BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM
KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
--------------------------

PHAN QUỐC THÔNG

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO, ĐẶC TRƯNG VÀ KHẢO
SÁT TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG CỦA HỆ DẪN THUỐC
NANO ĐA CHỨC NĂNG NỀN COPOLYME PLA-PEG
CÓ VÀ KHÔNG CÓ HẠT TỪ (Fe3O4)
Chuyên ngành: Vật liệu điện tử
Mã số: 9.44.01.23

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

Hà Nội - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM
KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
--------------------------

PHAN QUỐC THÔNG

Bản luận án này sẽ không thể hoàn thành nếu không có sự giúp đỡ của các đồng
nghiệp. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của mình tới tất cả các thành viên làm việc tại Phòng
Vật liệu nano y sinh và Phòng vật lý vật liệu từ và siêu dẫn của Viện Khoa học vật liệu.
Đặc biệt, tôi xin được gửi tới TS. Phạm Hồng Nam, NCS. Đỗ Khánh Tùng, NCS. Lưu
Hữu Nguyên, NCS. Mai Thị Thu Trang, NCS. Nguyễn Hoài Nam, NCS. Lê Thị Hồng
Phong và ThS. Tạ Ngọc Bách, TS. Vương Thị Kim Oanh lời cảm ơn chân thành vì sự
giúp đỡ thực hiện các phép đo và sự quan tâm động viên hết sức quý báu với tôi trong
quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới GS. Phan Mạnh Hưởng ở Đại học Nam Florida
và GS. Sri Sridhah thuộc Trường Đại học Đông Bắc, Hoa Kỳ về những phép đo trên
các máy chuyên dụng thực hiện tại đó. Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới GS.
Nguyễn Thị Kim Thanh và Cộng sự tại Đại học London – Vương quốc Anh về những
hợp tác nghiên cứu và giúp đỡ tôi thực hiện những phép đo quý báu.
i


Luận án được thực hiện với sự hỗ trợ kinh phí từ đề tài nghiên cứu cơ bản định
hướng ứng dụng mã số DT.NCCB-DHUD.2012-G/08 và dự án AOARD award FA
2386 14-1-0025 giữa nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Xuân Phúc, Viện Khoa học
vật liệu với các nhóm của GS. Nguyễn Thị Kim Thanh, Trường đại học London và GS.
Sri Sridhah, Trường đại học Đông Bắc – Hoa Kỳ; đề tài “Nghiên cứu quy trình chế tạo
và thử nghiệm hệ dẫn thuốc hướng đích cấu trúc nano đa chức năng (polyme-drugfolate)”, Mã số 106.99-2012.43, Nafosted (7/2013-7/2016) và đề tài “Nghiên cứu chế
tạo hệ dẫn thuốc nano Paclitaxel phối hợp Curcumin và đánh giá tác động của chúng
lên các tế bào ung thư”, mã số:VAST03.04/16-17, Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam, (1/2016-12/2017) do TS. Hà Phương Thư làm chủ nhiệm.
Tôi cũng xin được cảm ơn tới Ban lãnh đạo, Bộ phận quản lý đào tạo và các cán
bộ Phòng thí nghiệm trọng điểm của Viện Khoa học vật liệu, vì đã luôn tạo điều kiện
thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thực hiện bản luận án.
Sau cùng, tôi muốn gửi tình cảm yêu thương nhất và sự biết ơn tới bố, mẹ, vợ và
các con cũng như tất cả những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
I. Danh mục các ký hiệu
B0

: Từ trường cố định

Bcl-2

: Protein gây chết rụng tế bào

BT-474

: Dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú người

C

: Nhiệt dung riêng của hệ mẫu

C3

: Một loại protein trong hệ thống miễn dịch

CS

: Khả năng sống sót của tế bào ở nồng độ nào đó của chất thử tính theo %
so với đối chứng

