BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRẦN LỆ THỦY
HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ
NỘI TIẾT ĐỐI VỚI PHỤ NỮ
MÃN KINH DO PHẪU THUẬT

Chuyên ngành: Phụ khoa
Mã số: 62.72.13.05

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


1. Đặt vấn đề:
Ngày nay, cả thế giới ngày càng quan tâm đến chất lượng
cuộc sống phụ nữ mãn kinh, đặc biệt là mãn kinh do phẫu thuật
cắt hai buồng trứng, với cuộc sống người phụ nữ phải trải qua khá
dài mà không có nội tiết sinh dục, hậu quả sẽ nặng nề hơn. Sau
phẫu thuật cắt hai buồng trứng, người phụ nữ sẽ phải chòu tình
trạng ngưng nội tiết đột ngột dẫn đến những thay đổi khó chòu
ngay lập tức, điều này hoàn toàn khác hẳn với những phụ nữ mãn
kinh tự nhiên với thời kì chuyển tiếp thích nghi dần.
Trong quá khứ, người phụ nữ có xu hướng “thích nghi với
triệu chứng” nhưng bây giờ đã có những phương pháp điều trị để
giảm triệu chứng mục đích cải thiện cuộc sống. Do đđó, nếu tìm
được phương cách điều trò các rối loạn cấp bách sẽ giúp nâng cao
chất lượng cuộc sống tuổi mãn kinh. Một phương pháp cho hiệu
quả ngay là dùng nội tiết.
Qua nhiều thập kỉ, mặc dù y học chứng cứ đã có các công
trình quan sát về việc sử dụng nội tiết cho người mãn kinh, đặc
biệt là mãn kinh sau phẫu thuật nhưng việc chấp nhận lợi ích thật
sự của việc sử dụng nội tiết ở nhóm phụ nữ này vẫn còn chưa
thống nhất. Với các nghiên cứu chủ yếu được thực hiện ở các nước
phát triển, thập kỷ vừa qua là thời gian đánh dấu sự dao động lớn
về quan niệm sử dụng liệu pháp nội tiết (LPNT) tuổi mãn kinh.
Phụ nữ châu Á có đặc trưng khác với phụ nữ ở các nước
phương Tây, châu Mỹ về tầm vóc, lối sống. Ở nước ta hiện nay
vẫn chưa có nghiên cứu nào đề cập đến điều trò nội tiết ở đối
tượng mãn kinh sau phẫu thuật. Từ nhu cầu thiết thực trên, nghiên
2

cứu này tiến hành nhằm mong muốn góp thêm một số dữ liệu về
hiệu quả của điều trò nội tiết trên triệu chứng vận mạch, tâm lý

khảo (gồm 14 tài liệu tiếng Việt và 65 tài liệu tiếng Anh)
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Mãn kinh do phẫu thuật: được đònh nghóa là sự tắt kinh sau khi
phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng (có hoặc không cắt tử cung).
Không bao gồm các phụ nữ đã mãn kinh trước khi phẫu thuật cắt
hai buồng trứng.
1.1. Sự sản xuất nội tiết sau mãn kinh do phẫu thuật
Đối với mãn kinh tự nhiên, buồng trứng vẫn có vai trò trong cuộc
sống của người phụ nữ bởi vì chúng vẫn tiết ra một lượng nhỏ
estrogen và một lượng tương đối testosteron cho đến thậm chí 12
năm sau mãn kinh. Ở phụ nữ cắt hai buồng trứng, các chất nội tiết
chẳng những bò mất đột ngột mà còn không có nơi để tiếp tục tiết
các chất nội tiết vì buồng trứng đã bò cắt.
Nồng độ nội tiết trong máu:

Sau MK
Cắt hai BT
FSH (mUI/ml)
20-140
20-140
Estradiol (pg/ml)
<30
<10
Estrone (pg/ml)
30
<30
Androstenedione (pg/ml)
800-900
800-900
Testosterone (pg/ml)

