Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN SINH THÁI VÀ TÀI NGUYÊN SINH VẬT
o0o

LUẬN VĂN THẠC SĨ
NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA ĐỘT BIẾN
TRÊN GEN CYP11B1
Ở NGƢỜI BỆNH TĂNG SẢN THƢỢNG THẬN BẨM SINH
Chuyên ngành: Sinh học Thực nghiệm
Mã số: 60420114
Học viên: Nguyễn Thu Hiền

Lớp: K15-Sinh học

GVHD: TS. Nguyễn Huy Hoàng



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

1.4.3. Tăng sản thượng thận bẩm sinh do nguyên nhân khác 16
1.5. C 18
1.5.1. Chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh 18
1.5.2. Điều trị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh 19
1.6. Tình hình nghiên cứu 20
PHẦN II. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1. Vật liệu nghiên cứu 26
2.1.1. Bệnh nhân 26
2.1.2. Hóa chất 26
2.1.3 Thiết bị 28
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 28
2.2.1. Tách chiết DNA tổng số 28
2.2.2. Điện di DNA trên gel agarose 28
2.2.3. Đo quang phổ DNA 29
2.2.4. Nhân gen bằng kĩ thuật PCR 29
30
2.2.6. Giải trình tự gen tự động trên máy 30
2.2.7. Tạo đột biến điểm trực tiếp (Site-directed mutagensis) 31
2.2.8. Biểu hiện trong tế bào COS-1 và phân tích hoạt tính enzyme 31
2.2.9. Phân tích trình tự gen trên phần mềm tin học 32
PHẦN III: KẾT QUẢ 33
3.1. Tách DNA tổng số 33
3.2. Xác định hàm lƣợng và độ tinh sạch của DNA bằng quang phổ kế 34
3.3. Khuếch đại đoạn gen CYP11B1 35 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) (Congenital Adrenal Hyperplasia –
CAH) là một nhóm các bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi sự thiếu
hụt một trong số các enzyme cần thiết cho quá trình tổng hợp hormone của vỏ thượng
thận. Trong đó, thiếu hụt 21-hydroxylase chiếm 90-95%, 11β-hydroxylase chiếm từ 5-
8% các trường hợp trẻ đẻ sống và rất hiếm gặp trường hợp thiếu hụt 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase. Bệnh TSTTBS là bệnh di truyền với các dấu hiệu suy thượng thận cấp
có thể dẫn đến tử vong ở thể mất muối hay trẻ có các biểu hiện nam tính hoá ở trẻ gái,
giả dậy thì sớm ở trẻ trai… gây ảnh hưởng nặng nề đến sự phát triển chiều cao, chức
năng sinh dục, sinh sản và tâm lý.
Hiện nay, sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và kỹ thuật sinh học
phân tử nói riêng đã góp phần quan trọng đưa đến nhiều thành công trong lĩnh vực
nghiên cứu các bệnh di truyền người. Phân tích đột biến gen CYP21A2 mã hóa cho 21-
hydroxylase và đột biến gen CYP11B1 mã hóa 11β-hydroxylase có vai trò quan trọng
trong việc khẳng định chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh TSTTBS. Sự kết hợp giữa
chẩn đoán phân tử, lâm sàng và hóa sinh sẽ giúp cho bác sĩ hoặc những người tư vấn di
truyền có một cái nhìn toàn diện, tổng quát về tình trạng của bệnh nhân, giúp định
hướng cho việc chỉ định điều trị bằng liệu pháp hormone thay thế suốt đời.
Trong những năm gần đây, tại các bệnh viện ở Việt Nam, số lượng các bệnh
nhân, đặc biệt các bệnh nhi, có hiện tượng TSTTBS ngày càng xuất hiện nhiều hơn.
Hiện nay, tại một số bệnh viện và cơ sở nghiên cứu trong nước đã bắt đầu sử dụng kỹ
thuật sinh học phân tử để phát hiện các đột biến gen gây bệnh TSTTBS. Tuy nhiên, các
nghiên cứu chỉ chủ yếu phát hiện đột biến trên gen CYP21A2 bằng cách lọc các đột
biến thường gặp bằng kỹ thuật MLPA.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Xuất phát từ các lý do trên đây, luận văn “NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG
CỦA ĐỘT BIẾN TRÊN GEN CYP11B1 Ở NGƢỜI BỆNH TĂNG SẢN THƢỢNG
THẬN BẨM SINH” được tiến hành với những nội dung:
- Xác định đột biến trên gen CYP11B1 ở bệnh nhân và gia đình bệnh nhân

