BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN
LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP
Chuyên ngành: Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
Mã số: NK- DƯ: 60. 72. 20
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRƠ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS Nguyễn Văn Đoàn
HÀ NỘI - 2012
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG : TỔNG QUA 3
1. Dịch tễ học 3
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào 7
ng thể 11
2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế 11
y bệnh 11
2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di 11
15
2.4.2 Yếu tố môi t 15
sis 16
2.4.3 Cơ chế gây bệnh của tự khán 16
g 17
2.5 . Xét nghim h uyết thanh 17
MCT 18
2.5 .1. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies 18
5 ) 20
Hình 1. 5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bện 20
tự iễn 20
37
3 .9 . Tổn 37
ih noại vi 38
3 .10 . Tổn th 38
g giảm. 39
4. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mô 39
sau 41
[25],[42] 41
: 41
Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Aarcn 41
ovia vàVillareal (1 987 ) 41
Bảng 1. 5: Tiêu ch 41
đoán MTD của Kahn (1991) 42
Bảng 1. 6 Tiêu chu 42
AWA (1987) 44
Bảng 1.7: 44
D của Shap (1986) 46
CHƯƠN 46
: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN 47
a vào nghiên cứu thì chỉ bng số l 48
mô tả cắt ngang theo dõi trên lâm 49
mẫu: bệnh nhân bệnh mô liên kết hỗn hợp 49
2.3. Các biến 49
gồm các biến số sau : 51
xạ do đkhông bị tách rời với kít 54
54
Hình 2. 1 : Một bộ kít gồm 96 54
hể khácnau trong huyết thanh người bệnh 55
Hình 2. 2 : 55
l, bình thường 22-28 57
2 6: Tỷ lệ tổn tương cơ trên điện cơ 72
Tổn t 72
ơng phổ ,TALĐMP và một số thông số liên quan 72
Bảng 3. 1 72
Tỷlệ tổ tương phổi màng phổi trên X-quang 73
Bả ng 3. 11 73
hân số tống máu EF giảm gặp 21,4% trường hợp 74
Bi 74
lệ tổn thương tim trên siêu âm tim 75
Bảng 3.12: Mối 75
thương iê phổi kẽ của bệnh nhân với p> 0,05 75
Bảng 3. 75
mức độ nặng gặp ít hơn với 17,9% trường hợp 76
B 76
đồ 3.9: T lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim 76
Bảng 3.14 : M 76
ất phải cabệnh nhân với p< 0,05 77
Bảng 3.15 : . Thay đổi các 77
Biểu đồ .10: Tỷ lệ các chỉ số thông khí phổi 78
Bảng 3.16 : Các c 78
ểu đồ.11Tỷ lệ các chỉ số khí máu động mạch 79
Bảng 3 79
ổn thươngviêm phổi k 80
y TALĐMP với p> 0,05 81
CHƯƠNG IV : 81
N LUẬN 81
1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ 81
ợp với xơ cứng da vì vậy c 85
ận hay rối loạn chuyển hóa kèm theo. Cần nghiên 89
ứu thêm các chỉ số liên quan bệnh mô liên kết hỗn 89
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Error: Reference source not found
Bảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh Error: Reference source not found
Bảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân Error: Reference source not
found
Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng Error: Reference source not found
Bảng 3.5: Các chỉ số huyết học Error: Reference source not found
Bảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa Error: Reference source not found
Bảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu.Error: Reference source not found
Bảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch Error: Reference source not
found
Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not found
Bảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang Error: Reference source
not found
Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim Error: Reference source
not found
Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ Error:
Reference source not found
Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi Error: Reference source
not found
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa đường kính thất phải và TALĐMP Error: Reference
source not found
Bảng 3.15:. Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ.Error:
Reference source not found
Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi Error:
Reference source not found
Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim Error: Reference source not
found
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh Error: Reference source not found
Reference source not found
Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA Error: Reference
source not found
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô liên kết hỗn hợp (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) là
một bệnh tự miễn dịch, được mô tả lần đầu tiên bởi Sharp vào năm 1972 [56 .
Bệnh gây tổn thương tại nhiều cơ quan với biểu hiện lâm sàng chồng chéo các đặc
điểm lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus –
SLE), xơ cứng bì hệ thống ystemic sclerosis - SSc), viêm đa cơ ( olymyositis –
PM). Bệnh MCTD cũng như các bệnh mô liên kết khác còn nhiều điều chưa biết về
cơ chế sinh bệnh học. Nhiều giả thuyết trước đây được đặt ra như do tác động của
tự kháng nguyên và/hoặc do tác nhân nhiễm trùng
[5
Với nhiều ý kiến phản bác về đặc điểm lâm sàng của MCTD không khác
những bệnh nhân có kháng thể kháng kháng nguyên nhân (U1 Ribonucleo-protein
– U1RNP) dương tính và hầu hết bệnh nhân MCTD tiến triển tới xơ cứng bì trong
thời gian dài. Tuy nhiên với sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học MCTD
được công nhận là một bệnh có đặc tính lâm sàng hỗn hợp đặc trưng của bệnh mô
liên kết, có tự kháng thể kháng U1-RNP và kháng thể kháng nhân (Antinuclear
antibodies – ANAs) với hiệu giá cao.
