ĐẶT VẦN ĐỀ
Dị ứng thuốc là một trong những biến chứng thường gặp trong quá trình
điều trị. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng, phong phú. Ngoài
biểu hiện ở da, niêm mạc, dị ứng thuốc còn có thể có tổn thương ở các cơ
quan nội tạng. Thuốc nào cũng có thể gây dị ứng nhưng hay gặp nhất là các
kháng sinh, thuốc an thần, thuốc chống động kinh, thuốc nam và thậm chí cả
các thuốc chống dị ứng [1].
HC (hội chứng) Lyell, được Lyell mô tả lần đầu tiên vào năm 1956, sau
này được gọi là hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis)
hay ly thượng bì hoại tử tối cấp là một thể dị ứng thuốc nặng nhất [1, 2]. Biểu
hiện lâm sàng của bệnh là tình trạng hoại tử lan tỏa lớp thượng bì ở da và
niêm mạc kèm theo HC nhiễm độc kết hợp với tình trạng rối loại nước điện
giải và tổn thương các tạng nhất là gan, thận. Mặc dù tỷ lệ HC Lyell chỉ
chiếm khoảng 1,5% các thể dị ứng thuốc [8] nhưng có tỷ lệ tử vong cao [15,
57]. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do nhiễm khuẩn nhiễm độc, rối loạn
nước điện giải và suy đa tạng [17]. Việc chẩn đoán sớm và điều trị tích cực sẽ
làm giảm tỷ lệ tử vong.
Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu khoa học về dị ứng thuốc
như đỏ da toàn thân do thuốc, HC Stevens-Johnson nhưng nghiên cứu về HC
Lyell còn hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HC Lyell tại Bệnh viện Da liễu
Trung ương” trong giai đoạn từ tháng 1/2007 đến hết tháng 12/2010, nhằm
mục đích:
0 1. Khảo sát tình hình, một số yếu tố liên quan HC Lyell.
1 2. Mô tả đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng HC Lyell.
1
2 3. Đánh giá kết quả điều trị HC Lyell tại Bệnh viện Da liễu Trung
ương.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
phản ứng với kháng nguyên hoặc bán kháng nguyên (hapten) trên bề mặt
hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu có sự tham gia của bổ thể làm cho các tế bào trên
bị tan rã hoặc thay đổi cấu trúc gây xuất huyết, giảm tiểu cầu hoặc bạch cầu.
Liờn quan đến các biểu hiện dị ứng như xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu
huyết tán.
1.1.2.3. Phản ứng dị ứng loại hình III
Kháng thể lưu hành IgG, IgM kết hợp với kháng nguyên có sự tham gia
của bổ thể tạo nên phức hợp kết tủa trong thành mạch máu nhỏ gây tắc nghẽn,
thiếu máu và hoại tử tổ chức. Liên quan đến các bệnh như bệnh huyết thanh,
sốt do thuốc.
1.1.2.4. Phản ứng dị ứng loại hình IV (quá mẫn muộn)
Là phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, liên quan đến tế bào T. Các
kháng nguyên sau khi vào cơ thể được các đại thực bào trình diện và làm hoạt
hóa các tế bào Lympho T trở thành tế bào nhớ (có ký ức kháng nguyên). Khi
kháng nguyên vào cơ thể lần hai, tế bào Lympho có ký ức kháng nguyên sẽ
chuyển thành tế bào Lympho non, sản xuất ra các lymphokin gây giãn mạch,
phù, tăng sinh tế bào, di tản bạch cầu tạo ra đáp ứng viêm da.
Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là viêm da tiếp xúc, hồng ban đa dạng, hồng
ban cố định nhiễm sắc, HC Stevens –Johnson (SJS), HC Lyell (TEN).
3
Cần phân biệt dị ứng thuốc do cơ chế miễn dịch với các biểu hiện mẫn
cảm của cơ thể với thuốc không có sự tham gia của các tế bào miễn dịch như
hiện tượng đặc ứng gây ra do thuốc trực tiếp gây giải phóng Histamin ở các tế
bào mastocyte hoặc tế bào đa nhân trung tính, ái toan và một số tác dụng phụ
khác của thuốc như buồn nôn, nôn, đau đầu, rối loạn tiêu hóa.
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc
Phần lớn thuốc là những hapten, khi vào cơ thể kết hợp với protein trong
huyết thanh tạo thành kháng nguyên hoàn chỉnh có khả năng kích thích quá
trình miễn dịch. Hình thái lâm sàng của dị ứng thuốc phong phú và đa dạng.
