1

CAO ĐẲNG Y TẾ HÀ TĨNH

HOÀNG VĂN HÙNG
ĐÁNH
GIÁ KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN
TỰ DO Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA NINH BÌNH
Người hướng dẫn khoa học: TS. PHẠM VĂN HẢI

2

MỤC LỤC
Đặt vấn đề 1
Chương 1: Tổng quan
1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh
3
1.1.1 Một số khái niệm
3
1.1.2 Sinh lý bệnh của vàng da tăng bilirubin tự do(giá
n tiếp) 3
1.1.3 Nguyên nhân gâ
y vàng da tăng bilirubin tự do ởtrẻ sơ sinh 9
1.1.4 Một số yếu tố gây vàng da
3
4.1. Tỷ lệ vàng da tăng birubin tự do bệnh lýở trẻ sơ sinh 42
4.2. Kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh bằng liệu
phá
p ánh sáng tại khoa bệnh viện Đa khoa Ninh Bình 45
4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin tự
do bằng liệu pháp ánh sáng
51
Kết luận 55
Khuyến nghị 57
Tài liệu tham
khảo
Phụ lục

CÁC CHỮ VIÉT TẮT

DANH MỤC BẢNG
•
Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu 10
Bảng 1.
2. Chỉ định chiếu đèn, thay máu (TM) ở trẻ vàng da đủ tháng 11
AAP Hiệp hội Nhi khoa Hoa
K
ỳ (2004)
BVBMTSS Bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh
Cs Cộng sự
ĐKNB Đa khoa Ninh Bình
G6PD Gluose 6 Photsphat Dehydrogenase

Bảng 3.
6. Kết quả điều trị theo tuổi xuất hiện vàng da 34
Bảng 3.
7. Kết quả điều trị theo vùng (mức độ) vàng da 34
Bảng 3.
8. Kết quả điều trị theo cân nặng của trẻ lúc vào viện 35
Bảng 3.9. Kết quả điều trị theo nhóm trẻ có bất đồng nhóm máu ABO giữa
mẹ và con
35
Bảng 3.10. Diễn biến nồng độ bilir
ubin máu theo TGCĐ và loại đèn 36
Bảng 3.
11. Diễn biến nồng độ bilirubin máu theo TGCĐ và bất đồng nh
óm
máu AB
O giữa mẹ và con 37
Bảng 3.
12. Thời gian chiếu đèn trung bình theo vùng (mức độ) vàng da 37
Bảng 3.
13. Thời gian chiếu đèn trung bình theo tuổi xuất hiện vàng da 38
Bảng 3.
14. Tác dụng phụ của chiếu đèn điều trị vàng da tăng bilirubin tự do 38
Bảng 3.
1.5. Liên quan giữa vàng da tăng bilirubin tự do có nhiễm khuẩn kèm
theo với thời gian chiếu đèn trung bình 39
Bảng 3.
16. Liên quan giữa nồng độ bilirubin tự do máu với thời gian chiếu đèn
5
g/dl [13], [22]. Biểu hiện này gặp 5 - 25% trẻ sơ sinh
6
vào viện [5], [14].
Khi nồng độ bilirubin tự do trong huyết thanh > 20 mg/dl thì có thể dẫn tới
biến chứng vàng nhân não trẻ dễ tử vong hoặc có sống cũng để lại di chứng thần
kinh suốt đời (bại não, liệt chi, mắt mù, câm ). Vàng nhân não là một trong sáu
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh [4], [38], [47].
Tại Viện Nhi Trung ương, năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng
da tăng bilirubin tự do, trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2%
tổn thương thần kinh [5
]. Ở bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh biến
chứng vàng nhân não có xu hướng tăng dần năm 1995 (147 trường hợp), năm
1996 (158 trường hợp) và năm 1997 (238 trường hợp) [31].
Vàng da sơ sinh bệnh lý tuy thường gặp nhưng dễ bị bỏ qua, một số trường
hợp khi phát hiện đã quá muộn. Xác định và điều trị được nguyên nhân là cần
thiết, song việc điều trị triệu chứng và
ng da rất quan trọng vì có thể diễn biến từ
vàng da tăng bilirubin tự do nặng sang giai đoạn vàng nhân não thường xảy ra
rất nhanh và phức tạp có khi chỉ trong vòng vài giờ. Mục đích của điều trị vàng
da là làm giảm nhanh nồng độ bilirubin tự do trong máu xuống để tránh biến
chứng vàng nhân não [5], [6], [48].
Tùy theo nồng độ bilirubin trong máu, tuổi xuất hiện vàng da, cân nặng của
trẻ và điều kiện trang thiết bị có của cơ sở y tế đó áp dụng các biện pháp điều trị
khác nha
u như: chiếu đèn, dùng thuốc hoặc thay máu. Việc chiếu đèn sớm ngay
khi phát hiện vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý đơn giản và có hiệu quả cao,
giảm được tỷ lệ thay máu và giảm nguy cơ biến chứng vàng nhân não cho bệnh