LPNT liều thấp, dùng lâu dài để phòng ngừa gãy xương, bệnh tim
mạch, nguy cơ ung thư.
Nội tiết mãn kinh phối hợp không nên dùng với mục đích để dự
phòng bệnh tim mạch do có một tỉ lệ nhỏ nhưng có ý nghóa làm
5

tăng tỉ lệ ung thư vú, đột q, thuyên tắc mạch với các phác đồ lâu
dài
1.4. Lợi ích của điều trò nội tiết mãn kinh
Giảm triệu chứng bốc hỏa, hồi hộp và triệu chứng niệu dục, giảm
tỷ lệ viêm âm đạo tái phát, giảm tỷ lệ nhiễm trùng tiểu tái phát,
giảm triệu chứng cơ xương khớp: mỏi cơ , cải thiện triệu chứng
phiền muộn, lo lắng, trầm cảm, giảm nguy cơ ung thư đại tràng,
cải thiện trí nhớ, cải thiện da, tóc, điều trò lâu dài có lợi trên răng,
mắt. Điều trò nội tiết làm giảm có ý nghóa các triệu chứng rối loạn
vận mạch trung bình khoảng 4,06 triệu chứng/ngày so với nhóm
giả dược.
Estrogen cải thiện đáng kể tần suất và độ nặng của bốc hỏa, giảm
80-95%.

Tất cả loại estrogen và đường dùng đều có hiệu quả.
Thường có hiệu quả sau 3-4 tuần điều trò estrogen đường uống
1mg/ngày. Liều thấp hơn có hiệu quả sau 8-12 tuần và ít có tác
dụng không mong muốn như rong huyết, căng vú.
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thò Cúc về
hiệu quả của nội tiết trên phụ nữ mãn kinh cho thấy: điều trò nội
tiết sau 3 tháng và 6 tháng làm giảm đáng kể triệu chứng rối loạn
vận mạch; bốc hỏa (còn 29% đến còn 7%), đổ mồ hôi (28%, 5%),
làm giảm có ý nghóa các triệu chứng tâm sinh lí: cáu gắt (52%,
21%), buồn vô cớ (45%, 18%), mệt mỏi (44%,17%)[8].

kinh nhân tạo ở phụ nữ trong nhóm này thường sớm hơn nhóm tuổi
mãn kinh tự nhiên là 50 tuổi.
7

Khi tuổi mãn kinh đến sớm hơn nghóa là họ phải đối đầu với nguy
cơ bò bệnh tim mạch và loãng xương nhiều hơn. Với đối tượng phụ
nữ mãn kinh do phẫu thuật có nguy cơ ung thư vú thấp hơn trong
khi nguy cơ loãng xương, bệnh tim mạch, bệnh Parkinson, giảm trí
nhớ cao hơn phụ nữ mãn kinh tự nhiên. Điều này cho thấy việc
dùng liệu pháp nội tiết là cần thiết khi cân nhắc giữa lợi ích và
nguy cơ. Mặt khác các nghiên cứu khác cho thấy điều trò nội tiết
trên nhóm phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật với phác đồ estrogen
đơn thuần không làm tăng nguy cơ đột q và thuyên tắc mạch.
Các triệu chứng mãn kinh ở phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật
thường xảy ra rất đột ngột ngay sau mổ, khác với mãn kinh tự
nhiên có thời gian thích nghi dần. Do đó việc hỗ trợ bằng nội tiết
mãn kinh trong giai đoạn đầu là cần thiết để bệnh nhân có thời
gian thích nghi dần và cộng với việc điều chỉnh lối sống, sau khi
đã tạo thành thói quen có thể điều chỉnh hạ liều dần.
1.6. Biệt dược Premarin
Premarin là tên thương mại của một hợp chất estrogen liên hợp,
được phân lập từ nước tiểu của ngựa cái (PREgnant MARes'
urINe).
Thành phần estrogen chính của Premarin là estrone (>50%),
equilin (15-25%) và equilenin. Estrogen trong Premarin thường
gọi là equine estrogens liên hợp (Conjugated Equine Estrogens-
CEE).
Chương 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu can thiệp trên một nhóm, so sánh trước và sau điều trò

9

đường, bệnh van tim, rối loạn tâm thần, hút thuốc lá (>20
điếu/ngày)
Tiêu chuẩn loại trừ
Triglycerid > 300mg/dl
Tăng huyết áp (HA ≥14/9cmHg)
Béo phì: BMI> 30kg/ m
2
Giải phẫu bệnh sau mổ là ung thư.
Tiêu chuẩn ngưng nghiên cứu
Có các tác dụng không mong muốn nặng, kéo dài: nhức đầu,
thuyên tắc tónh mạch, phù. Tăng cân trên 20% trong thời gian
nghiên cứu.
2.4. Biến số chính của nghiên cứu
Tuổi: biến liên tục. Trình độ văn hóa, nghề nghiệp: biến danh
mục
Các triệu chứng rối loạn vận mạch: biến thứ hạng, bao gồm các
triệu chứng: bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ.
Các triệu chứng tâm lí: biến thứ hạng, bao gồm các triệu chứng:
hay phiền muộn, dễ cáu gắt, mệt mỏi.
Mức độ biểu hiện triệu chứng được đánh giá từ không có đến rất
nặng (1-5). Trong đánh giá độ nặng của các triệu chứng rối loạn
vận mạch, thay đổi tâm sinh lý, chúng tôi sử dụng thang đo MRS
của WHO.
Không Nhẹ Trung bình Nặng Rất nặng
I I I I I
    
