VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

an

d

VŨ THỊ NHUNG

Ph
ar
m

ac
y,

KHOA Y DƢỢC

ho

ol

of

M

ed

ici

y,

Đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Thuận Lợi và ThS. Huỳnh Thị
Nhung là người hướng dẫn đã tận tình giúp đỡ, truyền đạt kiến thức cũng như kinh

Ph
ar
m

nghiệm quý báu giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Trong quá trình nghiên cứu,
các thầy cô đã luôn hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để em thực hiện tốt đề tài và
khóa luận này.

Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô đang công tác tại Khoa Y – Dược,
đặc biệt em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Lê Thị Luyến là chủ nhiệm bộ môn liên

an

d

chuyên khoa và Ban lãnh đạo Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, đặc biệt GS.
TS. Mai Trọng Khoa, PGS. TS. Trần Đình Hà và PGS. TS. Phạm Cẩm Phương cùng

ne

toàn thể các bác sĩ và điều dưỡng trong Trung tâm, đã luôn quan tâm, tạo điều kiện
thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện luận án.

ed


Tuy nhiên, vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu nhiều
kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung của khóa luận không tránh khỏi thiếu xót, em rất
mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn.

Vũ Thị Nhung


VN
U

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................... 3

Ph
ar
m

ac
y,

1.1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG. .................................... 3
1.1.1. Giới thiệu chung .......................................................................................... 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng ............................................ 3
1.1.3.
1.1.4.
1.1.5.

Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng................................................. 5
Chẩn đoán mô bệnh học ung thư đại trực tràng ........................................... 8

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 17
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu .................................................................................. 17
2.1.3. Thời gian nghiên cứu ................................................................................. 17

Sc

ho

ol

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................. 17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 17
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ........................................................... 17
2.2.3. Nội dung nghiên cứu.................................................................................. 18
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu..................................................................... 23

ht
@

2.2.5. Xử lý số liệu ............................................................................................... 23
2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.......................................................................... 23
CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................. 24

Co

py

rig

3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH

m

NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................................................................ 28
3.2.1. Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF .................................................... 28
3.2.2. Tỷ lệ các dạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ..................................... 29
MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS,

ne

an

d

BRAF VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA
BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG .................................................... 31
3.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc
điểm về tuổi và giới tính .......................................................................................... 31
3.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc

ed

ici

điểm khối u đại trực tràng ....................................................................................... 32
3.3.3. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét
nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ............................................................ 33
Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai

3.3.4.


Co

py

rig

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS,
BRAF VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG CỦA
BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG .................................................... 40


VN
U

4.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc điểm

ac
y,

tuổi và giới tính ....................................................................................................... 41
4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc
điểm khối u đại trực tràng ....................................................................................... 42

Ph
ar
m

4.3.3. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét
nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ............................................................ 43
4.3.4. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai


d

PHỤ LỤC 1. MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
PHỤC LỤC 2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU


VN
U

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BẢNG

Ph
ar
m

ac
y,

Hình 1. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và con đường tín hiệu MAPK ..... 14
Hình 2. Vị trí khối u đại trực tràng nguyên phát ............................................................ 25
Hình 3. Lý do vào viện của bệnh nhân .......................................................................... 25
Hình 4. Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng ............................................... 27
Hình 5. Tỷ lệ các dạng đột biến gen KRAS theo vị trí phát hiện ................................... 29
Hình 6. Tỷ lệ các dạng đột biến gen NRAS theo vị trí phát hiện ................................... 29
Hình 7. Tỷ lệ các dạng đột biến gen BRAF theo vị trí phát hiện ................................... 30

Co

Bảng 3. Phân tích kết quả đột biến gen KRAS .............................................................. 20
Bảng 4. Phân tích kết quả đột biến gen NRAS .............................................................. 22
Bảng 5. Phân tích kết quả đột biến gen BRAF .............................................................. 23
Bảng 6. Đặc điểm chung của bệnh nhân ........................................................................ 24
Bảng 7. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân ............................................................. 26
Bảng 8. Các vị trí di căn xa của ung thư đại trực tràng.................................................. 28
Bảng 9. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ........................................... 28
Bảng 10. Các loại đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF theo vị trí phát hiện .................... 30
Bảng 11. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với tuổi và
giới tính .......................................................................................................................... 31
Bảng 12. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với đặc điểm
khối u đại trực tràng ....................................................................................................... 32
Bảng 13. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với xét
nghiệm CEA và CA19-9 trong huyết thanh ................................................................... 33
Bảng 14. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với giai đoạn
bệnh và di căn xa ............................................................................................................ 34


