Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017

Nghiên cứu Y học

03 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN
BỆNH NHI HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU CÓ NHIỄM EPSTEIN-BARR
VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
Lê Bích Liên*, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Thị Minh Tâm*, Phan Nguyễn Liên Anh*,
Trần Ngọc Kim Anh*, Lương Thị Xuân Khánh*, Cao Trần Thu Cúc*, Mã Phương Hạnh*, Lâm Thị Mỹ*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu mô tả loạt ca về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị miễn dịch hóa trị
liệu phác đồ HLH 2004 giai đoạn tấn công 8 tuần ở bệnh nhi Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV (EBV-TBM)
tại Bệnh viện Nhi Đồng1.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả tiến cứu các bệnh nhi nhập viện từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016 được
chẩn đoán EBV-TBM thỏa tiêu chí chọn mẫu và tiêu chí loại trừ
Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu, có 84 bệnh nhân thỏa các tiêu chí nghiên cứu. Tỉ lệ nữ/nam=1,33; tuổi
trung vị là 26,9 tháng, đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%); có 2 ca cơ địa bất thường miễn dịch. Các biểu hiện lâm sàng
thường gặp là sốt cao 100%, gan to 100%, lách to 86,9%, vàng da 34,5%. Cận lâm sàng: 70,2% giảm 2 trong 3
dòng tế bào máu ngoại biên, thường gặp nhất là giảm bạch cầu 81% (2.415/mm3), kế đến giảm tiểu cầu 72,6%
(62.000/ mm3); 98,8% tăng Ferritin (8.711 µg/l), 90,5% tăng Triglyceride (6,77mmol/l ), 97,6% có hình ảnh thực
bào máu; Tải lượng DNA-EBV trung bình 39,8 x 106 ± 11.8 x 106copies/ml, trong đó DNA- EBV> 106 chiếm
59,5%. Về điều trị, 98,8% sử dụng Dexamethasone, 83% IVIG, 76% Etoposide và 52% Cyclosporin; có 10 ca
(11,9%) điều trị phối hợp thêm Rituximab. Kết quả sau 8 tuần: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 45,2%, đáp ứng một phần
29,8% và tử vong 25%.
Kết luận: HCTBM có kèm nhiễm EBV là một rối loạn nặng, đe dọa tử vong cao. Các biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm thường gặp tương tự như tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Nhờ cải thiện trong chẩn đoán và điều trị
hiện nay tỉ lệ tử vong sau 8 tuần bệnh nhân EBV-TBM tại BVNĐ1 là 25% giảm so với trước.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu; nhiễm EBV

ABSTRACT

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

(62,000/ mm3); hyperferritinemia 98.8% (8,711 µg/l), hypertriglyceridemia 90.5% (6.77mmol/l ), 97.6%
hemophagocytosis on bone marrow aspiration; Average DNA-EBV load was 39.8 x 106 ± 11.8 x 106copies ml,
with DNA-EBV> 106 accounting for 59.5%. Treatment concluded Dexamethasone 99%, IVIG 83%, Etoposide
76% and Cyclosporin A 52%; There were 10 severe cases (11.9%) treated by a combination of Rituximab and
chemotherapy. The results of 8 week- initial treatment were: completed response rate 45.2%, partial response
29.8% and mortality rate 25%.
Conclusions: EBV-HLH is a serious disorder with high mortality. The common clinical and laboratory
findings are similar to the diagnostic criteria of HLH. Due to improvement in diagnosis and treatment, the EBVHLH mortality rate decreased to 25%.
Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis, Epstein Barr virus
Xác định giá trị trung bình các xét nghiệm trước
ĐẶT VẤN ĐỀ
khi điều trị.
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là rối loạn ít
Mô tả điều trị và kết quả điều trị sau 8 tuần: tử
gặp nhưng thường có diễn tiến nhanh và tử vong cao.
vong, đáp ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn.
HCTBM thường được biểu hiện bởi các dấu hiệu như
sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, gan lách to,
giảm các dòng tế bào máu, tăng ferritin, tăng
triglyceride, giảm fibrinogen và có hiện tượng thực
bào máu ở tủy xương, hệ võng nội mô(4). Bệnh cảnh
HCTBM nặng tương tự nhiễm trùng huyết hay các
bệnh lý tổn thương đa cơ quan nên khó khăn cho bác
sĩ trong việc chẩn đoán và quyết định điều trị. Bệnh có
thể do đột biến gene hoặc liên quan đến một số yếu tố
như nhiễm trùng, bệnh miễn dịch hay ác tính. Tương
tự như báo cáo của các nước Châu Á khác(7,9,10), các
nghiên cứu trước đây tại Việt nam cho thấy có nhiều

Đối tượng nghiên cứu
Dân số mục tiêu
BN dưới 16 tuổi bị HCTBM nhập BVNĐ1 lần
đầu được chẩn đoán EBV-TBM.