1 2 3 4 5
Phác đồ điều trò nội tiết:


sách và các bệnh nhân mãn kinh do phẫu thuật chưa có hẹn trước
đến khám tại phòng khám bệnh viện Từ Dũ sẽ được đánh giá các
rối loạn mãn kinh theo bảng câu hỏi, các bệnh nhân chưa có giấy
hẹn sẽ được hỏi bệnh đánh giá thêm các rối loạn mãn kinh trước
mổ. Các bệnh nhân không có xét nghiệm trong vòng 1 tháng sẽ
được kiểm tra cận lâm sàng và chọn vào mẫu nghiên cứu các
bệnh nhân thỏa yêu cầu. Chọn mẫu liên tiếp các đối tượng tự
nguyện tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân được lấy cho đến khi đủ
số lượng mẫu.
Khám bệnh nhân sau điều trò 1 tháng 3 tháng và 6 tháng
2.6. Phân tích số liệu
Số liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê STATA 10. Kết
quả nghiên cứu sẽ được trình bày dưới dạng bảng phân phối và
biểu đồ minh họa.
Phân tích thống kê
Các triệu chứng rối loạn vận mạch và tâm lí được phân thành 2
mức độ không có-nhẹ và trung bình-nặng. Các biến số này là các
biến phụ thuộc có phân loại nhò thức, lặp lại qua thời gian. Để
đánh giá hiệu quả điều trò nội tiết, sử dụng kiểm đònh chi bình
phương McNemar để kiểm đònh tỉ lệ nhóm triệu chứng trung bình-
nặng trong 2 nhóm trước và sau điều trò.
Các triệu chứng được đánh giá với điểm số từ 1 đến 5 là biến thứ
tự không có phân phối chuẩn nên dùng kiểm đònh Wilcoxon để so
sánh sự khác nhau giữa 2 trung vò về mức độ khó chòu theo thời
gian trên cùng một cá thể
Để tìm mối liên quan giữa một số yếu tố với hiệu quả điều trò, sử
dụng phân tích đơn biến. Để loại trừ tác động của các yếu tố gây
12


Tỉ lệ triệu chứng rối loạn vận mạch trước và sau điều trị

Sự khác biệt tỉ lệ các triệu chứng trước và sau điều trò có ý nghóa
thống kê (Kiểm đònh chi bình phương McNemar) (P<0,05)
Sự thay đổi triệu chứng vận mạch sau điều trò: 86,4%-82,8%-
70,4%- 67,2% đối tượng có giảm triệu chứng lần lượt trong các
nhóm triệu chứng bốc hỏa, đổ mồ hôi, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ.
Đáp ứng theo thời gian của rối loạn vận mạch với điều trò:
Triệu chứng bốc hỏa có sự đáp ứng với điều trò sớm và nhanh hơn
các triệu chứng khác. Các triệu chứng đổ mồ hôi, hồi hộp, có sự
thuyên giảm chậm hơn triệu chứng bốc hỏa, đạt được sự thuyên
giảm vào tháng thứ 3 sau điều trò, còn 17-19%, rối loạn giấc ngủ
có sự đáp ứng chậm nhất, sau 6 tháng điều trò từ 27,2% còn 10.4%.
Mức độ rối loạn vận mạch tại thời điểm trước và sau điều trò:
Trung vò của các triệu chứng bốc hỏa và đổ mồ hôi đêm là 4-3 ở
14

thời điểm trước điều trò và sau điều trò là 1. Trung vò của triệu
chứng hồi hộp và rối loạn giấc ngủ là 2 trước điều trò, cho thấy
mức độ khó chòu của rối loạn thấp hơn hai triệu chứng bốc hỏa và
đổ mồ hôi. Sau điều trò, mức độ khó chòu giảm còn 1, sự khác biệt