G2

: Pha trống 2


lượng tổng cộng của hệ mẫu

Ms

: Từ độ bão hòa

r1, r2

: Độ hồi phục dọc và ngang, tương ứng 1 và 2

R1, R2

: Tốc độ hồi phục dọc và ngang, tương ứng 1 và 2

RF

: Tần số radio

Ro1,2

: Tốc độ hồi phục dọc và ngang khi không có chất tương phản

Sarcoma180 : Dòng tế bào ung thư mô liên kết chuột
T1, T2

: Thời gian hồi phục dọc và ngang, tương ứng 1 và 2

0


CLT

: Chất lỏng từ

CT

: Kỹ thuật chụp cắt lớp với sự hỗ trợ của máy tính (Computed
Tomography)

Cur

: Curcumin

Cur/Fe3O4@PLA-PEG: Hạt nano Fe3O4 bọc copolyme PLA-PEG mang Curcumin
Cur/PLA-PEG: Polylactic axit- Polyethylene glycol mang Curcumin
Cur/PLA-PEG-Fol: Polylactic axit- Polyethylene glycol mang Curcumin và gắn yếu tố
hướng đích Folat
DCM

: Dung môi (Dichlomethan)

DLS

: Giản đồ tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering)

DMEM

: Môi trường nuôi cấy tế bào (Dulbecco’s Modified Eagle Medium)

DMSO

ILP

: Công suất tổn hao nội tại (Intrinsic Loss Power)

IO

: Ôxit sắt (Iron oxide)

MFH

: Nhiệt trị ung thư dùng chất lỏng từ (Magnetic Fluid Hyperthermia)

MIH

: Đốt nóng cảm ứng từ (Magnetic Inductive Heating)

MNPs

: Các hạt nano từ tính (Magnetic Nanoparticles)

MPEG-PLA : Methôxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic axit)
v


MRI

: Ảnh cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)

NAA


: Hợp chất kháng sinh (Penixillin- Streptomycin sulfate- Fungizone)

SAR

: Tốc độ hấp thụ riêng (Specific Absorption Rate)

Sn(Oct)2

: Sn(II) 2-ethylhexanoate (Tin (II) 2-ethylhexanoate)

SRB

: Thuốc nhuộm (Sulfo Rhodamine B)

TCA

: Axit hữu cơ Tricloacetic (Trichloro Acetic acid)

TEM

: Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscope)

TGA

: Phân tích nhiệt vi lượng (Thermal Gravimetric Analysis)

UV-Vis

: Phổ tử ngoại-khả kiến (Ultraviolet-Visible)


Hình 1.9. Mô hình hệ nanovector lõi hạt từ tính ................................................... 38
Hình 2.1. Ảnh thiết bị kính hiển vi điện tử quét phát xạ trường Hitachi S-4800 ... 43
Hình 2.2. Ảnh thiết bị kính hiển vi điện tử truyền qua TEM ................................. 44
Hình 2.3. (a) Hệ thí nghiệm đốt nóng cảm ứng từ, (b) Minh họa bố trí thí nghiệm
đốt nóng cảm ứng từ ............................................................................. 48
Hình 3.1. Mô tả quy trình chế tạo hệ dẫn thuốc nano Cur/PLA-PEG, Cur/PLA-PEGFol ........................................................................................................ 62
Hình 3.2. Ảnh FE-SEM của hạt nano copolyme PLA-PEG với các hợp phần
PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 tương ứng với các hình 1A, 1B, 1C, 1D,
1E ......................................................................................................... 63
Hình 3.3. Phân bố kích thước thủy động (DLS) của các hệ nano PLA-PEG với tỷ lệ
thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 và 1:3 tương ứng các hình A, B, C,
D và E. .................................................................................................. 64
Hình 3.4. Thế Zeta của copolyme PLA-PEG ........................................................ 65
vii


