BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
HÀ NỘI - 2013
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
Chuyên ngành: Nhi
Mã số: 62.72.16.25
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Văn Đô
2
HÀ NỘI - 2013
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN – Juvenile Idiopathic Arthritis)
là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp ở trẻ em. Đây là một bệnh khớp
mạn tính với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch và nguyên nhân của
bệnh vẫn chưa được biết. VKTPTN gồm một nhóm các rối loạn không đồng
tiên lựợng bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên” chúng tôi thực hiện chuyên đề
tìm hiểu cơ chế bệnh sinh bệnh VKTPTN với 2 mục tiêu:
1. Trình bày cơ chế viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên
2. Trình bày cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên.
4
1.1. Cơ chế viêm của bệnh viêm khớp thiếu niên [5]
Những hiểu biết cơ bản về viêm
Viêm được biểu hiện lâm sàng bởi sưng, nóng, đỏ và đau. Phản ứng
viêm được xem là có lợi cho cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng còn
trong các bệnh tự miễn nó lại là có hại. Có nhiều loại tế bào và hóa chất trung
gian tham gia vào phản ứng viêm, bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn
nhân, tế bào mast, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), interleukin (IL) -1, và IL-12,
chúng thường đóng vai trò quan trọng trong những giai đoạn đầu của viêm.
Những tế bào này sẽ tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc
hiệu với các kháng nguyên lạ mà không cần có sự kích thích sinh ra kháng thể
đặc hiệu. Viêm mạn tính thường đồng hành cùng những tế bào và các hóa
chất trung gian của hệ thống miễn dịch đặc hiệu như các tế bào T, tế bào B,
IL-2, IL-4, và interferon.
Trong phản ứng viêm, sự phân biệt giữa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không phải là tuyệt đối, viêm cần có sự truyền đạt
thông tin phức tạp giữa tế bào với tế bào ở tất cả các giai đoạn. Mặc dù một số
các hóa chất trung gian gây viêm trong giai đoạn đầu đã được biết đến trong
nhiều thập kỷ, nhưng phản ứng phức tạp do chúng gây ra chỉ mới được đánh
giá cao gần đây. Việc duy trì một đáp ứng miễn dịch và bắt đầu của một phản
ứng viêm tự miễn dịch khác với đáp ứng miễn dịch thông thường đòi hỏi sự
tham gia của các tế bào của cả hai hệ thống đáp ứng miễn dịch tự nhiên và
đáp ứng miễn dịch thu được.
1.1.1. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên
Hầu hết các yếu tố tham gia vào đáp ứng viêm đều được gây ra do tổn
thương mô, dẫn đến hoạt hóa hệ kinnin mà cuối cùng gây sản xuất bradykini.
chất trung gian quan trọng gây thâm nhập các bạch cầu trung tính tới mô.
Leukotrienes và các chất chuyển hóa khác của axit arachidonic là các
hóa chất trung gian gây viêm thường bị lãng quên. Các chất này thực sự có
vai trò quan trọng, và là cơ sở của liệu pháp điều trị bởi các thuốc kháng viêm
không steroid (NSAIDs), đồng thời khẳng định tầm quan trọng của các chất
gây viêm này. Người ta ít khi thảo luận về các hóa chất trung gian gây viêm
này vì rất khó để định lượng được chúng do thời gian bán hủy ngắn. Tuy
nhiên, các tác nhân này có tiềm năng hoạt động tiền viêm và thường được coi
là các hóa chất trung gian cuối cùng của phản ứng viêm. Sự giãn mạch, tăng
tính thấm thành mạch, hình thành cục máu đông, và tình trạng co cơ nhẹ, tất
cả đều dẫn đến làm chậm lưu lượng tuần hoàn và tạo điều kiện tối ưu cho sự
di chuyển của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân từ máu đến các mô
viêm. Giai đoạn phụ thuộc tế bào của quá trình viêm dựa trên sự di chuyển đã
7
được định hướng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân đến các mô bị
tổn thương. Sự di chuyển của các tế bào được tác động bởi các sản phẩm của
hệ thống bổ thể đặc biệt là C5a, cũng như leukotrienes, IL-8, và yếu tố hoạt
hóa tiểu cầu được sản xuất tại chỗ. Các tế bào mast giải phóng ra TNFα dẫn
đến hình thành nhiều phân tử kết dính với tế bào nội mô, làm cuộn tròn tế bào
bạch cầu trung tính [8, 9], bước tiếp theo là dẫn đến sự xuyên mạch của bạch
cầu trung tính và hóa hướng động tới mô tổn thương.