3 - 5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng và < 10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da
sinh lý [58]. Trẻ vàng da sinh lý vẫn ăn, ngủ và phát triển bình thường. Vàng da
sinh lý, không cần điều trị cũng tự khỏi [14]
- Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: theo toán đồ của Maisel và Gifford
(1994) [58] thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ),
vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm. Vàng
da kéo dà
i trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm
8

nồng độ bilirubin trong máu tăng > 14,8 mg% (250^mol/l) ở trẻ đủ tháng và >
10mg% (170^mol/l) ở trẻ đẻ non tháng hay (tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8
^mol/l máu/giờ). Từ đó có lựa chọn qui trình cấp cứu thích hợp theo tuyến và
điều kiện trang thiết bị của cơ sở y tế [28].
1.1.2. Sinh lý bệnh của vàng da tăng bilirubin tự do (gián tiếp)
- Cấu tạo bilirubin: cấu tạo cơ bản của bilirubin bao gồm 4 vòng Pyrrole,
được gắn kết với nhau bằng 3 cầu nối c
arbone (methyl). Sự gắn kết của các
chuỗi bên (methyl, vynyl và propionic) tương ứng với các chất gốc của Hem,
protoporphyrin.
Bilir
ubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối a methyl. Cấu
tạo hình thể trên cầu nối C-5 và C-15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng
của quang trị liệu. Dạng Z-Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin tự do, vì nó
tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydr
ogen nội tế bào. Chính vì lý do này
mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid,
nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào
thần kinh [1], [12], [30].
- Chuyển hoá bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [1], [10], [44].

Hồng cầu (100 - 125 ngà
y, sơ
sinh 90 ngày)

TTA 1 • /V w A*
Hệ liên võng nội mô
A

HEM Methenyloxygenaza
HEM Methenylformygenaza
Biliverdin reductaza
Hemoglobin (myoglobin)
JLI

Men
Protoporphyrin
P
X
Porphyrin
n
Biliverdin
i

Bilirubin gián tiếp
Máu
Gan
+ Albumin

Urobilinogen
(<4mg/ngày) 1

- Chuyển hoá của bilirubin ở trẻ sơ sinh
Sau khi sinh, sự lọc bilirubin tự do của người mẹ trong thời kỳ bào thai mất.
Xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn hơn
người lớn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là
14,5^mol/ ngày (gấp đôi người lớn). Sự lọc bilirubin của gan kém hơn người lớn
do số lượng các
protein Y và Z ít hơn và hoạt động của men glucuronyl transferase
còn kém. Sự giáng hoá bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng
khuẩn ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì
chu trình ruột gan [65], [67].
- Sinh lý vàng da sơ sinh
+ Trẻ đủ tháng Bilir
ubin tự do trong huyết thanh tăng dần đến đỉnh, trung
bình 5 - 6 mg/dl (85,5 |ưmol/l - 102,6 ^mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc
sống ở cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (170 iưmol/l) vào
ngày 3 - 4 ở các trẻ Châu Á.
+ Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thà
nh nên vàng da thường xảy ra
hơn. Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (170 |ưmol/l - 205,2 |ưmol/l) thường vào
ngày thứ 5 của cuộc sống [44].
- Một số quan điểm gây vàng da tăng bilirubin tự do sơ sinh [6], [59], [61].
+ Tăng thải bilirubin do thể tích hồng cầu lớn hơn, tuổi thọ của hồng cầu
ngắn hơn và tăng tái tuần hoàn gan ruột của bilirubin ở trẻ sơ sinh.
+ Khiếm khuyết giảm sự tiếp nhận của gan do giảm nồng độ của

Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate (UDP)
glucuronyl transferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường. Bệnh không
đáp ứng với điều trị phenobarbital và có tiên lượng xấu.
. Hội chứng Crigler Najjar type II: thiếu vừa phải men UDP-glucuronyl
transferase. Bệnh đáp ứng với điều trị phenobarbital.