Hình 3.5. Ảnh FE-SEM của hệ hạt nano Cur/PLA-PEG với các hợp phần PLA:PEG
3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, tương ứng với các hình 2A, 2B, 2C, 2D, 2E ....... 67
Hình 3.6. Phân bố kích thước thủy đông (DLS) của các hệ nano Cur/PLA-PEG với
tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 và 1:3, tương ứng các hình A,
B, C, D và E .......................................................................................... 68
Hình 3.7. Thế Zeta của hạt nano Cur/PLA-PEG ................................................... 69
Hình 3.8. Ảnh FE-SEM của hạt nano Cur/PLA-PEG-Fol với các hợp phần PLA:PEG
3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, tương ứng với các hình 3A, 3B, 3C, 3D, 3E ....... 70
Hình 3.9. Đường phân bố kích thước (DLS) của các hệ nano Cur/PLA-PEG-Fol với
tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 và 1:3, tương ứng các hình A,
B, C, D và E ......................................................................................... 71
Hình 3.10. Thế Zeta của hạt nano Cur/PLA-PEG-Fol ............................................. 72
Hình 3.11. Phân bố kích thước các hệ nano PLA-PEG, Cur/PLA-PEG và Cur/PLAPEG-Fol ............................................................................................... 72
Hình 3.12. Phổ UV-Vis (B) và phương trình đường chuẩn Curcumin (A) .............. 74

2A, 2B, 2C và 3A, 3B, 3C .................................................................... 93
Hình 4.6. Kích thước thủy động (DLS) các hạt nano Fe3O4, Fe3O4@PLA-PEG và
Fe3O4@PLA-PEG/Cur tương ứng các hình (A), (B) và (C) .................. 94
Hình 4.7. Thế Zeta của hệ hạt nano Fe3O4 (A), 3Fe3O4@0,3PLA-PEG (C) và của một
vài hệ hạt nano Fe3O4@PLA-PEG khác (B) ......................................... 96
Hình 4.8. Kết quả phân tích TGA cho mẫu hạt nano Fe3O4@PLA-PEG (A) và
Fe3O4@PLA-PEG/Cur (B) ................................................................... 99
Hình 4.9. Từ độ phụ thuộc từ trường của Fe3O4, Fe3O4@PLA-PEG và Fe3O4@PLAPEG/Cur tính trên khối lượng tổng vỏ-lõi (A) và sau khi trừ đóng góp
lượng vỏ hữu cơ (B) ........................................................................... 100
Hình 4.10. So sánh độ tương phản ảnh cộng hưởng từ hạt nhân theo chế độ trọng T2
của các hạt nano Fe3O4@PLA-PEG (A) và Fe3O4@PLA-PEG/Cur (B)
............................................................................................................ 102
Hình 4.11. Đường tốc độ hồi phục phụ thuộc nồng độ pha loãng mẫu: R1 vs C (A) và
R2 vs C (B) của các các chất lỏng từ Fe3O4@PLA-PEG và Fe3O4@PLAPEG/Cur ............................................................................................. 103
Hình 4.12. Tốc độ hồi phục dọc R1 (A) và gang R2 (B) phụ thuộc nồng độ mẫu
Fe3O4@PLA-PEG S1 (C) và Fe3O4@PLA-PEG/Cur S2 (D) ................ 104
Hình 4.13. Đường gia nhiệt của hệ chất lỏng từ nồng độ 1 mg/mL của Fe3O4@PLAPEG (A) và Fe3O4@PLA-PEG/Cur (B), đo với các từ trường khác nhau,
và kết quả tính SAR cho các nồng độ 1 mg/mL của hệ nano Fe3O4@PLAPEG (C) và Fe3O4@PLA-PEG/Cur (D) .............................................. 107
Hình 4.14. Đường gia nhiệt MIH của các hệ mẫu Fe3O4@PLA-PEG và Fe3O4@PLAPEG/Cur ............................................................................................. 108
ix


Hình 4.15. Phổ UV-Vis (A) và lượng Curcumin giải phóng theo thời gian (B) từ hệ
nano Fe3O4@PLA-PEG/Cur ủ tại nhiệt độ 37oC ................................. 109
Hình 4.16. Đốt nóng cảm ứng từ hệ Fe3O4@PLA-PEG/Cur với các khoảng thời gian
5 – 10 – 15 – 20 – 25 phút tương đương hình A – B – C – D – E ........ 110
Hình 4.17. Phổ UV-Vis (A) và phần trăm giải phóng Curcumin (B) từ hệ nano
Fe3O4@PLA-PEG/Cur theo phương pháp đốt nóng cảm ứng từ tại các
khoảng thời gian khác nhau ................................................................ 111
Hình 4.18. Kết quả thí nghiệm MIH giải phóng chậm Curcumin trong hệ nano