Vỏ tuyến thượng thận sản xuất ra một phức hệ nhiều steroid hormone bao gồm
glucocorticoid, mineralocorticoid, androgen (hormone sinh dục nam giới) và estrogen
(hormone sinh dục nữ giới). Tuyến này bao bọc xung quanh lõi thượng thận và bao
gồm nhiều vùng sản xuất ra các steroid khác nhau (Hình 11). Do được tổng hợp từ
cholesterol, các hormone vỏ thượng thận đều có bản chất là steroid và được gọi là
corticosteroid hay corticoid (xuất phát từ chữ cortex nghĩa là vỏ). Mặc dù có cùng
nguồn gốc và bản chất, những thay đổi về cấu trúc hoá học gồm thay đổi các gốc hoá
học và các vị trí liên kết carbon đã tạo nên các nhóm corticoid có tác dụng sinh học

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

khác nhau. Người ta đã chiết xuất được trên 50 dẫn xuất corticoid và chia làm ba
nhóm:
Hormon chuyển hoá muối (mineralocorticoid), tổng hợp ở vùng cầu.
Hormon chuyển hoá đường (glucocorticoid), tổng hợp ở vùng bó.
Hormon sinh dục nam (androgen), tổng hợp ở vùng lưới.
Cortisol là thành phần chính của glucocorticoids, tham gia vào quá trình chuyển
hóa năng lượng và đáp ứng các stress của cơ thể.
1. ợp các steroid hormone ở tuyến thƣợng thận
Steroid hormone, trong đó có hormone vỏ thượng thận, được tổng hợp nhờ sự
tham gia trực tiếp của một chuỗi các enzyme. Phản ứng hydroxyl hoá giữ vai trò quan
trọng trong sự tổng hợp cholesterol từ acetate cũng như quá trình chuyển hoá
cholesterol thành steroid hormone và muối mật. Vì vậy, các enzyme tham gia tổng hợp
hormone vỏ thượng thận là những enzyme xúc tác quá trình hydorxyl hoá, gọi chung là
các hydroxylase. Trừ enzyme 3β- hydroxysteroid dehydrogenase (3β- HSD), các
enzyme tổng hợp corticoid đều thuộc họ protein cytochrom P-450, viết tắt là CYP bao
gồm: CYP11A1 (chuỗi cholesterol bị phân cắt ra làm nhiều mảnh nhỏ, còn gọi là
cytochrome P450 hoặc P450scc), CYP17 (17α-hydroxylase/ 17,20-lyase or P450c17),
CYP21A2 (21-hydroxylase cytochrome P450 hoặc P450c21), CYP11B1 (11β-
hydroxylase hoặc P45011β), CYP11B2 (aldosterone synthase hoặc P450aldo), và

biến đổi thành 17α-hydroxyprogesterone hoặc steroid C19, dehydroepiandrosterone
nhờ xúc tác 17,20 lyase từ CYP17. Bên cạnh đó, dehydroeiandrosterone (DHEA) được
3βHSD biến đổi thành androstenedione tham gia vào cấu tạo các tiền chất của hormone
giới tính. P - - -
21 để sản xuất ra lần lượt 11-deoxycorticosterone và
11- deoxycortisol. Những sản phẩm này của CYP21A2 sau đó được đưa trở lại vào ty
thể, nơi bước cuối cùng của quá trình tổng hợp steroid hormone trong lớp vỏ tuyến
thận diễn ra. Hai đồng phân CYP11B là 11β-hydroxylase/aldosterone synthase
(CYP11B2) và 11β-hydroxylase (CYP11B1), làm xúc tác cho quá trình chuyển hóa
deoxycorticosterone và 11-deoxycortisol lần l
, vùng cầu, sản xuất ra
mineralocorticoid aldosterone bền vững từ deoxycorticosteone nhờ sự xúc tác của
CYP11B2. Một sự khác biệt về enzyme ở giữa vùng cầu và vùng bó là sự vắng mặt của
CYP17 tại vùng cầu. cầu có xu hướng biểu hiện ra
CYP11B2. Tại vùng lưới, androstenedione được chuyển đổi thành testosterone và
esterone/estradiol nhờ 17β-ketosteroid reductase (17βHSD) và 19-hydroxylase