Thường gặp một số thể lâm sàng sau đây [2, 10]:
phự nề cỏc vựng da hở, vùng tiếp xúc với thuốc.
1.1.3.6. Đỏ da toàn thân do thuốc
Đỏ da toàn thân là một trong những thể nặng của dị ứng thuốc. Biểu hiện
là những ban màu đỏ tươi, phù nề, chiếm trên 90% diện tích da cơ thể kèm
tổn thương niêm mạc. Bệnh nhân thường có ngứa, sốt cao, rối loạn tiêu hóa.
Khi tiến triển tốt, tổn thương da hết phù nề, gây tình trạng bong vảy, đặc biệt
ở lòng bàn tay, bàn chân da bong thành mảng dạng bít tất.
1.1.3.7. Hồng ban nút
Thường xuất hiện sau 2-3 ngày dùng thuốc. Người bệnh sốt cao, mệt mỏi,
thương tổn cơ bản là các node kích thước 0,5-1,5cm, màu hồng, ấn đau, tập
trung nhiều ở mặt duỗi các chi, đôi khi ở thân mình và ở mặt, sau đó lui dần,
để lại các vết tăng sắc tố.
1.1.3.8. Hồng ban cố định nhiễm sắc
Người bệnh sốt nhẹ, mệt mỏi, tổn thương cơ bản là các bọng nước hoặc
dát đỏ ở cỏc vựng niêm mạc, bán niêm mạc, nhất là miệng và sinh dục. Sau
5
khi khỏi bệnh, thường để lại vết tăng sắc tố, tồn tại lâu dài. Nếu bệnh nhân sử
dụng lại thuốc, ban sẽ xuất hiện đúng ở vị trí cũ. Theo Nguyễn Hữu Sáu,
trong 3 năm (2007-2009), bệnh nhân mắc hồng ban cố định nhiễm sắc chiếm
51,6% tổng số bệnh nhân đến khám [14].
1.1.3.9. Hồng ban đa dạng
Sau dùng thuốc, bệnh nhân thấy mệt mỏi, sốt, tổn thương cơ bản là các
ban sẩn, mụn nước hoặc bọng nước, hay gặp sắp xếp theo hình bia bắn và gặp
ở các chi. Bệnh tiến triển tốt, bệnh nhân hết sốt sau một vài ngày.
1.1.3.10. HC Stevens- Johnson
Là một trong những thể nặng của dị ứng thuốc. Thương tổn là các bọng
nước, bọng xuất huyết hoặc dát đỏ trên da và các hốc tự nhiên (mắt, miệng,
họng, sinh dục). Dấu hiệu Nikolski có thể dương tính. Diện tích tổn thương
chiếm dưới 30% diện tích da cơ thể. Có trường hợp kèm sốt cao, mệt mỏi và
tiến triển thành HC Lyell, thể nặng dẫn tới tử vong [16].
Bên cạnh đó, yếu tố gen (HLA, các enzyme chuyển hóa), khối u ác tính hoặc
xạ trị đồng thời cũng góp phần ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh này [18, 19].
Một số báo cáo cho thấy SJS và TEN có thể xảy ra sau nhiễm
Mycoplasma pneuộoniae [26, 51], đôi khi bệnh xuất hiện ở những bệnh nhân
sau ghép tế bào gốc tạo máu do suy tủy [63].
1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của HC Lyell
Theo một số nghiên cứu, những người có HLA-B*1502 và HLA-B*5801
dễ có nguy cơ bị dị ứng thuốc thể nặng. Nghiờn cứu của Man CB và cộng sự
cho thấy những bệnh nhân bị dị ứng thể nặng với thuốc chống động kinh
thường mang gen HLA-B*1502 [39]. Một nghiên cứu khác ở Thái Lan cũng
đã khẳng định tính nhạy cảm di truyền ở người có HLA-B*1502 dương tính
với Carbamazepine [56]. Bên cạnh đó, mối liên quan giữa HLA-B*5801 và
TEN do Allopurinol cũng đã được công nhận. Ở Trung Quốc, 100% bệnh
nhân bị các phản ứng dị ứng nặng với Allopurinol thuộc nhóm HLA-B*5801
dương tính [30]. Kết quả tương tự ở bệnh nhân Nhật Bản [33] hay Thái Lan
[56]. Tuy nhiên, ở châu Âu, tỷ lệ này thấp hơn (55% các trường hợp) [37].