T nT n V

Carcinoembryonic Antigen

3
4
5

CT
DNA
EGF


PI3K

14

PTEN

Computed Tomography
Deoxyribonucleic Acid
Epidermal Growth Factor
Epidermal Growth Factor
Receptor
The Food and Drug
Administration
Formalin-Fixed ParaffinEmbedded
Mitogen-Activated Protein
Kinase
Magnetic resonance imaging
Mammalian Target of
Rapamycin
Positron Emission
Tomography/ Computed
Tomography
Phosphotidylinositol–3 Kinase
Phosphatase And Tensin
Homolog

15

TNM



of

ho

ol

Tumor - Nodule - Metastasis

Sc

ht
@

háng nguyên ung thư biểu
mô phôi
Chụp c t lớp vi tính

ac
y,

CEA

d

2

rig
py
Co


ĐẶT VẤN ĐỀ

ac
y,

Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư phổ biến trên thế giới. Hàng
năm, hơn một triệu người được chẩn đoán ung thư đại trực tràng và đây là nguyên nhân

Ph
ar
m

xếp thứ tư gây ra tử vong do ung thư trên thế giới [48]. Theo GLOBOCAN 2012, Việt
Nam có khoảng 8800 trường hợp mới m c và dự kiến đến năm 2020 có khoảng hơn
11000 trường hợp/ năm [49]. Chẩn đoán sớm và lựa chọn phác đồ điều trị đúng sẽ giúp
tăng khả năng sống sót của bệnh nhân. Hiện nay, các phương pháp điều trị ung thư đại
trực tràng bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tuy nhiên, phẫu thuật,
điều trị hóa chất và xạ trị đơn thuần có hiệu quả ở giai đoạn sớm của bệnh nhưng lại
kém hiệu quả hơn ở những giai đoạn tiến triển.

ne

an

d

Trong những năm gần đây, phương pháp điều trị đích sinh học bao gồm các
kháng thể đơn dòng g n với yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF - vascular
endothelial growth factor) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR - epidermal

kém hoặc không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR. Như vậy, xét nghiệm đột biến
gen KRAS, NRAS, BRAF có vai trò rất quan trọng và cần thiết để lựa chọn phác đồ điều
trị ban đầu phù hợp nhất cho bệnh nhân, t đó nâng cao hiệu quả điều trị, chất lượng
sống của bệnh nhân và tránh chi phí điều trị không cần thiết.

Co

py

rig

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu các đột biến gen KRAS, NRAS,
BRAF. Tuy nhiên, tại Việt Nam, gen KRAS và BRAF đã được triển khai thực hiện
thường quy ở một số bệnh viện lớn, gen NRAS bước đầu được triển khai và mới có tác
giả Trịnh Lê Huy nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTĐT được điều trị tại khoa Ung

1


VN
U

bướu và Chăm sóc giảm nhẹ Bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhưng không phát hiện được
trường hợp nào có đột biến NRAS.

ac
y,

Qua tìm hiểu và phân tích tình hình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam,
chúng tôi thấy các gen KRAS, NRAS, BRAF là những dấu ấn sinh học rất có ý nghĩa


M

ed

ici

ne

an

d

2. Mô tả mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với
một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại
Bệnh viện Bạch Mai.

2


VN
U

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Ph
ar
m


xu hướng giảm nhẹ, tuy nhiên ở những nước có thu nhập thấp và trung bình tỷ lệ này

of

M

ngày càng tăng nhanh chóng. Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2012, Việt Nam có
khoảng 8800 trường hợp mới m c, gần 6000 trường hợp tử vong và dự kiến đến năm
2020 có khoảng hơn 11000 trường hợp mới m c/ năm [49].