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

(CYP19). Trong cơ thể người, cortisol được sản xuất ra với số lượng lớn hơn so với
aldosterone và chiếm khoảng 80% lượng glucocorticoid. Androgen, DHEA và
androstenedione, được sản xuất ra tại vùng lưới, được chuyển hóa thành testosterone
hoặc estrogen bở
ra corticosterone (ví dụ như loài chuột và những loài gặm nhấm khác) có tương đối ít
hormone giới tính do nguyên nhân từ tuyến thượng thận [24, 40, 66].
1.1.3. Điều hòa hoạt động steroid hydroxylase
Quá trình tổng hợp adrenocorticosreroid được điểu khiển bởi vùng dưới đồi và
tuyến yên trước (Hình 1.3). Vùng dưới đồi điều khiển sản xuất ra hormone sinh
corticotropin (CRH) vào trong tĩnh mạch máu, từ đó máu sẽ đi vào tuyến yên. CRH
kích thích tuyến yên sản sinh ra adrenocorticotropin (ACTH) vào trong trong hệ thống

Các chất nền của enzyme CYP bao gồm các chất trung gian của quá trình trao đổi chất
như chất béo và kích thích tố steroid, cũng như các chất xenobiotic như các loại thuốc
và hóa chất độc hại khác. Vào năm 1991, Nebert cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu
để thành lập khóa phân loại enzyme cytochrome P450 [48]. Hệ thống phân loại này đã
sắp xếp liên họ enzyme cytochrome P450 theo sự giống nhau về trình tự của mỗi họ
enzyme và từng nhóm nhỏ, cùng với đó là theo enzyme từ mỗi loài sinh vật. Hiện nay
đã có hơn 11000 gen P450 khác nhau đã được tách dòng từ động vật, thực vật, vi nấm,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

vi khuẩn và những động vật bậc cao khác [49], tuy nhiên, các enzyme này lại không
được tìm thấy ở E. coli [11, 22]. Hiện nay, enzyme này được sử dụng trong các nghiên
cứu về nhiều lĩnh vực như: hóa sinh, y dược học, sinh lý học, hóa học nội bào, công
nghệ sinh học và môi trường [28].
Phản ứng phổ biến nhất được xúc tác bởi cytochrome P450 là một phản ứng
monooxygenase, phản ứng tạo thành oxy đơn nguyên tử hoặc oxy phân tử ở cơ chất. Ví
dụ, chèn một nguyên tử oxy vào một chất nền hữu cơ (RH), giải phóng nước:
RH + O
2
+ NAD(P)H + H
+
 ROH + H
2
O + NAD(P)
+

Hầu hết các CYPs cần một phân tử cung cấp một hay nhiều điện tử để giảm sắt
(và oxy phân tử). Cytochrome P450 hấp thu ánh sáng có bước sóng gần 450 nm khi
gắn với carbon monoxide (CO), cho ra phức hợp có màu hồng, nên chúng có tên vị trí
“sắc tố 450” hay “màu hồng 450”. Căn cứ tính chất của các phân tử chuyển điện tử

hiện một dạng nếp gấp với việc là các liên kết đầu N- và C- cuối cùng được sắp xếp
xung quanh các heme sắt. Cấu trúc lõi của P450 gồm có 6 dạng xoắn: D, E, I, L, J và
K. Trong khi đó, cấu trúc gấp nếp β bao gồm hai dạng: gấp nếp β dạng 1 chứa 5 sợi và
cấu trúc gấp nếp β dạng 2 chứa 2 sợi. Heme sắt nằm ở giữa dạng xoắn I và L [53]. Dựa
vào sự sắp xếp của các thành viên họ CYP2C, Gotoh cho rằng 6 vùng tham gia vào
việc nhận dạng cơ chất, định rõ SRS (vùng nhận dạng cơ chất) [34]. Tại SRS-1 (xoắn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