Dự có đặc điểm lâm sàng là biểu hiện chồng chéo các bệnh SLE, viêm đa cơ,
xơ cứng bì hệ thống nhưng MCTD vẫn có đặc trưng riêng, các biểu hiện lâm sàng
không xuất hiện cùng một thời điểm mà nó thay đổi theo thời gian, cũng như các
xét nghiệm miễn dịch khác của họ kháng thể kháng nhân như kháng thể kháng
chuỗi kép (Ds- DNA) có thể dương tính thoảng qua trong một giai đoạn của bệnh
[34
[6
1
Ở bệnh nhân SLE tổn thương thận chiếm 60- 80% tùy từng nghiên cứu và là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE [4 , còn với bệnh mô liên kết
truyền và có thể chịu sự tác động của yếu tố môi trườn
1. Dịch tễ học
Bệnh gặp chủ yếu ở phụ nữ với tỷ lệ nam/nữ khoảng 1/9 [25
[6 và phần lớn các trường hợp biểu hiện bệnh ở thời kỳ trưởng thành của cơ
thể. Tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định ở những người da trắng, cho đến nay báo
cáo duy nhất về dịch tễ học bệnh mô liên kết hỗn hợp là ở Nhật Bản với độ lưu
hành khoảng 2,7/100 000. Không giống như ở SLE sự nhạy cảm ánh sáng không
được mô tả ở bệnh nhân MCTD, tương tự như vậy tiếp xúc với thuốc không liên
3
quan đến sự khởi đầu của MCTD, dự sự xuất hiện thoảng qua của kháng thể RNP
đã thấy ở điều trị procainamide. Vinyl chloride và silica là tác nhân môi trường có
liên quan với MCTD. Bệnh gây tổn thương trên nhiều cơ quan với nhiều tính năng
chống chéo nhau trong đó tổn thương phổi chiếm tỷ lệ cao khoảng 75% bệnh nhân
MCTD gây tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ỏ bệnh
nhân MCTD [25
. Cơ chế bệnh sin
.1 Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịc
Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng
nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của
cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa
là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là
hình thành các tự kháng thể
[ [47
.1.1 Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho
Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào
lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc
•
Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: giúp tế bào lympho T nhận biết các phân
tử MHC I và II ( ức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân
•
còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay
do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu không bị loại trừ thì
những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-
5
reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn. Rối
loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài.
2.2 Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích
Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích
của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng
kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dự kháng nguyên có tính
mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa. Đó là tình trạng vô cảm.
Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể.
Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không
có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào
vớ dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng
thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không
hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra
và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố
đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [8
[4
2.3 Rối loạn quá trình chết tế bào (Hình 1.1)
Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo
chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự
kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành
phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào
(phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự
kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông
qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [47
[3
6
hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất.
Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như
không có nhiều thay đổi.
Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được
lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế
bào như: thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc
với chất độc hoặc hóa chất. Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử
thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình
apoptosis.
2.3.3 Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự
miễn dịch
8
Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự
phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý
đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ
được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào thực bào chuyên
nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo
chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên
nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng chuyển sang giai đoạn sau của
quá trình chết theo chương trình. Quá trình làm sạch này được khởi động bởi tín
hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ
thể nhận diện các tế bào chết theo chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào
(phosphatidylserine receptor, β2-glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor,
complement receptors, and tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh
như các thành phần của bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rói
rằng quá trình thực bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng
viêm không đáng có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy
hiểm đó là các yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF…[48] [36
Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế phản
ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào. Kết quả của quá trình làm sạch
2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di
ruyền
Bằng chứng thuyết phục về tự miễn dịch thường là do kháng nguyên được
thú đẩy bở i các thành phần hạt đặc biệt ở mức dướ tế bào : spliceosomes,
nucleosome, prot
somes.
Thành phần của spliceosomes là mục tiêu của tự miễn dịchtrong b ệnh mô
liên kết. Tự kháng thể xuất hiện sau sự thay đổi miễn dịch của những thành phần
này, như rối loạn quá trình apoptosis thường liên quan đến tăng phản ứng mễn
dịch . Spliceosomes là các hạt nhân phức tạp được tạo nên từ khoảng 300 protein
hác nha u văm RN A , nó tham gia vào việc sử lý việc ghép các tiền RNA thông tin
( pre-mRNA) vào vị trí nối của RNA (ình 1.3 ). Gồm 2 tiểu đơn vị spliceosomal lớn
là kháng nguyên miễn dịch gồm: hạt nhỏ RNPs và hạt không đồng nhNPs [5
.
Hạt nhỏ RNPs chứa RNA của loài khác nhau, kích thước 80- 350 nucleotide
được kết hợp với protein. RNA này chứa hàm lượg ur idine cao do đó gọi là U-
RNA, năm U-RNA khác nhau được xác định trên cơ sở của lắng đọng miễn dịch là
U1, U2, U4, U5 à U6 . Kháng thể kháng Sm kết tủa protein với trọng lượng phân tử
28000 (B’B), 16000 (D), 13000 (E), 12000 (F), và 11000 (G), năm trong số các
polypeptide là phổ biến cho U1, U2, U4, U5 và U6 RNA. Kháng thể RNP chống
tủa protein với trọng lượng phân tử 68000 ( 70K), 33000 ( A) và 22000 (C), các
11
polypptid e kết hợp duy nhất với U1-NA ( Hnh 3 ). Điểm đặc biệt của bệnh mô liên
kết hỗn hợplà t ương quan lâm sàng liên kết đặc hiệu với 7
[22[[5
.
ìh 1. 3 : A. cấu trúc spliceosome, B. Cấu trúc U
RNP
Hạt không đồng nhất RNPs là một trong số các protein có nhiều nhất trong
nhântế ào , c hứa tiền RNA thông tin liên kết với 30 protein nhỏ là tất cả cấu trúc
14
Tỷ lệ độ nhạy huyết thanh học
Copyright: Tài liệu đại học ©