Sc

ho

ol

1.1.2. Các y u tố n uy cơ của un
ƣ đại trực tràng
Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi về nguyên nhân chính xác gây ra bệnh ung
thư đại trực tràng, tuy nhiên có một số yếu tố làm tăng khả năng hình thành và phát
triển bệnh đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỉ qua.

ht
@

1.1.2.1.
Yếu tố lối sống và dinh dưỡng
Hơn 75 – 95% người m c ung thư đại trực tràng có rất ít hoặc gần như không

Co

1.1.2.2.
Tuổi
Tuổi là một yếu tố quan trọng làm phát triển ung thư đại trực tràng. Khoảng
90% các trường hợp mới m c được chẩn đoán ở những bệnh nhân trên 50 tuổi với độ
tuổi trung bình là 69 tuổi [56], ngoài ra, tỷ lệ m c bệnh cũng tăng dần theo độ tuổi ở
bất kì giới tính hay chủng tộc nào và tỷ lệ này gần gấp đôi ở độ tuổi t 40 dến 80 [84].

d

Vì vậy, các biện pháp sàng lọc được khuyến cáo b t đầu t độ tuổi 50 đến 75 có thể
đem lại nhiều lợi ích đáng kể [30].

ne

an

1.1.2.3.
Các tổn thương tiền ung thư
Các polyp đại trực tràng là tiền thân của ung thư đại trực tràng [102]. Có nhiều
loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Trong đó, các polyp

ed

ici

tuyến được chia làm ba loại dựa theo đặc tính mô học: polyp tuyến thường là những
polyp có cuống, vi thể có những cấu trúc nhung mao <25%; polyp nhung mao có >50%
cấu trúc nhung mao; polyp tuyến ống nhung mao có 25-50% nhung mao. Khả năng ác
tính hóa phụ thuộc vào kích thước và bản chất mô bệnh học của polyp, các polyp có


ung thư đại trực tràng [33]. Weedon và cộng sự [105] đã báo cáo có 8 bệnh nhân m c
ung thư đại trực tràng trong số 449 bệnh nhân bị bệnh Crohn, khoảng 1,2% (tức là
nguy cơ cao hơn 20 lần so với nhóm chứng). Tương tự, Gyde và cộng sự [51] đã mô tả
nguy cơ m c bệnh tăng xấp xỉ 4 lần ở bệnh nhân bị bệnh Crohn. Ở châu Á, bệnh Crohn

4


VN
U

ngày càng tăng lên thì ung thư đại trực tràng được phát hiện với tỷ lệ cao, đặc biệt là
vùng trực tràng và hậu môn [54].

ac
y,

1.1.2.4.
Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng đối với sự phát sinh và phát triển ung

Ph
ar
m

thư đại trực tràng. Với những người có t hai người trở lên trong gia đình thuộc họ
hàng đời thứ nhất (first-degree relatives – như cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con) có
nguy cơ m c bệnh cao gấp 2 – 3 lần so với người không có tiền sử gia đình và nhóm
này chiếm khoảng 20% các trường hợp [77]. Một số hội chứng di truyền liên quan đến
nguy cơ m c bệnh, trong đó phổ biến nhất là ung thư đại trực tràng di truyền không có


Sc

ho

ol

 Phân loạ a đoạn của Dukes
Năm 1932, Cuthbert Esquire Dukes lần đầu tiên đưa ra hệ thống phân loại giai
đoạn cho ung thư trực tràng bao gồm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn A: khối u xâm lấn tới lớp cơ, còn giới hạn ở thành trực tràng, chưa
di căn hạch.

Co

py

rig

ht
@

- Giai đoạn B: khối u xâm lấn thanh mạc tới tổ chức xung quanh nhưng chưa di
căn hạch.
- Giai đoạn C: có di căn hạch.
- Giai đoạn D: có di căn xa.
Tiếp đó, hệ thống phân loại này đã được áp dụng rộng rãi và được nhiều tác giả
cải tiến. Năm 1967 Turnbull R.B.D cải tiên phân loại Dukes thành 4 giai đoạn, áp dụng

5

Khối u xâm lấn qua lớp thanh mạc, chưa di căn hạch.

C1

Khối u giai đoạn B1, có di căn hạch.

C2

Khối u giai đoạn B2, có di căn hạch.

D

Có di căn xa.

ne

an

d

B2

M

ed

ici


Phân loạ a đoạn theo h thống TNM.