B’), SRS-2 (carboxyl cuối của dạng xoắn F) và SRS-3 (axit amin cuối ở dạng xoắn G),
có một cấu trúc không gian biến đổi liên tục. Ngược lại, vùng SRS-4 (giữa dạng xoắn
I), SRS-5 (β6-1/β6-4) và SRS-6 (β4-hình kẹp tóc) chỉ chứa những cấu trúc không gian
giới hạn. Bên cạnh đó, những dạng trình tự đồng nhất bao gồm dạng EXXR tại liên kết
C- cuối ở dạng xoắn K, dạng CXGXXLA ở túi Cys và dạng AGXXT ở dạng xoắn I,
gồm có một vài những chất lắng lại giữa những CYP và dạng DXXXF ở dạng xoắn
K’[45].
1.3. Gen CYP11B1
1.3.1. Cấu trúc và chức năng
Tên chính thức của gen này là Cytochrome P450, họ 11, phân lớp B,
polypeptide 1 thường được viết tắt là CYP11B1. Gen CYP11B1 –
. Cụ thể, enzyme giúp chuyển đổi
một phân tử 11-deoxycortisol thành cortisol [31] đồng thời nó cũng chuyển hóa 11-
deoxycorticosterone thành corticosterone hoặc 18-hydroxy-11-deoxycorticosterone
nhưng quá trình hydroxy hóa tại vị trí 18 của corticosterone là rất thấp [2].Các quá
trình này được kích hoạt bởi hormone gọi là nội tiết tố thượng thận corticotrophic
(ACTH) do tuyến yên sản xuất. Cortisol giúp duy trì lượng đường trong máu, bảo vệ
cơ thể khỏi sự căng thẳng, ngăn chặn các tình trạng viêm nhiễm. Corticosterone được
chuyển thành các hormone aldosterone bởi các enzyme aldosterone synthase, được mã
hóa bởi gen CYP11B2. Aldosterone giúp kiểm soát huyết áp bằng cách duy trì lượng
muối và nước trong cơ thể.

B
Hình 1.6: A:Hình mẫu cấu trúc không gian CYP11B1 (xanh) và CYP11B2 (da
cam) [10]. B:Sự khác biệt giữa những heme sắt của hai loại protein.
Người ta đã đưa ra một góc nhìn tầm 20
0
ở giữa những heme sắt của hai protein
này, thấy rằng các vị trí heme sắt phụ thuộc vào sự tương tác giữa những chuỗi bên và
sự định hướng những sự kết nối những chu kì của nó. Trong trường hợp của CYP11B1,
một nhóm heme sắt propionat tạo thành các liên kết hydro với Arg448 và thứ hai là
tương tác với Arg348, trong khi đó ở CYP11B2, toàn bộ nhóm heme sắt propionate
đều tham gia tạo liên kết hydro ở Arg448. Cả 2 đột biến ở Arg448 và Arg348 đã được
tìm thấy trên CYP11B1 ở bệnh nhân mắc bệnh TSTTBS [30]. Tất cả những đột biến đã
được biết đến ở vị trí codon 348 và 448 đều dẫn đến sự mất hoàn toàn hoạt tính
enzyme, phần lớn có thể là do sự mất ổn định của các holoprotein. Kết quả của việc tạo
ra những liên kết hydro khác nhau xung quanh vị trí Arg348, Arg448 và nhóm heme
sắt propionate là vùng trung tâm hoạt động của CYP11B2 được cho là nhỏ hơn so với
CYP11B1. Bên cạnh đó, Ulmshneider tập trung vào nghiên cứu tương tác của chất làm
bất hoạt protein và mối quan hệ giữa cấu trúc chức năng của những chất gây ức chế đã
được phát triển sâu hơn [59]. Thêm vào đó, hình mẫu CYP11B1 của Roumen và cộng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