6
8
Trước
điều trò
Sau
điều trò
15

Tỉ lệ số phụ nữ không thuyên giảm triệu chứng nhìn chung cao
hơn các rối loạn vận mạch.
Đáp ứng theo thời gian của rối loạn tâm lí với điều trò
Tỉ lệ triệu chứng trung bình nặng giảm dần theo thời gian và tương
đối đồng đều giữa các triệu chứng. Triệu chứng mệt mỏi có giá trò
cao nhất 61,2% và sau thời gian 6 tháng giảm còn 8%.
Mức độ rối loạn tâm lí tại thời điểm trước và sau điều trò
Có sự thuyên giảm: trung vò của rối loạn phiền muộn và cáu gắt là
2 trước điều trò và sau điều trò là 1, triệu chứng mệt mỏi có trung
vò trước điều trò là 3 và sau điều trò là 1. Sự khác biệt này có ý
nghóa thống kê. (P<0,001)
Sự khác biệt triệu chứng tâm lí giữa trước và sau điều trò
Trung vò của triệu chứng phiền muộn và cáu gắt là -1 còn trung vò
của triệu chứng mệt mỏi là -1,5, điều này cho thấy triệu chứng
mệt mỏi có sự thuyên giảm nhiều hơn triệu chứng phiền muộn và
cáu gắt.
3.3. TỈ LỆ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Vú tăng nhạy cảm đau (43,2%) chiếm tỉ lệ cao hơn các triệu
chứng khác. Tăng cân chiếm tỉ lệ thứ hai 18,8%.
3.4. PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN VỚI HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ
3.4.1. Các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò bốc hoả

tử cung và hai phần phụ, điều này là một mất mát về mặt tinh
thần.
17

4.2. HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TRÊN PHỤ NỮ
MÃN KINH SAU PHẪU THUẬT
4.2.1. Đối với triệu chứng vận mạch
Phù hợp với nghiên cứu của tổ chức WHI: triệu chứng vận mạch
rõ ràng có cải thiện ở nhóm có dùng nội tiết so với nhóm không sử
dụng, bốc hỏa: 72% so với 56% (p< 0,001), triệu chứng mất ngủ
giảm nhẹ sau 1 năm (p<0,05)[32]
Tỉ lệ đáp ứng của triệu chứng bốc hỏa trong nghiên cứu của tác
giả Nguyễn Thò Cúc cao hơn, do tất cả đối tượng trong nghiên cứu
của tác giả Nguyễn Thò Cúc tất cả đều có triệu chứng bốc hỏa
trước mổ và tác giả Nguyễn Thò Cúc phân mức độ là có và không
có bốc hỏa, khác với nghiên cứu của chúng tôi.
Rối loạn bốc hỏa có đáp ứng với điều trò sớm nhất, đạt sự thuyên
giảm từ 78,8% có triệu chứng bốc hỏa thuộc nhóm trung bình nặng
còn 30% sau 4 tuần điều trò. Kết quả này phù hợp với báo cáo của
tác giả Robert D. Langer cho thấy với phác đồ điều trò nội tiết
CEE 6 tháng, sự thuyên giảm nhanh và có ý nghóa xảy ra trong 3
tuần điều trò. Khi so sánh với nghiên cứu của tác giả Bachmann
GA [23] cho thấy tần suất triệu chứng bốc hỏa thuộc nhóm trung
bình nặng đáp ứng chậm hơn, sau 6-7 tuần điều trò, có lẽ do
nghiên cứu này dùng liều thấp hơn: 0,6mg.
Triệu chứng bốc hỏa có xu hướng cải thiện về mức độ khó chòu
nhiều nhất. Điều này phù hợp với nghiên cứu của Sherwin B. B
cho thấy triệu chứng bốc hỏa giảm khi điều trò nội tiết (estrogen
đơn độc hoặc estrogen phối hợp androgen) (P<0,01)
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của tác

