B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU kết QUả BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA
U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA
HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI
LUN VN THC S Y HC
H NI 2012
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU kết QUả BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA
U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA
HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI
Chuyờn nghnh: HUYT HC V TRUYN MU
Mó s: 60.72.25
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. V MINH PHNG
H NI 2012
2
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
B.C : Bạch cầu
BN : Bệnh nhân
BV : Bệnh viện
Chuỗi κ : Chuỗi kappa
Chuỗi λ : Chuỗi lamda
CSTL : Cột sống thắt lưng
ĐUTX : Đa u tuỷ xương
canxi máu và suy thận [13,14,16,54].
Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ không có triệu chứng
đến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suy thận….
Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là B2-Microglobumin, IL6; CRP,
và chỉ số tương bào (plasma cell index) [13,14,16].
Hiện nay trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác nhau
như ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,…. Các thuốc
điều hòa miễn dịch như thalidomide, lenalidomide, các chất ức chế
proteasome (Bortezomid) bằng các cơ chế khác nhau hay phối hợp với các
phác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh.
Ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể
tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt
đã mở ra hy vọng điều trị được bệnh này, tuy nhiên không phải bệnh nhân nào
cũng đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu[13,38,39].
Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị
và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian sống
thêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung ngày càng cao. Mặc dù
4
cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệu
chứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi [14,54].
Một số thuốc điều trị mới cập nhật tuy có hiệu quả điều trị cao, nhưng
rất đắt tiền (Bortezomide, Lenalidomide…), không phải trung tâm và bệnh
nhân nào cũng có thể sử dụng, nhất là điều kiện những nước đang phát triển
như nước ta. Điều kiện của hầu hết bệnh nhân còn khó khăn thì việc áp dụng
những thuốc như trên thực sự không hề dễ dàng.
Phác đồ MP là phác đồ kinh điển được sử dụng từ nhiều năm nay mang
lại hiệu quả khá cao, sự phối hợp thêm thalidomide càng cải thiện rõ rệt hiệu
quả điều trị, MPT là phác đồ dễ sử dụng và tuân thủ, giá thành rất hợp lý đối
với hầu hết người bệnh, đặc biệt ít tác dụng phụ đối với những bệnh nhân cao
dạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46], người mô tả độc
lập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình
trạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương.
Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh [16,26,46,75].
Ông mô tả các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao,
thiếu máu và xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên
kết các dấu hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, được mang tên Kahler
(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [16,19,38,46,58].
6
Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán ĐUTX [13,28,54,57], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonce
được sản xuất trong tủy xương [13,16]. Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX được
phát sinh từ các tế bào plasmo trong tủy xương. Jacobson tìm thấy protein
Bence Jonce trong máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể có
nguồn gốc từ các tế bào trong máu do sự bất thường của dòng tế bào trong tủy
xương. Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc
chẩn đoán [54,55,64].
Bayne-Jones và Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương
tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch cho thỏ khi tiêm protein Bence
Jones ở những bệnh nhân khác nhau [14,19,24,66]. Sự phân lập protein Bence
Jones cho thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm
Ouchterlony, Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất
để đề kháng với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy
được định nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962,
Edelman và Gally cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn
dòng IgG và protein Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống
nhau [2,15,17,20].
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.
Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc
protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh
8
nhân ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25,26,29]. Khoảng 20.580 ca bệnh nhân mới
mắc trong năm 2009 (11.680 nam và 8.900 Nữ) và có khoảng 10.580 bệnh
nhân tử vong do bệnh năm 2008 (5640 nam và 4940 nữ) [7,25,30]. Tỷ lệ mắc
bệnh hàng năm trong dân số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở
người người da đen (khoảng 9/100.000 dân) so với người da trắng [13,16,58,59].
Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo
tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 69 và ở Nữ là 71, chỉ có < 5 % số
bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi. Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2. Tỷ lệ bệnh
nhân ĐUTX sống trên 5 năm khoảng 35%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người
trẻ và ít hơn ở người già [25,26].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 1,5-
4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000
ở Pháp. Tỷ lệ ĐUTX ở Trung Quốc là 4/100.000 dân [25,36,62,83].
Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao. Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh
nhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30
bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dần
tại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác
(khớp, thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học
và Truyền máu. Ghi nhận của chúng tôi trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012
có 127 bệnh nhân mới mắc bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền
máu Bệnh viện Bạch Mai.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
các chỉ số khác trong bệnh ĐUTX [23,29,45]. Bất thường NST 13 liên quan
đến yếu tố tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [9,13,23].
10
Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,
chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng
hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cả
những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13,29,37,45].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.
Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnh
nhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho
kết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [22,36,79].
Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào
lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai
đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và
cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn
dịch (các Ig ) [13,19,25,59].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
11
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
1.4.2. Đau xương
Đau xương là triệu chứng phổ biến trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ gặp lên tới
93%, có thể gặp một hay nhiều vị trí xương khác nhau, có thể gặp trường hợp
gãy xương, đặc biệt ở những xương dài (sườn ) hay u xương (10%)
[14,25,28,45].
Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản xuất
các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [4,13,29].
1.4.3. Chèn ép tủy xương
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác
1.4.4. Xuất huyết
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết
[8,10,58,59].
1.4.5. Nhiễm trùng
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona [30,45,47].
Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng
không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ
thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu
quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [45,47,59].
14
1.4.6. Thiếu máu
Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn
các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu. Thiếu
máu đôi khi có thể trầm trọng ở bệnh nhân ĐUTX. Thiếu máu gặp trong
lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [13,16,19,29,33,45].
Đông máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu
chuỗi tiền (Rouleau formation)
trên tiêu bản máu đàn
(hồng cầu kết thành chuỗi).
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ
lệ plasmo dưới 3%. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm
nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứng
thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.
Tế bào plasmo thông thường có kích thước lớn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán, tiêu
chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [13,16,19].
16
Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ
1.5.3. Các chất chuyển hóa
Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein toàn phần,
globumin, các chất chuyển hóa nitơ, creatinin và axid uric, đặc biệt ở những
bệnh nhân có rối loạn điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp.
Sự gia tăng của thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặc
biệt ở bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ creatinin.
Nồng độ protein bence-jones trong nước tiểu > 1 g là tiêu chuẩn chính và cần
thiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi
mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
1.5.4. Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống
thắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác [8,20,29,56].
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãy
xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năng
chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương. Gãy xương hay gặp
ở các xương đòn, sườn [13,20,29,56].…
Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm
có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), những
xương dài và cột sống [5,16,33,38,74,78].
18
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 75-
95% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoán
sàng lọc, tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có
khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn thương xương
giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [29,47,73].
Hình 1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved.
19
1.5.7. Các rối loạn khác
1.5.7.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Thay đổi điện di thành phần protein trong huyết thanh.
Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β2 microglobulin.
Protein niệu.
Nước tiểu: Ca
++
tăng, protein niệu Bence- Jones.
1.5.7.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Giai
đoạn
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
Tiêu chuẩn
Ước lượng khối u
( tế bào/m
2
)
I
Tất cả các tiêu chuẩn sau:
+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/l)
+ Không có khuyết xương hoặc chỉ có
một khối u tương bào.
+ Các Ig đơn dòng tăng:
IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h
Khối lượng u nhỏ
( < 0,6 x 10
12
)
II Giữa I và II
Khối lượng u trung
bình (0,6- 1,2 x 10
12
)
III
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Ung thư di căn: Tủy đồ và sinh thiết tuỷ là những tế bào di căn không
có nguồn gốc tương bào, thường là tế bào biểu mô tuyến.
Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết
tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
Bệnh đại phân tử Waldenstrom: một dạng bệnh lymphoma với các tế
bào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l). Tăng độ nhớt máu.
Bệnh MGUS: là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương.
Không có khuyết xương và protein Bence- Jones. Tương bào tủy dưới 10%.
các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.
ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng chưa có
tổn thương cơ quan đích (CRAB).
Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20%.
22
1.7. Điều trị
1.7.1. Điều trị đặc hiệu
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán
cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại
thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX:
Hình 1.5. Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương
Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50
năm qua là melphalan, thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm 1962,
tuy nhiên phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằng
melphalan trước khi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho những
bệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung bình [15,39,42].
Từ đầu cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn chế,
khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng và đặc biệt từ năm
23
1958, khi melphhalan được tìm ra và đưa vào sử dụng năm 1962 thì bệnh đã
bắt đầu được cải thiện rõ rệt hơn. Cho đến nay, melphalan vẫn được coi là
một trong những thuốc quan trọng nhất để điều trị bệnh ĐUTX [52].
Hình 1.6. Biến chứng của Thalidomide
( />Tất nhiên, theo FDA, thalidomide là một trong những loại dược phẩm
được phân phối và theo dõi chặt chẽ nhất, phụ nữ khi dùng phải được kiểm tra
kỹ để biết chắc là không mang thai. Các nhà bào chế cũng tạo ra phiên bản là
lenalidomid, không gây ra những biến đổi gen ở người lớn song thuốc vẫn
cấm chỉ định cho thai phụ.
Thalidomide có cơ chế tác dụng là ức chế yếu tố TNF alpha (là yếu tố
phân rã của u) và ngăn chặn sự huỷ hoại ADN, ức chế sự tân tạo mạch, làm
tăng hiệu quả gây độc qua trung gian tế bào, ức chế hoạt động các phân tử
bám dính trên mặt tế bào [25,45,49,52,67,68,69].
Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc khác
trong điều trị ĐUTX như phác đồ TD (Thaldomide+dexamethason); VDT
(Velcade + dexamethason + Thalix)…
25
Copyright: Tài liệu đại học ©