Dân số chọn mẫu
Tất cả BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-TBM
nhập viện BVNĐ1 từ tháng 2/2012 đến tháng
12/2016.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6 tiêu
chuẩn sau theo Hội Mô bào thế giới 2004:
Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày,
Lách to,
Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên: Hb

nồng độ Cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần. Duy trì
nồng độ Cyclosporine máu ≥ 200μg/L.
Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch 2
lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8 truyền 1 lần
trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền 1 lần trong mỗi 2
tuần.

Phương pháp chọn mẫu, thu thập và xử lý số
liệu
Phương pháp chọn mẫu
Lấy trọn tất cả ca thoả tiêu chuẩn chọn mẫu và
tiêu chí loại trừ.

Thu thập và xử lý số liệu:
Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án theo bệnh án
mẫu, xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS
23.0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM
Trong thời gian từ tháng 2/2012 đến tháng
12/2016 có 84 bệnh nhi được chẩn đoán EBV-TBM
thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu.
Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM (tuổi –
giới – nơi cư ngụ)
Đặc điểm
Tuổi


Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi
điều trị
Bảng 2: Đặc điểm nhập viện
Đặc điểm
Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện
Thời gian từ khi nhập viện đến khi chẩn đoán
Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị
Thời gian nằm viện

Trung vị
(KTC 95%)
10 (2-60)
2 (0-38)
0 (0-12)
22 (2-218)

Nhận xét: Thời gian từ khi phát bệnh đến khi
nhập viện có trung vị là 10 ngày (2-60). Sau khi
nhập viện thời gian chẩn đoán trung vị là 2 ngày (038) và ngay khi chẩn đoán phần lớn bệnh nhân
được chỉ định hóa miễn dịch trị liệu với trung vị là
0 ngày (0-38), trung bình là 1,2 ±2,36 ngày. Thời
gian nằm viện lần đầu là 22 ngày (2-218).
Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị
Đặc điểm
Sốt
Phát ban
Vàng da
Gan to
Lách to

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

7,1% (6/84) có thể xuất hiện sau nhập viện hoặc
Bảng 4: Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị

muộn hơn trong thời gian điều trị 8 tuần.

Cận lâm sàng
Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu
Bạch cầu/ mm3
Bạch cầu < 5000/mm3; < 1500/mm3
Bạch cầu hạt/ mm3
Bạch cầu hạt < 1000/mm3; < 500/mm3
Hb (g/dL)
Hb
440,6 (308,8 – 551,8)
13,22 (7,12 – 30,06) / 12,81 (9,03 – 20,85)
2,78 (2,68 – 2,94)
1.914 (1.412 – 2.316,7)
17,6 (12,4 – 34,18)
82 (97,6%)
33 (39,3%)/ 36 (42,9%) / 15 (17,8%)
39,8 x 106 ± 11.8 x106 (17,9 x106 – 70,2 x 106)
11 (13,1%)
23 (27,4%)
50 (59,5%)
42 (73,7%) / 17 (29,8%) / 14 (24,6%)
11 (18,0%) / 16 (26,2%)
4 (50%)
6 (7,1%)
13 (15,5%)

*APPT kéo dài khi >1,5 lần so với chứng

Nhận xét: Có 70,2% bệnh nhân giảm 2 trong 3
dòng tế bào máu ngoại biên, trong đó 81% có giảm
bạch cầu 2.415/mm3 (1.760 – 3.210), 31% giảm
nặng
Hồng cầu lắng / Tiểu cầu đậm đặc
Huyết tương tươi đông lạnh hoặc kết tủa lạnh
Chỉ định kháng sinh/ Điều trị phối hợp≥2 loại
IVIG
DEXA
CSA
ETOPOSIDE
Methotrexate
Rituximab