. Hội chứng Gilbert: dạng thiếu men UDP - glucuronyl transferase nhẹ và di
truyền trội theo nhiễm sắc thể thường, lành tính và tương đối phổ biến. Bệnh đáp
ứng với phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu.
+ Ức chế men glucuronyl transferase .
Thuốc Novobiocin

. Hội chứng Lucey Driscoll: một hormone thai nghén không rõ của mẹ tìm
thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Vàng da dường
như tự khỏi một cách tự phát, tuy nhiên trong những trường hợp nặng cần phải
thay máu để tránh vàng nhân não. 1

+ Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột
gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Nồng
độ bilirubin đạt đỉnh cao lúc trẻ (10 - 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin
huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài trong nhiều tuần. Vàng da do sữa mẹ hiếm
khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất của trẻ sơ sinh. Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48
giờ lúc bilirubin quá cao có thể giảm
vàng da nhanh chóng. Tiếp tục dùng sữa mẹ
làm tăng nồng độ bilirubin nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó.
Vàng da do sữa mẹ có thể xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp [5], [50].
+ Các rối loạn c


+ Nhiễm khuẩn
+ Do bất thường về hình dáng hồng cầu
+ Do thiếu enzym hồng cầu: Thiếu men G6PD, thiếu pyruvate k inase, thiếu
các enzym khác.
+ Do bất thường về huyết sắc tố: a, p thalasemia
+ Do dùng vitamin K liều cao kéo dài
+ Tan máu ngoài mạch, xuất huyết, u máu, chảy máu phổi, não
+ Bệnh đa hồng cầu
+ Truyền máu từ thai sang mẹ hoặc từ mẹ sang thai
+ Tăng chu trình ruột gan: Hẹp môn vị, tắc ruột
+ Mẹ đái tháo đường
- Giảm k
hả năng đào thải bilirubin máu
+ Trẻ đẻ non
+ Do bất thường về chuyển hoá: bệnh vàng da không tan máu có tính chất gia
đình (bệnh Gilbert typ I, II), bệnh Galactose huyết bẩm sinh, bệnh tyrosine, bệnh
tăng methionine máu, Crigler - Najar [14], [57].
+ Thuốc và hormone: suy giáp trạng bẩm sinh, suy tuyến yên, vàng da do sữa
mẹ bất thường [35], [45], [48].
1.1.4. Một số yếu tố gây vàng da
Nhiều nghiên cứu cho thấy trên 56% trẻ sơ sinh vàng da bệnh lý không tìm
thấy nguyên nhân. Mặt khác người ta cũng chứng minh được rằng c
ó nhiều yếu tố
liên quan đến tăng bilirubin máu theo bảng sau [6].
Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu (theo Maisel 1994)
[58]


Con
Đẻ nhẹ cân, đẻ non, trẻ trai Chậm kẹp
rốn Bilirubin máu dây rốn cao Chậm
thải phân su Bú mẹ, cung cấp thiếu
calo Sụt cân sinh lý nhiều

Dùng thuốc cho
con
Chloral hydrate

1
1.1.5. Điều trị vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh
Ba phương pháp điều trị thường được sử dụng để làm giảm nồng độ bilirubin tự
do: chiếu đèn, thay máu và điều trị bằng thuốc. Tuy nhiên, vẫn còn tranh luận về mức

> 25 (430)
> 30 (510)
> 30 (510)
> 20 (340)
> 25 (430)
> 25 (430)
Theo dõi Chi
ế
u đèn
> 15
(260)
> 18 (310)

> 72 > 17 (290) > 20 (340)

rr
Ặ
•
Tuoi
(
g
iờ) 24 - 48 > 12 (210)