7
Cơ chế bệnh sinh của TEN cho đến nay vẫn chưa thực sự rõ ràng. Các
nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học và miễn dịch học đều cho rằng tế bào
Lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh
sinh của TEN [23]. Nasiff và cộng sự đã chứng minh Lympho T CD8+ gây
hủy hoại các tế bào sừng thông qua cơ chế gây độc tế bào [42].
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng HC Lyell
Bệnh xuất hiện đột ngột, sau sử dụng thuốc từ 1 đến 4 tuần [57]. Các triệu
chứng ban đầu thường không đặc hiệu như sốt, đau mắt hay khó nuốt và xuất
hiện trước các thương tổn da một vài ngày.
Thương tổn da là dát đỏ và bọng nước nhăn nheo, xuất hiện đầu tiờn ở
thân mình, mặt, lòng bàn tay, bàn chân, sau đó nhanh chóng lan rộng khắp
người. Lớp thượng bì bị trợt để lộ bên dưới màu da đỏ tươi hoặc đỏ sẫm, rỉ
dịch hoặc chảy máu. Dấu hiệu Nikolski dương tính. Tổn thương da chiếm trên
+ Mô bệnh học:
Hình ảnh hoại tử thượng bì lan rộng giúp khẳng định chắc chắn chẩn đoán.
Để loại trừ các bệnh da có bọng nước tự miễn, cần làm thêm xét nghiệm
miễn dịch huỳnh quang trực tiếp.
+ Miễn dịch: phản ứng Boyden, phản ứng phân hủy mastocyte, chuyển dạng
Lympho với các thuốc nghi ngờ dị ứng giúp cho chẩn đoán nguyên nhân.
1.2.5.2. Chẩn đoán phân biệt
- HC Stevens – Johnson:
Theo Bastuji, để chẩn đoán phân biệt SJS và TEN cần dựa vào các triệu
chứng lâm sàng sau [21].
Đặc điểm lâm
sàng
SJS TEN
Thương tổn cơ
bản
Dát đỏ sẫm
Tổn thương hình bia bắn
không điển hình
Mảng trợt da
Dát đỏ sẫm
Tổn thương hình bia bắn không
điển hình
9
Tính chất tổn
thương
Rải rác
Tập trung thành đám ở mặt
và thân (+)
Rải rác (hiếm)
Tập trung thành đám ở mặt,
Chỉ số SCORTEN càng cao thì nguy cơ tử vong càng lớn. Theo nghiên
cứu của Bastuji, những bệnh nhân có chỉ số SCORTEN 3 điểm thì tỷ lệ tử
vong là 35% và những bệnh nhân có SCORTEN ≥ 5 điểm, tỷ lệ tử vong là
90% [21]. Bệnh nhân có SCORTEN ≥ 3 cần được điều trị ở đơn vị điều trị
tích cực [57].
- Ngừng ngay các thuốc nghi ngờ gây dị ứng.
- Điều trị tại chỗ:
+ Da: bệnh nhân cởi trần nằm trên bột tale, tốt nhất là trong buồng vô
khuẩn. Ở vùng da bị hoại tử, rỉ dịch cần được bôi dung dịch sát khuẩn, tốt
nhất là dung dịch Millian. Không dùng băng dính để dính vết thương. Các
thương tổn trên da cần được điều trị bảo tồn.
+ Niêm mạc: rửa thường xuyên bằng dung dịch nước muối sinh lý. Bôi
niêm mạc miệng Glycerin borat. Bệnh nhân cần sớm được khám chuyên khoa
Mắt để đánh giá tổn thương và điều trị. Theo một nghiên cứu, thị lực của
những bệnh nhân mắc HC Lyell được điều trị chuyên khoa Mắt ngay trong
tuần đầu tiên tốt hơn đáng kể so với những bệnh nhân khác [53]. Hiệu quả của
việc sử dụng mỡ kháng sinh còn chưa rõ. Theo Yip và cộng sự, mỡ kháng
sinh có thể dẫn đến một số biến chứng muộn như khô mắt [62].
- Bù nước và điện giải: đóng vai trò rất quan trọng, làm giảm tỷ lệ tử vong. Ở
Mỹ, hầu hết bệnh nhân HC Lyell được điều trị ở các đơn vị điều trị tích cực
hoặc các trung tâm bỏng. Nghiên cứu của Oplatek A trên 199 bệnh nhân bị HC
Lyell và SJS nhập viện cho rằng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân được chuyển
sang điều trị ở các trung tâm bỏng trong vòng 7 ngày từ lúc bị bệnh cao hơn
đáng kể so với những người nhập viện sau 7 ngày (51,4% và 29,8%) [43].