Số ca (%)
32 (38,1%) /
14 (16,7%)
25 (29,8%)
84 (100%) / 77
(91,7%)
70 (83,3%)
83 (98,8%)
44 (52,4%)
64 (76,2%)
9 (10,7%)
10 (11,9%)

Nhận xét: Về điều trị, 100% bệnh nhân được
dùng kháng sinh sau khi nhập viện, trong đó phối hợp
2 kháng sinh trở lên chiếm 91,7%. Tỉ lệ truyền
HCL,TCĐĐ, HHTĐL hoặc KTL lần lượt là 38,1%,
16,7% và 29,8%. Chỉ định điều trị miễn dịch ở hầu hết
bệnh nhân gồm Dexamethasone (98,8%) và IVIG
(83,3%); có 76,2% và 52,4% bệnh nhân được điều trị

16,7% thuộc nhóm <1 tuổi hoặc >5 tuổi. Điều này phù

Nghiên cứu Y học

hợp với Henter và một số tác giả khác(3,9), tác nhân liên
quan đến HCTBM khác nhau ở các nhóm tuổi khác
nhau, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm ưu thế
ở nhóm tuổi

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân EBV-TBM
Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân
nhập viện với các triệu chứng sốt cao (100%), gan to
(100%), lách to (86,9%) tương tự như các tác giả khác
trong và ngoài nước(10,12,13,17). Gan to tuy không phải là
một tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM nhưng gặp ở tất cả
bệnh nhi. Những triệu chứng khác như xuất huyết
(17%), phát ban (8,3%), phù (7,1%) chúng tôi ít gặp
hơn so với tác giả ở Bệnh viện Nhi Trung ương (xuất
huyết 45%, phát ban 25%,) và Jin.YK(10) (phát ban
35,3%, phù 14,1%). Về cận lâm sàng, các thay đổi
thường gặp như giảm các dòng tế bào máu ngoại biên,
tăng Ferritine, tăng Triglyceride, giảm Fibrinogen,
hình ảnh thực bào máu trong tủy xương, hạch, gan,
lách là những dấu hiệu được dùng như tiêu chuẩn
chẩn đoán HCTBM(4) cũng phổ biến trong nghiên cứu
chúng tôi. Khoảng 2/3 bệnh nhân giảm 2 trong 3 dòng
tế bào máu ngoại biên, trong đó thường gặp nhất là
giảm bạch cầu (81%, 2.415/mm3), kế đến là giảm tiểu
cầu (72,6%, 62.000/mm3) và bạch cầu hạt (71,4%,
625/mm3) tương tự nghiên cứu của Phạm Thị Hoài(16)
và JinYK(10). Ngoài ra, khoảng 1/3 bệnh nhân chúng
tôi có rối loạn nặng về huyết học biểu hiện giảm nặng
dòng bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu, do đó trong
điều trị cần quan tâm phòng ngừa nhiễm trùng, nguy
cơ xuất huyết cho người bệnh. Xét nghiệm Ferritin độ
nhạy cao trong chẩn đoán đồng thời có giá trị tiên
lượng bệnh. Tỉ lệ tăng Ferritin là 95,2% (8.711,5 μg/l);

Yin JK(10) ở Trung Quốc tỉ lệ biểu hiện thần kinh là
46,1% và bất thường não trên chẩn đoán hình ảnh
khoảng 41% (15/36); ở Bệnh viện Nhi Trung
ương(17) biểu hiện thần kinh chiếm 29,5%, lý do
như tác giả Phạm Thị Hoài ghi nhận là do nhiều
bệnh nhân nhập viện trễ nên có biểu hiện bệnh
nặng. Bệnh nhân có tổn thương gan với biểu hiện
gan to (100%, có những ca gan to 6-7 cm dưới bờ
sườn), vàng da (34,5%), tăng Bilirubin toàn phần
gấp 10 lần, tăng cao men gan AST, ALT(193,27;
440,6U/l), giảm Albumin 2,78g/dl. Tình trạng sau
khi nhập viện tuy lâm sàng xuất huyết không nhiều
(17,9%) nhưng xét nghiệm một số có rối loạn đông
máu nặng cho thấy cần theo dõi sát nguy cơ xuất
huyết.
Về tải lượng DNA-EBV, trong nghiên cứu bệnh
nhi có tải lượng DNA-EBV trung bình là 39,81 x 106
± 11,78 x106 copies/ml huyết thanh phù hợp với
nghiên cứu của các tác giả khác như Cao Trần Thu
Cúc (1,0 x 107 copies/ml), Lâm Thị Mỹ (6,9
x107copies /ml)(1,13) và cao hơn so với nghiên cứu của
Phạm Thị Hoài (4,11 x 106± 1,91 x 106) (17) và các tác
giả Nhật Bản như Kogawa(12) (1,4 x 106 copies/ml),
Kimura H(11) (3,0 x 103/ml). Theo Imashuku cũng như
nhiều tác giả khác, tải lượng EBV là một trong những
yếu tố đánh giá mức độ nặng của bệnh để quyết định
điều trị, theo dõi đáp ứng và góp phần tiên lượng
bệnh(7,8,11,6). Như vậy phối hợp với các biểu hiện khác
như nhập viện trễ, Ferritin tăng rất cao, tổn thương
nhiều cơ quan cho thấy hầu hết bệnh nhân EBV-TBM

