp CLVT giúp đánh giá thương tổn một cách chính xác điểm xuất
phát và thương tổn u ở vùng thành sau nhẫn phễu đã lan xuống miệng thực
quản chưa.
+ Soi hạ họngthanh quản trực tiếp, nội soi đồng bộ Panendoscope
(giúp thấy rõ được thương tổn, nhất là vùng miệng thực quản, trong khi soi
và làm sinh thiết luôn chỗ nghi ngờ).
1.2.1.3 Ung thư thành sau họng
Là loại ung thư phát sinh từ niêm mạc của thành sau họng (vách hầu
sau). Là loại ung thư mà nuốt đau là dấu hiệu duy nhất và rất sớm, Khối hạch
cổ phát sinh chậm. Ảnh hưởng của giọng nói ít hoặc rất chậm về sau, cũng có
thể kèm theo rối loạn về hô hấp . Về mô học phần lớn vẫn là loại ung thư
biểu mô malpighi biệt hoá. Về đại thể hay gặp là thể loét sùi và loét thâm
nhiễm. Loại ung thư này ít gặp nhưng tiên lượng rất xấu, phần lớn bệnh nhân