T4: Khối u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan khác hoặc cấu trúc kế cận và/hoặc
thủng phúc mạc tạng.
T4a: Khối u đã phát triển vào trong bề mặt của phúc mạc tạng.
T4b: Khối u đã xâm lấn trực tiếp hoặc dính trực tiếp vào cơ quan kê cận.
N - Hạch vùng
Nx: hông đánh giá được hạch di căn.
6


VN
U

N0: Không có hạch di căn hạch vùng.
N1: Di căn 1-3 hạch vùng:

ac
y,

N1a: Di căn 1 hạch vùng.
N1b: Di căn 2-3 hạch vùng.

tràng mà không có di căn hạch vùng.
N2: Di căn ≥ 4 hạch vùng:
N2a: Di căn được tìm thấy trong 4-6 hạch vùng.

an

d


G a đoạn

N

M

Tis

N0

M0

T1

N0

M0

T2

N0

M0

IIA

T3

N0


ho

Sc

0

ol

T

Co

py

rig

ht
@

I

IIIA

7


M0

T2-T3


IVB

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1b

IIIC

M0
M0

Ph
ar
m

IIIB

VN
U

N1/N1c

ac
y,

T3-T4a

M0


ol

+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao: tổn thương có sự hình thành các tuyến
lớn và rõ ràng với các tế bào biểu mô hình trụ.

Sc

ho

+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá v a: tổn thương chiếm ưu thế trong khối u là
trung gian giữa ung thư biểu mô tuyến biệt hoá cao và ung thư biểu mô tuyến biệt hoá
thấp.

ht
@

+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hoá thấp: tổn thương là các tuyến không rõ ràng

với các tế bào biểu mô kém biệt hoá.

Co

py

rig

- Ung thư biểu mô tuyến nhày: các tế bào u sản xuất nhiều chất nhầy ra ngoài tế
bào tạo thành các nốt hay các hồ chứa đầy chất nhầy.
- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn: các tế bào có dạng hình vòng nhẫn chứa nhiều

ne

an

d

một nhóm glycoprotein được sản xuất ở tế bào ruột trong quá trình phát triển của thai
nhi và ng ng sản xuất trước khi sinh, do đó, CEA thường chỉ có trong huyết thanh của
người khỏe mạnh với nồng độ rất thấp. CEA tăng trong các bệnh ung thư, đặc biệt là
trong ung thư đại trực tràng [83]. Giá trị CEA được coi là tăng khi trên 5 ng/ml. Với
mỗi bệnh nhân, giá trị CEA ban đầu được xác định làm nền để theo dõi diễn biến bệnh,

ed

ici

sau phẫu thuật c t khối u đại trực tràng, giá trị này sẽ giảm xuống dần và trở về mức
bình thường sau 4-6 tuần, nếu kéo dài dai dẳng trên 2 tháng có khả năng ung thư bị tái
phát [28]. Xét nghiệm CEA trong huyết thanh được sử dụng chủ yếu để theo dõi đáp

ht
@

Sc

ho

ol

of


ung thư của đường tiêu hóa như ung thư đại trực tràng, ung thư thực quản, ung thư biểu
mô tế bào gan cũng như một số bệnh không phải ung thư như viêm tụy, xơ gan, bệnh
đường mật (t c nghẽn đường mật) [50, 82].

Ph
ar
m

ac
y,

1.1.6. Đ ều trị ron un
ƣ đại trực tràng
1.1.6.1.
Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng
- Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu UTĐTT bao gồm phẫu thuật triệt
căn cho những ung thư mổ được, phẫu thuật tạm thời như làm hậu môn nhân tạo hoặc
nối t t cho những ung thư giai đoạn muộn, để chống t c ruột, và trong một số trường
hợp đặc biệt như ung thư tái phát tại chỗ, mổ c t tổ chức tái phát, ung thư có di căn đơn

ne

an

d

độc, mổ c t khối di căn. Phẫu thuật với mục đích dự phòng ung thư, áp dụng cho
những thương tổn tiền ung thư như polyp.
- Nguyên t c chính trong phẫu thuật UTĐTT triệt căn là phẫu thuật rộng rãi đạt

Tổ chức điều trị ung thư Châu Âu (EORTC) thấy rằng xạ trị trước mổ làm giảm tỉ lệ tái
phát tại chỗ một cách có ý nghĩa [79].