không điều trị đầy đủ theo hướng dẫn HLH 2004 vì
một số lý do như nhập viện với bệnh quá nặng, có
chống chỉ định sử dụng thuốc hay do BV đứt cung
ứng thuốc. Tuy vậy, kết quả nghiên cứu chúng tôi
cho thấy hiện nay tại BV chúng tôi EBV-TBM có tỉ
lệ tử vong 25%, đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc
theo dõi sau 8 tuần là 45,2%. Tỉ lệ này tương
đương với nghiên cứu trước đây của chúng tôi
2011-2012 (tử vong 23%)(13). So với các nghiên
cứu trước đây tại BVNĐ1 tử vong HCTBM 45,5%
trước 2007(15), 34- 37% giai đoạn 2004-2011(14)
trong đó tử vong nhóm EBV-TBM 57%(14) cho thấy
những năm gần đây tỉ lệ tử vong cải thiện
rõ.Nghiên cứu của JinYK tại Trung Quốc(10) cho
thấy tỉ lệ tử vong trong 2 tháng là 30,8% và có sự
khác biệt giữa nhóm có và không hóa trị. Do đó, có
thể cho rằng cải thiện tử vong do chúng tôi đã nhạy
bén trong chẩn đoán đồng thời có thay đổi phác đồ
xử trí EBV-TBM đối với thuốc etoposide, IVIG và
phối hợp Rituximab cho một số ca đáp ứng kém. Tỉ
lệ bệnh nhân EBV-TBM được chỉ định IVIG và
Etoposide (83,3 và 76,2%) nhiều hơn so với trước
đây (IVIG 34,6% và 19,2%)(14) và có 10 ca điều trị
Rituximab phối hợp cho những bệnh nhi có diễn tiến
lâm sàng, cận lâm sàng nặng, kém đáp ứng với
phác đồ HLH 2004, tải lượng EBV cao. Dù số ca
không nhiều nhưng nhận thấy lâm sàng và cận lâm
sàng, tải lượng EBV-DNA có xu hướng cải thiện sau
1 tuần phối hợp Rituxximab, tỉ lệ tử vong trong 8 tuần
đầu ở nhóm bệnh nặng này là 10%, phù hợp nghiên


5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Cao Trần Thu Cúc.(2013). Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở
bệnh nhân hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công
theo phác đồ HLH-2004. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên

Barr virus associated Hemophagocytic syndrome. Microbiol
Immunol. 46(8):579-582.
Kogawa K, Sato H, Asano T, et al.(2014). Prognostic factors of
Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis
in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatr
Blood Cancer. 61(7):1257-1262.
Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự.(2012).
Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm
Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu
tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh.
16(2):120-127.
Lam Thi My, Le Bich Lien, Wen-Chuan Hsieh et al.(2009).
Comprehensive Analyses and Characterization of Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis in Vietnamese. Bristish Journal. 148:301-310
Lâm Thị Mỹ.(2009). Hội chứng thực bào máu: đặc điểm chẩn đoán
và kết quả điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí Y học
TpHCM:114-124.
Nguyễn Ngọc Sáng.(2009). Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Luận văn Cao
học chuyên ngành Nhi. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Phạm Thị Hoài.(2013). Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu
nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017

37


Nghiên cứu Y học