- Chống nhiễm khuẩn: Ở những nước tiên tiến, bệnh nhân được điều trị với
điều kiện tốt hơn nên việc dùng kháng sinh phòng bội nhiễm ít được chú ý.
11
Nhưng ở Việt Nam, vấn đề này rất quan trọng trong điều trị. Chú ý loại kháng
sinh được dùng phải là nhúm ớt gõy dị ứng và ít độc cho thận.
- Dinh dưỡng bệnh nhân: Bệnh nhân mắc HC Lyell bị mất dịch, huyết tương
thấy bệnh ngừng tiến triển trong vòng 24 giờ và tái tạo biểu mô hoàn chỉnh
trong vòng 5 ngày [31]. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây chưa đủ để kết
luận về tác dụng của thuốc kháng TNF trong điều trị HC Lyell.
+ Lọc huyết tương: cũng đã được điều trị thử ở bệnh nhân HC Lyell,
nhưng các tài liệu hiện nay chưa cho phép kết luận về tác dụng tiềm ẩn của
phương pháp này vì điều trị phối hợp các phương pháp khác và số bệnh nhân
được điều trị cũn ớt [32, 36, 60].
+ Cyclophosphamide: đã được nghiên cứu trong một số trường hợp, đơn
trị liệu hoặc kết hợp với Ciclosporin A hoặc sau dùng Corticosteroid liều cao
đường tĩnh mạch.
1.2.6.2. Điều trị biến chứng
Do cú cỏc tổn thương phối hợp ở da, mắt và niêm mạc (miệng, dạ dày
ruột, hô hấp, sinh dục tiết niệu), việc theo dõi và điều trị các biến chứng cần
được thực hiện đồng thời.
- Các biến chứng toàn thân:
+ Viêm gan nhiễm độc
+ Viêm thận
+ Thiếu máu
+ Giảm protid máu
+ Nhiễm khuẩn huyết
13
- Các biến chứng muộn khác như dớnh mắt, hẹp thực quản, hẹp âm đạo rất
khó điều trị và có thể cần phải phẫu thuật [20].
14
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án của tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xác định TEN, điều
trị nội trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 1/2007 đến tháng
12/2010 với các tiêu chuẩn:
+ Tiền sử dị ứng
+ Nguyên nhân
- Đặc điểm lâm sàng
+ Thời gian xuất hiện triệu chứng sau khi dùng thuốc
+ Tổn thương da, niêm mạc
+ Các triệu chứng khác
- Đặc điểm cận lâm sàng: công thức mỏu, hóa sinh máu, điện giải đồ, tổng
phân tích nước tiểu và các phản ứng Boyden, phân hủy Mastocyte.
Chỉ số Bình thường Tăng Giảm
Hồng cầu (T/l) 3,8 – 4,2
Hb (g/l) 120 – 150 ≤ 110
Bạch cầu (G/l) 4,0 – 10,0 > 10 < 4
Tiểu cầu (G/l) 150 – 450 < 150
SGOT (U/l) ≤ 35 ≥36
SGPT (U/l) ≤ 37 ≥38
Ure (mmol/l) 3,6 – 7,0 >7,0
Creatinin (àmol/l) 70 – 130 >130
Na
+
(mmol/l) 135 – 145 >145 < 135
K
+
(mmol/l) 3,5 – 5,0 > 5,5 < 3,5
Phản ứng phân hủy Mastocyte ≥ 10% được xem là dương tính
16
2.3. Xử lý số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm STATA 10.0.
- Các biến định tính được mô tả dưới dạng phần trăm.
- Các biến định lượng được mô tả dưới dạng trung bình ± độ lệch.
- So sánh sự khác biệt về các biến định tính của 2 hay nhiều nhóm bằng test χ
1,15% tổng số bệnh nhân dị ứng thuốc đến khám và điều trị.
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Tuổi
Nam Nữ Tổng
N % N % N %
10-19 2 15,38 1 3,85 3 7,69
20-29 0 0 4 15,38 4 10,26
30- 39 1 7,70 5 19,23 6 15,38
40-49 2 15,38 6 23,08 8 20,51
50- 59 2 15,38 5 19,23 7 17,95
≥ 60 6 46,16 5 19,23 11 28,21
Tổng 13 100 26 100 39 100
Nhận xét: Trong 39 bệnh nhân mắc HC Lyell, có 26 bệnh nhân (66,67%) nữ
và 13 bệnh nhân (33,33%) nam. Tuổi trung bình là 46,8 ± 18,8, nhỏ nhất là 10
tháng tuổi, lớn nhất là 86 tuổi.