1

+ Tất cả các trường hợp vàng da bệnh lý do tăng bilirubin tự do chưa có chỉ
định thay máu.
+ Điều trị dự phòng vàng da sơ sinh bệnh lý ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao.
- Chống chỉ định chiếu đèn [58], [71]
+ Chống chỉ định tuyệt đối trong bệnh Porphyrin niệu bẩm sinh
+ Vàng da do tăng Bilirubin trực tiếp
+ Suy tế bào gan hay có tổn thương nhu mô gan
- Điều kiện chiếu đèn [6], [15], [32], [41]
+ Nguồn sáng: sử dụng các nguồn sá
ng trong khoảng quang phổ tốt nhất để
làm vỡ và đào thải bilirubin, mà ít có tác dụng phụ nhất đồng thời tập trung được
lượng tia sáng ngay tại vị trí tác dụng. Bilirubin hấp thụ hiệu quả là ánh sáng xanh
có bước sóng từ 400 nm - 500 nm
.
+ Cường độ ánh sáng: là một hàm số của khoảng cách đến nguồn sáng, do đó
nguồn sáng nên đặt càng gần bệnh nhân càng tốt (12 - 16 inches) (30,5 - 40,6 cm).
Cường độ ánh sáng có tác dụng để điều trị với mức tối thiểu là 5 microwatte/cm
2

của LED sẽ khác nhau). Mức năng lượng (màu sắc
của LED) hoàn toàn phụ thuộc vào cấu trúc năng lượng của các nguyên tử chất bán
dẫn.
Dàn đèn gồm 1008 bóng đèn LED
Có bước sóng 400 - 500 nm
trong dải quang phổ 425 - 475nm.
Ưu điểm: gọn nhẹ, bền, tiết kiệm năng lượng.
+ Đèn tuýp (huỳnh quang - Fluorescent):
Đèn ánh sáng trắng hoặc ánh sáng xanh, gồm có:
. Bóng đèn Rạng Đông ánh sáng xanh, trắng (sản xuất tại Việt Nam)
Dàn đèn gồm
4 - 6 bóng (60cm/bóng) công xuất bóng từ 20 - 40 watt Có
bước sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm
.
Đặc điểm đèn: ánh sáng phổ rộng, sử dụng rộng rãi, không có tia cực tím,
không bức xạ.
. Bóng đèn Philips (sản xuất tại Mỹ)
Đặc điểm không bức xạ nhiệt, không có tia cực tím Dàn đèn
gồm 4 bóng, dài 40 inches, công suất bóng 20 watt Có bước
sóng 450 nm trong dải quang phổ 425 - 475 nm
.
+ Incandescent (halogens): điển hình là bóng đèn halogen 150 watt, đượ c
sử dụng với khoảng cách xa bệnh nhân 50cm để bảo vệ trẻ khỏi sức nóng của
nhiệt độ đèn chiếu và tia cực tím (cần bộ lọc tia cực tím). 2

H
ình 1.1. Ph

nhạy cảm với ánh sáng và sẽ biến mất một cách nhanh chóng.
Đầu tiên phản ứng quang oxy hoá làm vỡ phân tử Bilirubin. Nhưng Lamola,
Ennever, Mc Donagh và Lightner đã chứng m
inh rằng đồng phân quang học mới là 2

sản phẩm quyết định trong phương pháp chiếu đèn. Các loại đồng phân này được
tìm thấy trong quá trình chiếu đèn bằng nhiều phương pháp đo đạc khác nhau. Có 3
phản ứng cùng xảy ra trong quá trình quang liệu pháp:
+ Phản ứng quang oxy hoá cho ra các đoạn nhỏ tan trong nước.
+ Hình thành các đồng phân hình học, loại đồng phân này sẽ được bài tiết ra
ngoài qua đường mật mà không cần kết hợp. Chúng cũng có thể chuyển ngược lại
thành dạng Bilirubin ban đầu.
+ Hình thành các đồng phân cấu trúc, c
ó tính ổn định, được bài tiết ra ngoài,
dưới dạng không đổi, qua mật và nước tiểu [4], [6].
Ngày nay, người ta có thể phân lập hai loại sản phẩm
là các đồng phân về hình
học đặc biệt là 4Z-15E bilirubin và các loại đồng phân về cấu trúc lumirubin. Vì có
các biến đổi do hiện tượng đồng phân của các cầu nối đôi tại vị trí C4 và C15
bilirubin không còn đơn cực, được bài tiết ra ngoài dễ dàng mà không cần trải qua
quá trình glucuronyl hoá. Tuy nhiên sự chuyển từ dạng Z sang dạng E tr
ong đồng
phân cấu trúc là có thể đảo ngược được, vì thế sắc tố xuất hiện lại trong mật, dưới
dạng Z - Z dưới một số điều kiện nào đó nó có thể quay lại hệ tuần hoàn từ ruột.
Lumirubin thì ổn định, được bài tiết nhanh nhất dưới dạng nguyên vẹn. Hiện tượng
quang vòng hoá xảy ra chậm hơn tuỳ thuộc vào bước sóng. Tốc độ bài tiết các sản
phẩm