Co

py

rig

ht
@

- Xạ trị hậu phẫu được chỉ định cho các trường hợp khối u đã vượt qua thanh
mạc và/hoặc di căn hạch trong ung thư trực tràng [79].

10


VN
U

ac
y,

 Nguyên tắc xạ trị
- Trường chiếu xạ bao gồm: Khối u, với 2-5 cm rìa khối u, mặt trước xương
cùng và hạch chậu trong.
- Xạ trị nhiều trường chiếu: Có thể sử dụng 3-4 trường chiếu

Ph

- P ác đồ 2LV5FU: cho tới nay phác đồ 2LV5FU được coi là một phác đồ chủ
yếu trong điều trị bổ trợ UTĐTT[53].

ht
@

Sc

ho

ol

of

- Fluoropyrimidine uống
Capecitabine:
So với phác đồ 5-FU/LV (Mayo clinic), kết quả thời gian sống thêm 3 năm
không bệnh và toàn bộ so sánh giữa 2 nhóm lần lượt là (64% so với 61%, p = 0,05);
(81% so với 78%, p = 0,07) [107]. Tuy nhiên tác dụng phụ của capecitabine nhẹ hơn so
với 5-FU/LV, nhưng hội chứng tay chân của capecitabine nặng nề, thận trọng khi sử
dụng capecitabine cho người già [53].

Co

py

rig

- P ác đồ có oxaliplatin
Thử nghiệm MOSAIC (FOLFOX 4), thử nghiệm NSABP C-07 (FLOX) đều cho


ne

an

d

- Li u p áp đ ều trị ức ch EGFR
Trong những năm gần đây với sự thành công trong nghiên cứu của chuyên
ngành sinh học phân tử đối với bệnh lý ung thư đã mở ra những phương pháp điều trị
mang lại nhiều hy vọng cho người bệnh ung thư nói chung và UTĐTT nói riêng. Sự
phát hiện ra EGFR và các con đường tín hiệu tế bào đã giúp cho các nhà khoa học làm

ed

ici

sáng tỏ các cơ chế phát sinh và phát triển của tế bào ung thư. Những thành tựu khoa
học này đã thúc đẩy quá trình tìm ra các loại thuốc chống ung thư mới. Có hai loại
thuốc cetuximab (Erbitux) và panitumumab (Vectibix) được cơ quan quản lý dược

ht
@

Sc

ho

ol


U

biệt đối với những bệnh nhân có gen KRAS wild type cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhóm

ac
y,

bệnh nhân có gen KRAS (17% so với 0%) [43].
Sự không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR của những người bệnh UTĐTT
có gen KRAS đột biến đã đặt ra cho thấy những vấn đề cần phải được nghiên cứu làm
rõ [69].

TỔNG QUAN VỀ CÁC GEN KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƢ

Ph
ar
m

1.2.

ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.2.1. Con đƣờng tín hi u MAPK (Mitogen activated protein kinase) trong ung
ƣ đại trực tràng

ne

an

d


Yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF có ái lực cao với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì
EGFR trên bề mặt tế bào sẽ g n với thụ thể này, làm kích hoạt phần nội bào của thụ thể
có hoạt tính tyrosin kinase. Sự hoạt hóa thụ thể bằng các phổi tử đặc biệt này sẽ khởi
động dòng thác tín hiệu là một chuỗi các phản ứng của con đường tín hiệu
RAS/RAF/MAP và con đường PI3K/AKT/m-TOR, đóng vai trò quan trọng gây ra sự
tăng sinh tế bào, tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế sự chết theo chương trình

Co

py

rig

(apoptosis) [37]. Cetuximab và panituximab là những kháng thể đơn dòng kháng
EGFR có tác dụng cạnh tranh với EGF làm phối tử này không g n được vào vùng
ngoại bào của thụ thể, ức chế dòng tín hiệu của thụ thể vào trong tế bào, t đó sẽ ức
chế quá trình tăng trưởng của tế bào.