sự mang đến sự tìm hiểu sâu hơn đối với các vùng được lựa chọn nghiên cứu, các cấu
tử ở các enzyme và sự tương tác giữa các cấu tử này [57].
1.4. Bệnh tăng sản thƣợng thận bẩm sinh (TSTTBS)
1.4.1. Khái niệm
Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc
thể thường, được đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoạt động của một trong các enzyme cần
thiết để tổng hợp cortisol từ cholesterol của vỏ thượng thận như: 21-hydroxylase (21-
OH), 11β-hydroxylase (11-OH), 17- hydroxylase (17-OH), 3β- hydroxysteroid

bệnh nhân cụ thể. Những nhóm bệnh nhân có thể được xác định dựa trên nền tảng
những phản ứng kích thích steroid hormone và kích thích sinh học. Những nhóm này
xuất hiện những triệu chứng như suy giảm renin và không có yếu tố điều hòa steroid
hormone. Người ta ước tính rằng khoảng 2/3 bệnh nhân thiếu hụt 11β-hydroxylase có
biểu hiện huyết áp tăng cao [56], triệu chứng này thường xuất hiện ngay ở những năm
đầu đời [65]. Trong khi đó, sự thiếu hụt cortisol dẫn đến tăng huyết áp
mineralocorticoid có thể liên quan đến những vấn đề về đường võng mạc, hơn 1/3 bệnh
nhân có biểu hiện sự to lên của bộ não và số người tử vong do đứt mạch máu não đã
được nêu ra [35, 56]. Những dấu hiệu khác của sự tăng cao mineralocorticoid như hạ
kali trong máu và cơ bắp yếu hoặc chuột rút có thể xảy ra ở đa số bệnh nhân nhưng lại
không ảnh hưởng đến huyết áp. Hoạt tính renin trong huyết thanh thường bị ức chế khi
trẻ lớn tuổi hơn và mức độ aldosterone thường ở mức thấp mặc dù khả năng tổng hợp
aldosterone không thật sự bị kìm hãm [62].
Đối với hiện tượng tăng cao hormone nam giới, những bé gái có triệu chứng
thiếu hụt 11β-hydroxylase, sinh ra có biểu hiện đực hóa, dương vật xuất hiện bên ngoài
cơ quan sinh dục. Nguyên nhân của nó là do có sự tiết quá nhiều androgen trong thận

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

trong suốt quá trình hình thành phôi và thai nhi. Trái ngược với cơ quan sinh dục bên
ngoài, cấu trúc tuyến sinh dục bên trong hoàn toàn bình thường, như cơ thể bé gái vẫn
có tử cung, âm đạo và buồng trứng. Sự phát triển nhanh chóng tế bào soma ở lúc còn
nhỏ cùng với sự phát triển xương nhanh trước tuổi dẫn đến sự kết thúc sớm của xương
đỉnh não, và tầm vóc người lớn thấp bé là những dấu hiệu của việc thừa hormone nam
giới ở những bé trai và bé gái mới sinh. Thêm vào đó, những em bé bị những ảnh
hưởng trên có thể dẫn đến sự kết thúc sớm sự phát triển giới tính [52]. Những bệnh
nhân với sự suy giảm một phần 11β-hydroxylase sinh ra với cơ quan sinh dục bên
ngoài bình thường nhưng vẫn có những dấu hiệu và triệu chứng của việc thừa hormone
sinh dục đực ví dụ phụ nữ trưởng thành có thể biểu hiện của sự rậm lông và kinh
nguyệt ít.