Hình 5.5. Ảnh chụp MRI theo chế độ T2W, TE 80ms, TR 3,0s, góc chụp 90o cho
thấy tốc độ lan truyền của hệ chất lỏng nano từ Fe3O4@PLA-PEG trong
khối u rắn dưới da chuột theo thời gian ở hai nồng độ vật liệu thử nghiệm
là 25 µg/0,5 cm3 và 250 µg/0,5 cm3 .................................................... 120
Hình 5.6. Tế bào Sarcoma 180 sau khi đốt từ 30 phút với hệ chất lỏng nano từ nồng
độ 2 mg/mL ở từ trường 70 Oe, 178 kHz. Mẫu thí nghiệm (A), Đối chứng
(ĐC) nhiệt trị - có hạt từ, không chiếu từ trường (B), và Đối chứng sinh
học -ĐCSH (C) ................................................................................... 121
Hình 5.7. Biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của nồng độ hạt nano từ đến tỉ lệ chết của tế
bào Sarcoma 180 ................................................................................ 122
Hình 5.8. Tế bào Sarcoma 180 tại thời điểm 0 phút (A) và 60 phút (B) .............. 123
Hình 5.9. Tỷ lệ tế bào Sarcoma 180 chết theo thời gian sau khi đốt nhiệt 60 phút với
nồng độ 1 mg/ml và 2 mg/ml chất lỏng hệ chất lỏng nano từ ở từ trường
70 Oe, 178 kHz ................................................................................... 124
Hình 5.10. Ảnh khối u rắn dưới da sau 5 ngày (A), 10 ngày (B) và 15 ngày (C) cấy
truyền ................................................................................................. 125
Hình 5.11. Ảnh khối u trước và sau khi điều trị trên khối u 5 ngày tuổi ................ 127
Hình 5.12. Ảnh về tăng khối u chuột đối chứng trong 12 ngày theo dõi ................ 128
Hình 5.13. Theo dõi sự thay đổi thể tích khối u được nhiệt trị trên khối u 5 ngày tuổi,
Lô 1 – tiêm 30 µL hạt nano, lô 2 – tiêm 20 µL hạt nano ..................... 128

xi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Bố trí thí nghiệm nhiệt từ trị trên chuột mang khối u rắn dưới da .......... 57
Bảng 3.1. Phân bố kích thước hạt và thế Zeta của các hạt nano PLA-PEG ............ 65
Bảng 3.2. Phân bố kích thước hạt và thế Zeta của các hạt nano Cur/PLA-PEG ..... 69
Bảng 3.3. Phân bố kích thước hạt và thế Zeta của các hạt nano Cur/PLA-PEG-Fol

Bảng 5.1. Nhiệt độ bão hòa đạt được (oC) khi kích thích hệ chất lỏng nano từ
Fe3O4@PLA-PEG bằng những từ trường có cường độ khác nhau ...... 121
Bảng 5.2. Tỷ lệ tế bào chết (%) sau khi được trộn với hệ chất lỏng nano từ và chiếu
từ trường 30 phút ................................................................................ 122
Bảng 5.3. Tỷ lệ tế bào chết tại các thời điểm sau khi chiếu từ trường với nồng độ chất
lỏng nano từ 2 mg/mL ........................................................................ 123
Bảng 5.4. Tỷ lệ tế bào chết tại các thời điểm sau khi chiếu từ trường với nồng độ chất
lỏng nano từ 1 mg/mL ........................................................................ 123