13


VN
U
ac
y,
Ph
ar
m
d
an

py

rig

ht
@

 Đột biến gen KRAS, NRAS
Họ gen ung thư RAS ở người bao gồm KRAS, NRAS, HRAS mã hóa cho protein
RAS. Các protein này có hoạt tính kinase, chức năng truyền tín hiệu nội bào xuôi dòng
t các thụ thể bề mặt đến các tín hiệu tiếp theo trong con đường MAPK. Khi protein
RAS g n với phân tử GTP, nó sẽ được hoạt hóa, truyền thông tin đến nhân tế bào làm
tế bào tăng sinh. Quá trình truyền tín hiệu của protein RAS bị bất hoạt nhờ protein

14


VN
U

GAPs (GTPase-activating proteins) có chức năng hoạt hóa GTPase, chuyển GTP thành

ac
y,

GDP. Khi các gen KRAS và NRAS bị đột biến sẽ tạo ra các protein RAS biến đổi có
khả năng làm mất hoạt tính GTPase của GAPs, GTP g n với protein RAS bị biến đổi
không bị thủy phân. Do đó, các protein RAS tạo ra do gen đột biến giữ nguyên trạng

Ph


Sc

ho

ol

of

M

KRAS4A và KRAS4B), nằm trên cánh ng n của nhiễm s c thể số 12, độ dài khoảng
46Kb, gồm 8 exon. Trong UTĐTT, vùng dễ biến đổi là vị trí codon 12 - 13 - 61 và 146
(exon 2, 3 và 4).
- Gen NRAS: là gen mã hóa cho protein NRAS, nằm trên cánh ng n của nhiễm
s c thể số 1, độ dài khoảng 12Kb, gồm 9 exon. Trong UTĐTT, vùng dễ biến đổi là vị
trí codon 12 - 13 và 61(exon 2, 3)
- Gen BRAF: là gen mã hóa cho protein BRAF, nằm trên cánh dài của nhiễm s c
thể số 7, độ dài khoảng 208Kb, gồm 34 exon. Trong UTĐTT, vùng dễ biến đổi là vị trí

ht
@

codon 600 (exon 15).
1.2.3. Tình hình nghiên cứu đột bi n gen KRAS, NRAS, BRAF ở Vi t Nam

Co

py


KRAS, không phát hiện bệnh nhân nào đột biến đồng thời cả hai gen KRAS và BRAF

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

ol

of

M

ed

ici

ne

an

d

NRAS, BRAF.
 Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân đồng ý xét nghiệm cả 3 gen KRAS, NRAS, BRAF.

ne

an

d

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Được chẩn đoán xác định là ung thư đại tràng hoặc trực tràng bằng xét nghiệm
mô bệnh học.
- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ.

ed

ici

 Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân bị ung thư t cơ quan khác di căn đến đại tràng hoặc trực tràng.
- Bệnh nhân không làm đủ cả 3 xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF.
- Bệnh nhân không tự nguyện tham gia nghiên cứu.

M

- hông có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ.

ol


chuẩn lựa chọn tại bệnh viện Bạch Mai và được chỉ định xét nghiệm đột biến gen
KRAS, NRAS, BRAF t tháng 01 năm 2017 đến tháng 12 năm 2017.
17


ac
y,

2.2.2.1.
Một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng
a. Lý do vào viện
Là triệu chứng cơ năng gây khó chịu nhất để bệnh nhân đi khám.

VN
U

2.2.3. Nội dung nghiên cứu

Ph
ar
m

- Đau bụng
- Rối loạn đại tiện: bất thường thói quen đại tiện như đi ngoài phân lỏng hoặc
táo bón hoặc phân có nhầy máu.
- Triệu chứng toàn thân: Sốt, mệt mỏi, gầy sút cân
b. Vị trí và kích thước khối u:

ne


d. Xét nghiệm CA19-9
CA19-9 bình thường: < 27 U/ml
CA19-9 tăng: ≥ 27 U/ml
e. Xét nghiệm mô bệnh học
Dựa trên quan sát hình thái tế bào, phân độ mô bệnh học của ung thư đại trực
tràng được chia thành:
- Ung thư biểu mô tuyến: tuỳ thuộc mức độ biến đổi các cấu trúc ống, tuyến,

Co

py

rig

ht
@

ung thư biểu mô tuyến được chia ra các loại sau:
+ Biệt hóa cao: Trên 95% có cấu trúc tuyến.
+ Biệt hóa v a: t 50% đến 95% có cấu trúc tuyến.
+ Biệt hóa kém: dưới 50% có cấu trúc tuyến.
+ Không biệt hóa: không thấy cấu trúc tuyến.
- Ung thư biểu mô tuyến nhày.

18