các loại vàng da sơ sinh do tăng bili rubin tự do là vào khoảng 5 - 12
microwatte/cm
2
/nm. Định lượng lại nồng độ bilirubin máu sau 12giờ, 24 giờ, 48giờ,
72giờ chiếu đèn và đánh giá so sánh trên lâm sàng.
- Một số tác dụng phụ của chiếu đèn [1], [60], [66]
+ Gây tổn thương võng mạc mắt do đó phải che mắt cho trẻ bằng băng xẫm
màu và kín.2+ Sốt và mất nước có thể xảy ra
nhưng dễ khắc phục bằng cách kiểm soát thân
nhiệt và bù 10 - 20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn.
+ Hội chứng trẻ da đồng (Bronze baby syndrome), do tăng bilirubin kết hợp,
chiếu đèn gây phân hủy (photodestruction) porphyrin đồng, làm nước tiểu và da có
màu đồng.
+ Thiếu máu: thường chỉ gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực với
liều cao do tan máu mạnh.
+ Hồng ban, mẩn đỏ da: gặp khoảng 10% trường hợp, hồng ba
n thường xảy ra
sau 30 phút điều trị chiếu đèn.
+ Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột.
1.1.5 2. Thay máu [2], [46], [51]
- Chỉ định: tiêu chuẩn điều trị thay máu dựa theo tiêu chuẩn của AAP (Hội Nhi
khoa Hoa Kỳ) (2004) [2], [5], [58].
Bảng 1.4. Chỉ định thay máu (khi chiếu đèn thất bại)
Bilirubin toàn phần (|umol/l)

1.1.5 3. Thuốc [22], [49], [62]
- Phenobarbital: Phenobarbital ảnh hưởng đến chuyển hóa của bilir
ubin bằng
cách tăng nồng độ ligandin trong các tế bào gan, làm tăng sản xuất glucuronyl
transferase và làm tăng bài tiết bilirubin. Cần 3 - 7 ngày mới có hiệu quả. Chỉ định
phenobarbital khi bắt đầu vàng da hoặc ngay cả lúc sinh không hiệu quả bằng chỉ
định cho mẹ lúc mang thai > 2 tuần trước khi sinh
. Phenobarbital cũng được sử
dụng để điều trị bệnh thiếu men Glucuronyl Transferase type II và hội chứng
Gilbert ở trẻ nhỏ.
- Metalloporphyrin: chất tổng hợp tương tự (analog) như Hem,
metalloporphyrin được chứng tỏ ức chế hem oxygenase (HO), enzyme trong dị hóa
Hem. Do tác dụng ức chế cạnh tranh, metalloporphyrin làm giảm sản xuất bilir
ubin.
Mesoporphyrin (Tinmesoporphyrin: SnMP) là một chất ức chế hem oxygenase hiệu
quả đã được nghiên cứu rộng rãi. Thuốc đã được báo cáo hiệu quả ở liều tiêm bắp
duy nhất (6 mmol/kg) ở bệnh nhân bị bệnh huyết tán, làm giảm đáng kể nồng độ
bilirubin huyết thanh toàn bộ, do đó tránh phải thay máu. Một báo cáo khác đã cho
thấy liều duy nhất của SnMP có thể ngừa tăng bilirubin máu nặng ở trẻ sơ sinh bị 2

thiếu G6PD. Tác dụng bất tiện duy nhất là ban đỏ da nhẹ thoáng qua khi sử dụng
kết hợp với chiếu đèn ở trẻ đẻ non.
- Immunoglobulin tĩnh
mạch (IVIG): trong trường hợp huyết tán đồng miễn
dịch. Liều dùng 500 - 1000 mg/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 2 ngày [70].
- Truyền albumin: có thể có ích khi nồng độ bilirubin >20 mg/dl và nồng độ
albumin huyết thanh < 30 g/dl. Truyền 1g albumin 1 giờ trước khi thay máu có thể