xiii


MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn

i

Lời cam đoan

iii

Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt

iv

Danh mục các hình vẽ

vii


xiv


2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng nồng độ copolyme và hạt nano Fe3O4 đến độ bền
phân tán của hệ nano Fe3O4@PLA-PEG ................................................. 42
2.3.2. Hiển vi điện tử .......................................................................................... 42
2.3.3. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) ............................................... 44
2.3.4. Giản đồ tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering - DLS) .......... 45
2.3.5. Phổ tử ngoại khả kiến UV-Vis (Ultraviolet-Visible) ................................. 45
2.3.6. Nhiễu xạ tia X (XRD) ............................................................................... 45
2.3.7. Phân tích nhiệt vi lượng (Thermal Gravimetric Analysis-TGA) .............. 46
2.3.8. Từ kế mẫu rung (Vitrating Sample Magetometer – VSM) ....................... 47
2.3.9. Đốt nóng cảm ứng từ (Magnetic Inductive Heating - MIH) .................... 47
2.3.10. Cộng hưởng từ hạt nhân ........................................................................ 49
2.3.11. Chụp ảnh cộng hưởng từ hạt nhân cho mẫu động vật .......................... 50
2.4. Phương pháp nghiên cứu giải phóng chậm thuốc ...................................... 51
2.4.1. Giải phóng chậm Curcumin bằng ủ nhiệt ................................................ 51
2.4.2. Giải phóng chậm Curcumin bằng MIH ................................................... 51
2.5. Thực nghiệm sinh học .................................................................................. 52
2.5.1. Thử nghiệm độc tính in vitro trên dòng tế bào HepG2 ............................ 52
2.5.2. Thử nghiệm sinh học trên tế bào ung thư và chuột mang khối u ............ 53
2.5.3. Phương pháp nhiệt từ trị tiêm trực tiếp vào khối u .................................. 56
Tóm lược chương 2 ............................................................................................... 588
Chương 3 NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ NANO
COPOLYME PLA-PEG ĐA CHỨC NĂNG ...................... 59
3.1. Chế tạo các hệ nano copolyme PLA-PEG, Cur/PLA-PEG và Cur/PLAPEG-Fol ........................................................................................................ 60
3.1.1. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG ..................................................... 60
3.1.2. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin (Cur/PLA-PEG) ..
................................................................................................................ 60
3.1.3. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin và gắn yếu tố

4.3. Đặc trưng đóng góp khối lượng và từ tính của các mẫu Fe3O4@PLA-PEG
và Fe3O4@PLA-PEG/Cur ............................................................................ 98
4.4. Ảnh cộng hưởng từ hạt nhân hệ nano Fe3O4@PLA-PEG và Fe3O4@PLAPEG/Cur ..................................................................................................... 101
4.5. Kết quả đốt nóng cảm ứng từ của hệ nano Fe3O4@PLA-PEG và
Fe3O4@PLA-PEG/Cur ............................................................................... 106
xvi


4.6. Đốt nóng cảm ứng từ giải phóng Curcumin của hệ nano Fe3O4@PLAPEG và Fe3O4@PLA-PEG/Cur ................................................................. 108
4.6.1. Đốt nóng cảm ứng từ bởi từ trường cường độ yếu................................. 108
4.6.2. Giải phóng Curcumin của hệ nano Fe3O4@PLA-PEG/Cur bằng phương
pháp ủ nhiệt ............................................................................................ 109
4.6.3. Giải phóng Curcumin của hệ nano Fe3O4@PLA-PEG/Cur kích bởi đốt
nóng cảm ứng từ..................................................................................... 109
4.6.4. Kết quả đốt từ giải phóng chậm Curcumin hệ nano Fe3O4@PLAPEG/Cur khi ngắt tại cùng nhiệt độ ....................................................... 111
Kết luận chương 4 ................................................................................................. 114
Chương 5 THỰC NGHIỆM SINH HỌC HỆ CHẤT LỎNG NANO TỪ
ĐA CHỨ NĂNG LÕI HẠT Fe3O4 ............................. 115
5.1. Kết quả thử nghiệm độc tính ..................................................................... 115
5.1.1. Độc tính tế bào ........................................................................................ 115
5.1.2. Độc tính cấp ............................................................................................ 116
5.2. Khả năng tăng tương phản ảnh cộng hưởng từ hạt nhân ........................ 117
5.2.1. Khả năng tăng tương phản ảnh cộng hưởng từ dịch tế bào .................. 117
5.2.2. Khả năng tăng tương phản ảnh chụp cộng hưởng từ khối u rắn .......... 118
5.3. Khả năng điều trị ung thư bằng nhiệt từ trị ............................................. 121
5.3.1. Khả năng tiêu diệt tế bào ung thư bằng nhiệt từ trị ............................... 121
5.3.2. Tiêu diệt khối u bằng nhiệt từ trị sử dụng Fe3O4@PLA-PEG ............... 125
Kết luận chương 5 ................................................................................................. 129
KẾT LUẬN CHUNG ............................................................................................ 131
A. CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN ....................... 133

