BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

***

PHẠM NỮ ANH HOA

TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

***

PHẠM NỮ ANH HOA

TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: HĨA HỮU CƠ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN

TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012

1.1

GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA............................................2

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira ......................................................................2
1.1.2 Điều kiện phản ứng ............................................................................................3
1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira ................4
1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN .................................................7
1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline .............................................................7
1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane ................................................................8
1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene .............................................................8
1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM ..................................................................................9
1.3.1. Định nghĩa .........................................................................................................9
1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp .................................................................10
1.3.3. Thiết bị siêu âm ...............................................................................................11

Chương II NGHIÊN CỨU................................................................................ 13
2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................13
2.1.1 Nội dung nghiên cứu ........................................................................................13
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................14
2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene ................................................15
2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline .............17
2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng ....................................19
- Thay đổi thời gian của phản ứng. ............................................................................20
2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..............................................................................21
2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng
máy khuấy từ .............................................................................................................21
2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng
phương pháp siêu âm. ...............................................................................................24
2.2.3. Xác định cấu trúc ............................................................................................27

IR
TLC
DEPT
Rf
NMR
J

2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline
1-Ethynyl-4-nitrobenzene
Petroleum ether
Dimethylformamide
Ethyl acetate
Trimethyl silyl
Infrared
Thin layer chromatography
Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
Retention factor
Nuclear Magnetic Resonance
Scalar coupling constant

1

H-NMR

Proton Nuclear Magnetic Resonance

13

C-NMR
ppm

Hình 2 Q trình hình thành và phát triển bọt khí.........................................................10
Hình 3 Bồn siêu âm.......................................................................................................11
Hình 4 Thanh siêu âm...................................................................................................11
Hình 5 Hợp chất ENB và TLC của ENB......................................................................17
Hình 6 TLC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline.................................27
Hinh 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline.........33
Hình 8 Ảnh và cột sắc ký của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline............38


MỞ ĐẦU
***

Cùng với sự phát triển của khoa học và xã hội, những năm gần đây ngành tổng
hợp hữu cơ dường như đã có nhiều thành tựu đáng kể và vượt bậc. Hàng triệu chất hữu
cơ đã được tổng hợp ra và tích cực ứng dụng trong thực tiến. Trong số đó, hợp chất có
cấu trúc dạng eneyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và những hoạt
động sinh hóa. Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một trong
những eneyne trung gian quan trọng để tổng hợp ra các diyne mới phục vụ cho các
bước tiếp theo của ngành tổng hợp hóa học.
Bên cạnh đó, hiện nay với nhiều ứng dụng các kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu
cơ. Phương pháp sử dụng siêu âm và lò vi sóng đang rất được chú ý, giảm hẳn lượng
thời gian và tiết kiệm hóa chất. Trước những cơ sở trên, chúng tôi đã tiến hành tổng
hợp và khảo sát các thơng số tối ưu ảnh hưởng đến q trình tổng hợp. Và đây cũng là
cơ sở khoa học để chúng tơi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”.
Mục tiêu đề tài
Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng
phản ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thơng số tối ưu.
Nội dung của đề tài
Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp 2-Chloro-3-[(4nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline.



+

HX

R1 = aryl, vinyl hay pyridyl
X = halogen

Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát
Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira
HX-amine

Ph3P

PdII

Ph3P

Cl

R`C

4

Cl

CuC

CR` HX-amine
Cycle B`

7

i

CH

R`C

CuX

[PdII]

6
R`C

C

C

CCu

R`C

cycle B
ii

[PdII]

CuX



Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất
trung gian R1−Pd(II)−X .

•

Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại.
Ngồi vai trị xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể
có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn
chuyển kim loại (chu kỳ B).

•

Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim
R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trị chất khử, khử Pd(II) về Pd(0).
Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng

proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch khơng có khả năng giải phóng H+
như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+.
Nếu dùng base mạnh thì sẽ khơng cần dùng xúc tác CuI.[28]
1.1.2 Điều kiện phản ứng
Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có
mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo
điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo
sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không
kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn
của acetylene[9] hay phản ứng Suzuki.[20]


Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và

oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.[28]
1.1.3 Một số cơng trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira
Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép
tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng
trong điều chế các hợp chất dị vịng.[6,23] Ngồi ra, phương pháp Sonogashira còn cho
phép tổng hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như eniluracil
(5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV,
tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vẩy nến,…). [5]