Tuổi nhỏ nhất Tuổi lớn nhất Tuổi trung bình
10 tháng 86 46,8 ± 18,8
18
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
Bảng 3.3. Phân bố nghề nghiệp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Nghề nghiệp Số bệnh nhân %
Làm ruộng 20 51,29
Lao động tự do 3 7,69
Học sinh-sinh viên 3 7,69
Công nhân 2 5,13
Nội trợ 1 2,56
Cán bộ, viên chức 1 2,56
Hưu trí 9 23,08
Tổng 39 100
Boyden Mastocyte
Allopurinol 1 2,56 Không làm Không làm
NSAIDs 2 5,14 2 (-)
20
Salbutamol 1 2,56 Không làm Không làm
Tegretol 3 7,69 3 (+)
Thuốc nam 19 48,73 Không làm Không làm
Azithromycin + Lincosin 1 2,56
(+)Azithromycin,
Lincosin
(+) Lincosin
Cefotaxime + Rovamycin 1 2,56 (-)
NSAID + Amlor 1 2,56 Không làm Không làm
NSAID + Cefalexin 1 2,56 (+) Cefalexin
NSAIDs + Thuốc nam 2 5,14 1(+) Paracetamol
NSAIDs + Vitamin B12 1 2,56 (+) Vit B12
NSAID + Amoxicillin +
Biseptol
1 2,56 (+) Paracetamol
(+)Amoxicillin,
Biseptol
NSAIDs + Allopurinol +
Colchicin
1 2,56 Không làm Không làm
Chống phong (MB) 1 2,56 (-)
Cảm cúm tổng hợp 2 5,14 Không làm Không làm
Tổng 39 100
Nhận xét: Có 19/39 (48,73%) bệnh nhõn có tiền sử dùng thuốc nam, 3/39
(7,69%) bệnh nhân dựng các thuốc NSAIDs, 3/39(7,69%) trường hợp dùng
Tegretol, 1 trường hợp dùng Allopurinol và 1 trường hợp dùng Salbutamol.
Nhận xét: Sốt cao gặp ở 100% bệnh nhân Lyell. Ngứa gặp ở 61,54% và đau
rát gặp ở 87,18% bệnh nhân nghiên cứu.
23
3.3.3. Thương tổn da và niêm mạc
Bảng 3.9. Thương tổn da, niờm mạc bệnh nhân HC Lyell
Tổn thương da, niêm mạc Số bệnh nhân %
Tổn
thương
da
Bọng nước 38 97,44
Dát đỏ 33 84,62
Sẩn phù 6 15,38
Mụn nước 5 12,82
Dát xuất huyết 3 7,69
Tổn
thương
niêm mạc
Trợt 34 87,18
Loét 20 51,28
Không có 3 7,69
Nikolsky (+) 37 94,87
Nhận xét: Thương tổn da thường gặp ở bệnh nhân mắc HC Lyell là dát đỏ
(84,62%) và bọng nước (97,44%). Trợt niêm mạc gặp ở 87,18% và loét niêm
mạc gặp ở 51,28% bệnh nhân. 94,87% bệnh nhân được ghi nhận dấu hiệu
Nikolsky (+).
3.3.4. Diện tớch da tổn thương
Bảng 3.10. Diện tích da bị tổn thương ở bệnh nhân mắc HC Lyell
% diện tích da bị tổn
thương
Số bệnh nhân %
Thời gian điều trị
(ngày)
Số bệnh nhân %
Trung bình
(ngày)
1-7 ngày 8 20,51
18,69 ± 11,27
8-14 ngày 6 15,39
15-21 ngày 8 20,51
≥ 22 ngày 17 43,59
Tổng 39 100
Nhận xét: Thời gian nằm điều trị trung bình tại bệnh viện của 39 bệnh nhân
HC Lyell là 18,69± 11,27 ngày, ngắn nhất là 1 ngày và dài nhất 45 ngày.
3.5.2. Kết quả điều trị
Bảng 3.13. Kết quả điều trị của bệnh nhân HC Lyell.
Kết quả Số bệnh nhân %
Khỏi 11 28,21
Đỡ 17 43,59
Chuyển khoa khác 6 15,38
25
Copyright: Tài liệu đại học ©