… đã được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép ứng dụng trong
dược phẩm và lưu hành trên thị trường [3].
1


Tuy nhiên, ngoài những đặc tính ưu việt trên các hệ nano polyme phân phối thuốc
vẫn có những hạn chế như dễ bị đào thải bởi các thực bào (đơn nhân và đa nhân), các
tế bào của hệ lưới nội mô, sự lắng đọng các protein trên bề mặt hạt nano như
apolipoproteins (các protein kết hợp với lipid để tạo lipoprotein tham gia vào quá trình
vận chuyển lipid) và protein C3 (một loại protein trong hệ thống miễn dịch), qua đó
làm giảm đáng kể thời gian lưu thông máu của các hạt nano.
Do đó, việc chức năng hóa bề mặt polyme phân hủy sinh học như PLA bởi PEG
(polyethylene glycol) để cải thiện những hạn chế của polyme phân hủy sinh học là rất
quan trọng. PEG là một polyme ưa nước, độc tính thấp, không kích thích miễn dịch và
đã được FDA cho phép lưu hành. PEG làm giảm đáng kể sự tương tác không đặc hiệu
với protein, tránh sự đào thải bởi các thực bào và các tế bào của hệ lưới nội mô, đồng
thời tăng khả năng phân tán trong nước, qua đó tăng đáng kể khả năng lưu thông trong
máu. Vì vậy, vật liệu copolyme PLA-PEG được nghiên cứu tổng hợp và chế tạo hệ
nano copolyme PLA-PEG mang thuốc hướng đích nhằm cải thiện các hạn chế của
polyme phân hủy sinh học PLA.
Copolyme PLA-PEG sau khi tổng hợp được sử dụng như một hệ dẫn thuốc ứng
dụng cho mục đích chẩn đoán và điều trị bệnh. Trong nội dung của luận án, copolyme
PLA-PEG được sử dụng để mang Curcumin (một dược chất có tính chất chống ôxy hóa
và tiêu diệt được nhiều loại tế bào ung thư) và gắn yếu tố hướng đích Folat tạo thành
hệ dẫn thuốc hướng đích Cur/PLA-PEG-Fol kích thước nano được sử dụng để tiêu diệt
tế bào ung thư HepG2 (dòng tế bào ung thư gan ở người). Hơn nữa, copolyme PLAPEG còn được sử dụng để bọc hạt nano sắt từ Fe3O4 tạo thành hệ dẫn thuốc
Fe3O4@PLA-PEG kích thước nano với phần lõi là hạt nano sắt từ Fe3O4 và bọc cùng
lúc hạt nano sắt từ Fe3O4 và Curcumin tạo thành hệ dẫn thuốc đa chức năng
Cur/Fe3O4@PLA-PEG. Hệ thuốc nano này được sử dụng cho mục đích chẩn đoán hình
ảnh cộng hưởng từ MRI, cũng như cho khả năng tăng nhiệt tại chỗ khi chiếu từ trường