hội chứng này, do thiếu 17-OH, pregnenolon không chuyển được thành 17-
hydroxypregnenolon và progesteron không chuyển được thành 17 hydroxyprogesteron
nên sự tổng hợp glucocorticoid và androgen giảm. Trong khi đó đường sinh tổng hợp
mineralocorticoid không bị gián đoạn nên sự sản xuất các steroid trong đường đó tăng
lên.
Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng cao huyết áp và giả ái nam ái nữ ở trẻ trai. Đây
là bệnh hiếm gặp, có thể điều trị được bằng hormone glucocorticoid.
TSTTBS do thiếu hụt 3β- hydroxysteroid dehydrogenase
TSTTBS do thiếu hụt 3β- hydroxysteroid dehydrogenase còn được gọi là hội
chứng Bongiovani. Do thiếu enzyme này, sự tổng hợp các steroid có liên kết đôi Delta
4 giảm, gây giảm tổng hợp glucocorticoid, mineralocorticoid và androgen, trong khi
đó, sản xuất DHA và androstendiol Delta 5 tăng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Trẻ trai có biểu hiện dị dạng bộ phận sinh dục ngoài như tật lỗ đái thấp và
không có bìu. Trẻ gái có thể phì đại âm vật và môi lớn dính giống bìu. Đôi khi có
trường hợp có kèm theo biểu hiện mất muối. Đây là bệnh hiếm gặp, có thể điều trị
được bằng hormone glucocorticoid.
TSTTBS do thiếu hụt 18- dehydrogenase
TSTTBS do thiếu hụt enzyme 18- dehydrogenase còn được gọi là hội chứng
Olick. Do thiếu enzyme này, corticosterone không chuyển được thành aldosterone gây
hội chứng mất muối trên lâm sàng. Đây là bệnh hiếm gặp và có thể điều trị được bằng
hormone mineralocorticoid.
1.5. C và điều trị
1.5.1. Chẩn đoán tăng sản thƣợng thận bẩm sinh
:
Khi thiếu enzyme, một hay nhiều đường tổng hợp hormone bị tắc nghẽn và
hormone dưới chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol, qua cơ chế điều
hoà, kích thích tuyến yên sản xuất và bài tiết ACTH gây tăng sản tuyến thượng thận,

1.5.2. Điều trị bệnh tăng sản thƣợng thận bẩm sinh [6]
TSTTBS là bệnh kéo dài suốt đời, không có cách nào chữa trị hoàn toàn. Không
thể thay thế enzyme và phẫu thuật não hoặc phẫu thuật tuyến thượng thận cũng không
giúp được gì. Tuy nhiên, có thể thay thế hay bổ sung các hormone bị thiếu – tức là
cortisol và hormone giữ muối bằng cách uống thuốc. Các loại thuốc này cần duy trì
hàng ngày, suốt đời, kể cả khi trẻ có thể hoàn toàn khỏe mạnh.
Một số loại thuốc như hydrocortisone, cortisone, prednisolone, dexamethasone
có thể thay thế hormone cortisol. Tuy nhiên, mỗi loại thuốc này có công hiệu và thời

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

gian tác dụng khác nhau. Hydrocortisone có công hiệu tương tự cortisone và thời gian
tác dụng ngắn, là loại thuốc nên dùng nhất cho trẻ bị TSTTBS. Trong khi đó
prednisolone có công hiệu mạnh hơn gấp 5 lần còn dexamethasone mạnh gấp 40-80 lần
cortisone và có thời gian tác dụng dài hơn. Dexamethosone thường không áp dụng cho
trẻ đang tăng trưởng do công hiệu quá lớn và thời gian tác dụng kéo dài (24-48 giờ), có
khả năng gây cản trở đến sinh trưởng của trẻ. Tuy nhiên, khi trẻ đã đạt chiều cao bình
thường của người lớn thì thuốc này lại có hiệu quả rất tốt, giúp kiểm soát bệnh 24/24
giờ. Nếu cần thêm hormone giữ muối bệnh nhân có thể dùng thêm fludrocortisone.
Liều dùng thuốc chính xác để điều trị CAH thay đổi tùy từng trẻ, tùy theo khổ
người, khả năng hấp thụ của ruột và nhân tố khác. Liều dùng thuốc do bác sĩ xác định
riêng cho từng người, dựa trên kết quả xét nghiệm lâm sàng và hóa sinh thường xuyên,
kết hợp với theo dõi lâm sàng sự tăng trưởng của trẻ, sự phát triển và huyết áp. Khi trẻ
lớn lên, liều dùng sẽ tăng lên.
1.6. Tình hình nghiên cứu
Tình hình nghiên cứu trên thế giới
-
-
.
Đột biến trên gen CYP11B1- Arg448His, gây bệnh TSTTBS lần đầu tiên được