Trong đáp ứng với các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn là tác nhân cung cấp
tín hiệu nguy hiểm để để báo cho các tế bào miễn dịch nhận diện, còn trong
viêm khớp, tín hiệu này do các tế bào T hoạt hóa và tế bào mô đệm tạo ra.
Ngoài các tế bào trên, sự tham gia của mô đệm và các nút thần kinh cũng rất
quan trọng. Lidocain ức chế hoạt hóa tiểu cầu và sự xuyên mạch của bạch cầu
trung tính làm giảm phản ứng viêm sớm. Các nhà thấp khớp học còn nhận ra
rằng ở người lớn viêm khớp dạng thấp không biểu hiện ở các chi bị liệt. Do
đó thuốc giảm đau thích hợp không chỉ đơn giản giúp bệnh nhân giảm đau mà
còn ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình viêm. Để có thể phân biệt được các
Điều quan trọng đầu tiên là phải phân biệt giữa MHC lớp I và MHC lớp II.
Kháng nguyên MHC lớp I trình diện peptide có nguồn gốc từ các protein nội
bào. Ví dụ, kháng nguyên virut được trình diện cho tế bào T bởi phức hợp
MHC lớp I nằm trên bề mặt tế bào trình diện. Ngược lại, các phân tử MHC
lớp II trình diện các peptid là các kháng nguyên ngoại bào, các kháng nguyên
này có thể bao gồm vi khuẩn và các tự kháng nguyên.
9
Hình 2. Phân tử MHC trình diện kháng nguyên.
Các thụ thể tế bào T không thể phát hiện được kháng nguyên, trừ khi nó
được trình diện trong một phức hợp của phân tử MHC. Các kháng nguyên nội
bào lúc đầu đều được trình diện với các tế bào TCD8+ có gắn với phức hợp
MHC lớp I. Kháng nguyên ngoại bào được trình diện chủ yếu với các tế bào
TCD4+ trong phức hợp MHC lớp II. Phân tử CD4 hoạt động như một đồng
thụ thể với các thụ thể tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC
lớp II. Phân tử CD8 thực hiện một chức năng tương tự như các thụ thể của tế
bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp I. Trong trường hợp
không có phân tử tín hiệu thông báo cho các tế bào T về các kháng nguyên
trong môi trường viêm, thì các tế bào T sẽ không phản ứng. Thực tế thì các tế
bào T thường chết hoặc trở nên bất hoạt. Khi kháng nguyên được đưa đến môi
trường viêm, các tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ phân tử đồng kích
thích hướng dẫn để các tế bào T trở thành được hoạt hóa.
10
Các dữ liệu ban đầu cho thấy các tế bào T có liên quan đến cơ chế bệnh
sinh của viêm khớp thiếu niên đã phát hiện ra rằng một số loại HLA nhất định
có liên quan đến bệnh. Liên quan với các HLA khác nhau, có khả năng là
những yếu tố khởi phát khác nhau cho các thể lâm sàng khác nhau của viêm
khớp thiếu niên. Từng nhóm HLA trình diện từng kháng nguyên riêng biệt.
Do đó, người ta tin rằng liên quan của viêm khớp thiếu niên với các kháng
nguyên của MHC lớp II ủng hộ giả thuyết cho rằng các kháng nguyên kích
thích là một kháng nguyên ngoại sinh. Nhưng ngoài ra còn có liên quan
IL-1α / β
Các tế bào T, tế bào NK
Đại thực bào
Hoạt hóa đại thực bào,
protein pha cấp, các
phân tử kết dính, sốt,
hoạt hóa chemokine.