ưu việt của hệ nano copolyme PLA-PEG mang thuốc và gắn yếu tố hướng đích. Hệ
3


CLT trên nền hạt nano Fe3O4 chức năng hóa bề mặt bởi copolyme PLA-PEG có và
không mang Curcumin cũng được trình bày tổng quát.
Trong chương 2, quy trình tổng hợp copolyme PLA-PEG và các quy trình chế
tạo các hệ mẫu, quy trình thử nghiệm sinh học trên các dòng tế bào ung thư và trên
chuột mang khối u, và nguyên lý của các phép đo nhằm phân tích và biện luận các kết
quả trong luận án được trình bày chi tiết.
Chương 3, chương 4 và chương 5 trình bày các kết quả nghiên cứu thu nhận được
của luận án và các thảo luận liên quan. Chương 3 trình bày kết quả nghiên cứu tổng hợp
copolyme PLA-PEG, chế tạo hệ nano dẫn thuốc PLA-PEG mang Curcumin có và
không gắn yếu tố hướng đích Folat với các đặc trưng về kích thước, hình dạng, cấu trúc,
khả năng phân tán và độ bền phân tán được trình bày, phân tích và biện luận chi tiết,
thử nghiệm trên dòng tế bào ung thư gan HepG2. Các kết quả nghiên cứu trong chương
4 liên quan đến vật liệu nano Fe3O4 được tổng hợp bằng phương pháp đồng kết tủa, bọc
copolyme PLA-PEG có mang và không mang Curcumin tạo thành hệ CLT kích thước
nano đa chức năng. Các đặc trưng về hình dạng, kích thước, cấu trúc, tính chất từ, hiệu
ứng tăng cường độ tương phản cộng hưởng từ và hiệu ứng đốt nóng từ định hướng ứng
dụng trong y sinh được trình bày, phân tích và biện luận chi tiết. Chương 5 trình bày
các kết quả thử nghiệm sinh học của hệ chất lỏng nano từ Fe3O4@PLA-PEG trên tế bào
ung thư và chuột mang khối u, thử độc tính tế bào, độc tính cấp, chụp ảnh cộng hưởng
từ trên tế bào và khối u chuột.
Ý nghĩa nghiên cứu của luận án
Hạt nano copolyme PLA-PEG được tổng hợp với tỷ lệ thành phần PLA:PEG
khác nhau sẽ ảnh hưởng đến khả năng mang thuốc (Curcumin, hạt nano sắt từ Fe3O4),
khả năng thâm nhập tế bào ung thư (HepG2) cũng như khả năng giải phóng thuốc.
Hạt nano copolyme PLA-PEG được sử dụng để chế tạo hệ nano copolyme mang
thuốc hướng đích và hệ nano mang thuốc đa chức năng với những ưu điểm vượt trội so

5


MỞ ĐẦU
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN MỘT SỐ HỆ DẪN THUỐC
CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
CHƯƠNG 3: NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ NANO
COPOLYME PLA-PEG ĐA CHỨC NĂNG
CHƯƠNG 4: NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ CHẤT LỎNG
NANO ĐA CHỨC NĂNG LÕI HẠT TỪ Fe3O4
CHƯƠNG 5: THỰC NGHIỆM SINH HỌC HỆ CHẤT LỎNG NANO ĐA CHỨC
NĂNG LÕI HẠT TỪ Fe3O4
KẾT LUẬN CHUNG
Các kết quả chính của luân án được công bố trong 05 bài báo trên các tạp chí
quốc tế và trong nước (02 bài báo thuộc danh sách SCI, 01 bài báo trong hệ thống
Scopus, 01 bài báo trên các tạp chí quốc gia và 01 bài báo đăng trong các kỷ yếu hội
thảo khoa học quốc gia) và 05 bài báo khác có liên quan đến hướng nghiên cứu của
luận án. Luận án được hoàn thành tại Phòng Vật liệu nano y sinh – Viện Khoa học vật
liệu, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam với sự hỗ trợ của các đề tài
nghiên cứu: Đề tài nghiên cứu cơ bản định hướng ứng dụng mã số DT.NCCBDHUD.2012-G/08, Dự án AOARD award FA 2386 14-1-0025 hợp tác giữa Viện Khoa
học vật liệu với Trường đại học London (Anh) và Trường đại học Đông Bắc (Hoa Kỳ);
Đề tài “Nghiên cứu quy trình chế tạo và thử nghiệm hệ dẫn thuốc hướng đích cấu trúc
nano đa chức năng (polyme-drug-folate)”, Mã số 106.99-2012.43, Nafosted (7/20137/2016); Đề tài “Nghiên cứu chế tạo hệ dẫn thuốc nano Paclitaxel phối hợp Curcumin
và đánh giá tác động của chúng lên các tế bào ung thư”, mã số:VAST03.04/16-17 do
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam tài trợ (TS. Hà Phương Thư làm chủ
nhiệm).

6