R

O
CO2Et
NH

O
HO
HN
O

O
N
H

N
OH

N


dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate
iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng
Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl (2). Sau đó sự khử tách nhóm
silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là
2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3)

CF3

MeO
N
H
O
OMe

I

SiMe3
Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%)
CuI (4mol%), Et3N, THF

(1)
CF3

MeO
N
H

NH2

MeO

N
Me

Me
N
SiMe3

(4)

Pd(PPh3)4 (5mol%)
CuI (9mol%), Bu4NF
Et3N, DMF, 85oC

N

(5)

N

Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine
1.1.3.3 Tổng hợp eneyne và enediyene
Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính
kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất
enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như:
calicheamicin,[18] esperamicin,[15] và uncialamycin,[14]... Khả năng chống ung thư của
những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hịa cao
trong cấu trúc, trãi qua q trình đóng vịng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22]
H
C
toC


Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%)
CuI (15mol%), iso-Pr2EtN,
dioxan 55%

CH3

EtOOC

(8)

Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene

1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline
- Công thức cấu tạo:
N

Cl

N

Cl

- Công thức phân tử: C 8 H 4 N 2 Cl 2
- Khối lượng phân tử: 199. 04g/mol
- 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể
màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C.



O

- Công thức phân tử: C 6 H 4 BrNO 2
- Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol
- Khối lượng riêng: 1,489 g/mL
- Nhiệt độ nóng chảy: 1240C
- Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C
- Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn
đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy.


-

Tên

nitrobromobenzene,

gọi

khác:

p-bromonitrobenzene,

4-nitrobromobenzene,

4-bromonitrobenzene,

p-nitrophenylbromide,

p4-

→ H• + OH•

OH• + OH•

→ H2O2
→ H 2 O + O•

OH• + OH•
OH• + OH•

→ H2 + O2

H• + O 2

→ HO 2 •

OH• + H 2 O

→ H 2 O 2 + H•

....

Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hồn ngun các chất có trong môi trường
và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến.
1.3.2. Vai trị của siêu âm trong tổng hợp
Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác
với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các
phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi
chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu
kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ

âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng
lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc
vào số máy biến năng.


Loại bồn siêu âm này có ưu điểm là năng lượng được phân phối đồng đều,
thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, khơng
kiểm sốt được nhiệt độ.[25]
1.3.3.2 Thanh siêu âm

Hình 4 Thanh siêu âm
Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh
siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được
tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thơng thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20
kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh
này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng
có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.[25]
1.3.3.3 Ưu điểm
- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc.
- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường.
- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ
gia.
- Số bước phản ứng trong các phản ứng thơng thường có thể giảm bớt.
1.3.3.4 Nhược điểm của bồn siêu âm
Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đơi khi khơng kiểm soát được nhiệt
độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp. [25]


Chương II NGHIÊN CỨU



C

C

HC

2. KOH/MeOH

NO2

C

1-Ethynyl-4-nitrobenzene

Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF
N

Cl

N

Cl

.

2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline

NO2


phản ứng Songashira.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như:
- Phổ hồng ngoại IR.
- Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS.
Kiểm tra hằng số vật lý như: đo nhiệt độ nóng chảy, khả năng hịa tan vào
dung mơi.
2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
Khảo sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ, tỉ lệ mol tối ưu mà phàn ứng
có độ chuyển hóa tốt nhất.
So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm và khuấy từ.


2.1.2.2 Quy ước và tính tốn
Hiệu suất cơ lập của các chất tổng hợp, được tính theo cơng thức:

Trong đó:
- m tt : khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)
- m lt : khối lượng sản phẩm tính tốn theo lý thuyết (gam)
H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%)
2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene
Chúng tôi tiến hành tổng hợp lại hợp chất ENB dựa theo những điều kiện tối
ưu về số mol, phương pháp đã được tổng hợp trước đó

, cũng dựa trên phản ứng

[2]

Sonogashira
1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N

Hỗn hợp chất rắn
Hịa tan bằng hexane
Lọc cột silicagel
Khuấy trong MeOH/KOH
Sản phẩm

Lọc cột silicagel

Sản phẩm

Hiệu suất
(%)


**Cấu trúc sản phẩm:
•

Hợp chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene là chất rắn màu vàng nhạt, không tan
trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane.

Hình 5 hợp chất ENB và TLC của ENB (PE: EA = 1: 0.05
•

Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether:EA = 1:0,05 cho
vết tròn có R f = 0,51.

•

Điểm chảy 201-202oC.