IL- 6 Đại thực bào, các tế bào T,
các tế bào nội mô, tế bào
mô đệm
Các protein pha cấp,
trưởng thành tế bào B
IL-8/ MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa
bạch cầu trung tính, tăng
tạo các mạch máu
Bệnh lý khớp cột
sống/ viêm khớp liên
quan viêm điểm bám
gân
IL-2 Các tế bào T đã hoạt hóa Các tế bào T chết theo
chương trình
TNF α / β Các tế bào T, đại thực bào,
tế bào nội mô
Kích thích đáp ứng pha
cấp, sốt, phân tử kết
dính, hóa ứng động, chết
theo chương trình
γIFN Tế bào T, tế bào NK Hoạt hóa đại thực bào
IL-10 Các đại thực bào, tế bào T ức chế đại thực bào
Viêm đa khớp RF (-) TNF α Các tế bào T, đại thực bào,
Protein pha cấp, tăng
trưởng tế bào B
IL-8/MCP-1
Nhiều tế bào Hóa ứng động,hoạt hóa
bạch cầu trung tính, tăng
sinh mạch
TNFβ (LTα) Nhiều tế bào Tạo ra chất trung gian
viêm, phân tử kết dính,
tăng sinh nguyên bào sợi
MÌF yếu tố ức chế
di chuyển đại thực
bào
Đại thực bào, tuyến yên,
tuyến ức, khác
Thúc đẩy phát triển tế
bào T Th1, ức chế phát
triển tế bào tạo máu, chống
lại hiệu quả của steroid
Hậu quả của sự hoạt hóa các tế bào T đã được xác định. Các cytokin
dòng tủy và các tế bào dòng tủy chiếm ưu thế trong dịch khớp, nhưng các tế
bào T được cho là gắn liền với quá trình này vì nhiều lý do. Tế bào B thường
không có khả năng sản xuất kháng thể IgG vì không có sự giúp đỡ của tế bào
T. Ngoài ra, các tế bào T hoạt hóa có thể cung cấp tín hiệu cho các tế bào
trình diện kháng nguyên để thay đổi chức năng của chúng, cụ thể là kích hoạt
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các nguyên bào sợi hoạt dịch. Những tế
bào này sau đó giải phóng ra IL-1, IL-6, và TNFα. Các trung gian gây viêm
làm biểu hiện mạnh mẽ các phân tử bám dính để thu hút thêm các tế bào, kích
13
thích mạng lưới metalloproteinase, làm phá hủy sụn, và gây ra biểu hiện
chemokine và tất cả đều gây thu hút các tế bào và hoạt hóa các tế bào.
và thiếu máu thường xuyên. Những bệnh nhân này hiếm khi đáp ứng đầy đủ
với kháng TNFα, và liều steroid cần thiết để kiểm soát căn bệnh này là
thường không ổn định trong thời gian dài. Số ít của những bệnh nhân này có
15
thể phát triển thoái hóa dạng tinh bột amyloidosis là kết quả của tình trạng
viêm mãn tính. Ngoài amyloidosis, có thể gây tử vong, một số trẻ em phát
triển hội chứng hoạt hóa đại thực bào hoặc, đúng hơn là HLH
“hemophagocytic lymphohistiocytosis'' hội chứng thực bào tế bào máu. Các
biểu hiện bệnh là do sự bài tiết các cytokine gây viêm. Các cytokine này hoạt
hóa các đại thực bào toàn thân, sẽ gây thực bào các tế bào tạo máu và gây ra
giảm các tế bào máu nhanh chóng. Quản lý tốt viêm khớp thiếu niên thể khởi
phát hệ thống thường đòi hỏi tích cực sử dụng các thuốc chống viêm và giám
sát HLH. Methotrexate hoặc kháng TNFα không có hiệu quả ở những bệnh
nhân viêm khớp hệ thống chứ không như ở những bệnh nhân viêm khớp thiếu
niên thể đa khớp. Thử nghiệm ban đầu với một chất ức chế IL-6 đang rất
hứa hẹn, cho thấy IL-6 tham gia vào quá trình bệnh lý [13, 14]. Bệnh nhân
với viêm khớp thiếu niên thể hệ thống tiến triển gần như phải gánh chịu tất
cả những hậu quả của tình trạng viêm kéo dài. Bệnh nhân thường có loãng
xương, chậm phát triển, thiếu máu, chán ăn. Nếu kéo dài sẽ có nguy cơ bị
thoái hóa dạng tinh bột.
Tóm lại, phản ứng viêm trong VKTPTN là kết quả từ sự tương tác của
các tế bào dòng tủy, dòng lympho và các tế bào mô đệm. Những tế bào này và
các cytokine cũng như các chất hóa học trung gian được giải phóng sẽ gây
phá hủy sụn, xói mòn xương, và suy nhược cơ thể.
1.3. Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN
Đối với một hệ thống miễn dịch khỏe mạnh, cơ chế hoạt động và điều
hòa miễn dịch được giữ ở trạng thái cân bằng, duy trì một đáp ứng miễn dịch
đặc hiệu phù hợp để chống lại sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh, do đó
ngăn ngừa thiệt hại không cho phép đối với mỗi cá nhân và bảo vệ dung nạp
miễn dịch. Để đạt được cân bằng này, phải có tương tác chặt chẽ của cả hệ
lâm sàng khác nhau của bệnh, và có thể giúp xác định lại tiêu chí phân loại
bệnh. Hơn nữa, các nghiên cứu miễn dịch học còn cho thấy VKTPTN thể hệ
thống là một bệnh tự viêm mắc phải, và đã nghiên cứu thành công hai loại
thuốc kháng interleukin-1 và interleukin-6. Trong khi các thể lâm sàng khác
của bệnh, viêm bao hoạt dịch là hậu quả của sự mất cân bằng giữa các tế bào
tác động tiền viêm (như tế bào T-helper-17), và các tế bào điều hòa chống
viêm (như các tế bào T điều hòa FOXP3 (+). Hơn nữa, các marker sinh học
hòa tan đặc hiệu (protein S100) có thể hướng dẫn điều trị cụ thể. Những phát
triển mới này về mặt di truyền, miễn dịch học, và hình ảnh là những công cụ
để xác định rõ hơn phân loại bệnh, điều trị bệnh nhân VKTPTN.
18
Một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất khi nghiên cứu các bệnh tự miễn
dịch của người là cái gì xác định kiểu hình và cơ quan nào là tổn thương đặc
hiệu của bệnh. Ví dụ, trong VKTPTN, viêm màng bồ đào có liên quan với
những yếu tố nguy cơ rõ ràng, chẳng hạn như tuổi khởi phát bệnh, giới tính,
sự có mặt của tự kháng thể kháng ANA, khác với các thể lâm sàng khác của
bệnh. Mặc dù có liên quan như vậy nhưng cơ chế miễn dịch sinh lý bệnh giải
thích cơ sở của mối liên quan giữa viêm khớp và viêm màng bồ đào thì chưa
rõ. Tuy nhiên, các nghiên cứu được thực hiện trong 5 năm qua đã cung cấp
thêm thông tin về miễn dịch sinh lý bệnh của VKTPTN, xác định viêm khớp
thể hệ thống là một thể khác biệt không giống với những thể lâm sàng khác,
với một cơ chế miễn dịch bệnh lý riêng biệt, cần được điều trị như một bệnh
tự viêm mắc phải. [15].
1.3.1. Tính nhạy cảm di truyền [ 18- 23]
Bệnh VKTPTN có liên quan với một số kháng nguyên bạch cầu người
nhất định. Hệ thống HLA nằm trên NST số 6, và rất cần thiết cho chức năng
miễn dịch. Đặc biệt kháng nguyên lớp II (HLA DR, DP, DQ) có liên quan với
các bệnh viêm trong đó có VKTPTN. Sự đa dạng của phức hợp hòa hợp mô
chủ yếu làm thay đổi peptid gắn với peptid có liên quan về khớp để các tế bào
T nhận diện, do đó làm cho những cá thể này có khả năng mắc các bệnh tự
DR7. Xác định từng HLA cụ thể bằng các phương pháp dựa trên DNA đã
xác định tốt hơn các marker di truyền về tiên lượng của bệnh ở bệnh nhân
khởi phát thể viêm một vài khớp. Haplotyp của các allele HLA-DRB *
0801, HLA-DRB * 1301, và HLA-DP * 0201 có nguy cơ mắc thể viêm một
20
vài khớp nói chung. Ngược lại, các allele khác có nguy cơ mắc các thể lâm
sàng khác.
Ví dụ:
♣ HLA-DRB1 * 1104 có nguy cơ gây tổn thương về mắt
♣ HLA-DQA1 * 0101 có nguy cơ tiến triển từ thể viêm một vài khớp
sang thể viêm đa khớp gây bào mòn, nhưng giảm nguy cơ gây bệnh về mắt.
♣ HLA-DRB1 * 0101 có liên quan với bệnh viêm đa khớp Một tỷ lệ
đáng kể ở các bệnh nhân VKTPTN thể một vài khớp khởi phát sớm, đặc biệt
những bệnh nhân có biến chứng viêm màng bồ đào, thì phát triển của bệnh
này có liên quan với sự hiện diện của hai alen nhạy cảm (hoặc HLA-DR, hoặc
HLA- DQ). Bệnh nhân dị hợp tử HLA-DR5/HLA-DR8 có nguy cơ tăng lên
với các bệnh về mắt. Gen đồng hợp tử lớp II không tăng trong quần thể bệnh
nhân mắc thể bệnh viêm một vài khớp, cho thấy rằng không phải tác động của
bất kỳ gen nào cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
Liên quan với các thể lâm sàng khác
Các liên quan của HLA với các thể lâm sàng khác thì ít hơn nhiều so với
thể viêm ít khớp khởi phát sớm. Ngoài các yếu tố nguy cơ đã đề cập trước đó
với thể viêm ít khớp khởi phát muộn có liên quan với HLA-B27, các liên
quan sau đây đã được báo cáo [19, 20, 21].
♣ Thể khởi phát là viêm đa khớp, yếu tố dạng thấp (RF) (-) nhạy cảm
với HLA-DPw3.
♣ Thể viêm đa khớp RFdương tính, có HLA-DR4 giống như người lớn
viêm khớp dạng thấp liên quan với HLA-DRB1 * 0401 và HLA-DRB1 * 0101.
♣ Thể viêm khớp hệ thống khởi phát liên quan với HLA-DR4 ở miền
bắc, nhưng không liên quan với miền nam châu Âu.
được nhấn mạnh bởi các nghiên cứu khác nhau về các thể lâm sàng khác nhau
của bệnh VKTPTN, mặc dù không hoàn toàn sáng tỏ, mối liên quan của các
gen điều hòa IL- 10 phù hợp với tất cả các thể lâm sàng của bệnh. Ngoài ra,
các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát bệnh sẽ
bộc lộ từng gen cụ thể có liên quan với từng thể bệnh đó.
Trong một nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu so sánh các tế bào đơn
nhân trong các mẫu máu ngoại biên từ lúc mới khởi bệnh hoặc các tế bào đơn
nhân trong dịch khớp của các bệnh nhân mắc viêm khớp thể ít khớp (lan tỏa
và giới hạn) đã phát hiện những mẫu khác nhau giữa hai nhóm. Tuy nhiên,
phát hiện đáng chú ý nhất là một tỷ lệ CD4/CD8 tăng lên ở những bệnh nhân
đạt lui bệnh, nhấn mạnh một phần quan trọng về đóng góp của tế bào T trong
quá trình diễn biến của bệnh. Ngoài ra, biểu lộ về di truyền trong các tế bào
bạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát
VKTPTN đã phát hiện liên quan về di truyền với các biểu hiện bệnh khởi phát
sớm hay muộn chứ không phải là số lượng khớp bị ảnh hưởng, gợi ý về
những cơ chế sinh học khác nhau của các bệnh nhân khởi phát bệnh sớm hay
muộn. Liên quan về di truyền với thể viêm khớp hệ thống thì khác với các thể
lâm sàng khác đó là các gen điều hòa liên quan đến hệ thống miễn dịch bẩm
sinh và hệ thống bổ thể, và một nhóm chủ yếu là các gen tạo máu
(haemopoietic). Thách thức tiếp theo là những nghiên cứu liên quan giữa
những phân tử này với con đường miễn dịch cụ thể và các biểu hiện lâm sàng
23
với từng cơ chế miễn dịch riêng. Do đó biểu lộ toàn bộ bộ gen có thể đưa ra
cơ sở của phương pháp phân tử mới về cách phân loại bệnh nhân lúc khởi
phát bệnh, giúp dự đoán tốt hơn về đáp ứng điều trị và do đó hướng dẫn chế
độ điều trị với từng cá thể.
1.3.3.Yếu tố môi trường [15]
Mặc dù có một số yếu tố di truyền là bằng chứng liên quan với các thể
lâm sàng của VKTPTN, nhưng các yếu tố môi trường lại có liên quan nhiều
hơn với một số thể lâm sàng. Ảnh hưởng của môi trường có thể làm cải thiện
người ta đã tìm thấy virut parvo B19 từ dịch khớp hoặc từ huyết thanh của các
bệnh nhân đó cao hơn so với trẻ em không bị viêm khớp (35% so với 7%),
tương ứng [23]. Có rất ít sự khác biệt trong tỷ lệ nhiễm parvovirus B1 trước
đó (dựa vào hiệu giá kháng thể IgG với các protein của virus). Liên quan của
HLA-B27 với các biểu hiện lâm sàng của VKTPTN có thể được kích hoạt bởi
nhiễm khuẩn, giống như liên quan của HLA-B27 với bệnh viêm khớp dạng
thấp ở người lớn. Một epitop của protein Hsp của E. coli có tiềm năng gây
bệnh VKTPTN HLA - B27(+). Một lần nữa, các nghiên cứu lớn hơn bao gồm
các phân tích về tính nhạy cảm di truyền và cơ chế miễn dịch cập nhật sẽ là
cần thiết để xác định vai trò tham gia của các yếu tố môi trường trong
VKTPTN
1.4. Cân bằng giữa cơ chế dung nạp và phản ứng viêm [15, 16].
Các bệnh tự miễn của người như VKTPTN là một bệnh di truyền phức
tạp với sự kết hợp của tính di truyền nhạy cảm và yếu tố môi trường kích hoạt
nào đó gây khởi bệnh. Những yếu tố phức tạp đó đã cản trở việc nghiên cứu
về cơ chế miễn dịch cơ bản, góp phần gây bệnh. Tuy nhiên, không giống như
25
Copyright: Tài liệu đại học ©