19

đối tượng này chiếm tỉ lệ ít nhưng vẫn có ý nghóa vì mang đặc
điểm riêng và vẫn có chỉ đònh điều trò LPNT.
Kết quả này cho thấy triệu chứng xảy ra tương đối sớm và nặng ở
đối tượng phụ nữ mãn kinh do cắt hai buồng trứng.
Điều này cho thấy hậu quả rõ ràng của việc mất nội tiết đột ngột
do cuộc mổ cắt hai buồng trứng, vì vậy các nghiên cứu ngày nay
khuyến cáo rằng cần cân nhắc khi quyết đònh cắt hai buồng trứng
của bệnh nhân nếu người đó chưa vào giai đoạn mãn kinh[33].
Cắt hai buồng trứng ở phụ nữ khi chưa mãn kinh sẽ dẫn đến việc
mất nội tiết tự nhiên đột ngột ở cả hai nguồn estrogen từ buồng
trứng và estrogen từ sự chuyển hóa của androgen, Điều này dẫn
đến sự xuất hiện các triệu chứng vận mạch xuất hiện với xuất độ
cao hơn so với mãn kinh tự nhiên.
4.3. TỈ LỆ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Tỉ lệ tác dụng không mong muốn tương đối thấp. Có lẽ đây là lí
do một phần làm bệnh nhân ít bỏ điều trò. Điều này phù hợp với
một nghiên cứu cho thấy 83,3% bệnh nhân dùng nội tiết ngay sau
mổ và tỉ lệ duy trì thuốc nội tiết khá cao.
4.4. PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN VỚI HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ
4.4.1. Các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò triệu chứng
bốc hoả
nhóm tuổi cao hơn (sau 50 tuổi) có sự đáp ứng với điều trò thấp
hơn. Điều này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Yang Y năm
2006. Điều này cho thấy có lẽ ở người phụ nữ lớn tuổi, sự đáp ứng
của các cơ quan với nồng độ nội tiết không được tốt bằng ở người
trẻ.
20

này không đánh giá hiệu quả của những phác đồ nội tiết khác, tuy
nhiên trên phụ nữ sau cắt hai buồng trứng, estrogen đơn độc liều
thấp là hướng dẫn điều trò khuyến cáo duy nhất hiện nay
Không đưa kết quả nhũ ảnh vào nghiên cứu như một biến số
nghiên cứu do hậu quả của điều trò nội tiết gây ra do y văn không
có ghi nhận nào về sử dụng nội tiết 6 tháng gây hậu quả trên ung
thư vú.
Về việc đánh giá các hậu quả lâu dài của triệu chứng sau thời
gian điều trò 6 tháng. Trong thời hạn của đề tài nghiên cứu sinh
cho phép, chúng tôi sử dụng phác đồ điều trò nội tiết ngắn hạn 6
tháng khảo sát mức độ đáp ứng của các triệu chứng, sau thời gian
trên, các hướng dẫn hiện hành cho thấy khi đạt triệu chứng thuyên
giảm cần giảm liều dần và duy trì ở mức thấp nhất có thể được để
ngăn chặn triệu chứng rối loạn mãn kinh.
Thời gian khởi đầu sử dụng nội tiết nên bắt đầu càng sớm càng tốt
sau mổ cắt hai buồng trứng. Nghiên cứu của tác giả Bomba Opon
[29] cho thấy việc dùng CEE 0,625mg đường uống ngay sau mổ
không làm gia tăng tỉ lệ thuyên tắc mạch và có lợi ích không làm
xuất hiện các triệu chứng rối loạn mãn kinh. Theo nghiên cứu của
tác giả Domoney trên 545 phụ nữ cho thấy 83% phụ nữ được dùng
nội tiết ngay sau cắt tử cung[39]. Nếu khởi đầu điều trò trễ hơn,
hiệu quả giảm triệu chứng sẽ giảm đi, và có lẽ đây là lí do vì sao
trong nghiên cứu của tổ chức WHI, tỉ lệ đáp ứng với thuốc ít hơn.
Đối với thời gian sử dụng nội tiết, khuyến cáo cho thấy thời gian
kéo dài nội tiết không cố đònh, sau đó vẫn nên điều chỉnh các rối
loạn bằng các phương pháp thay đổi lối sống. Lí do là vì các
phương pháp này thường có hiệu quả sau một thời gian dài, do đó
22

trong giai đoạn đầu sau mổ các phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật

35,2%  7,6%, cáu gắt 41,2%  6%, mệt mỏi 61,2%  8%
(P<0,001). Độ nặng của các rối loạn (phiền muộn, cáu gắt, mệt
mỏi) cũng giảm từ trung vò 3 và 2 còn 1 sau thời gian điều trị.
2. Các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trò
Đối với triệu chứng bốc hỏa: tuổi mãn kinh do phẫu thuật là yếu
tố có liên quan với hiệu quả điều trò. Tuổi <50 có hiệu quả gấp 3,3
lần sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố khác (OR= 0,3) (P=0,001).
Chỉ số BMI có liên quan, BMI tăng thì hiệu quả điều trò tăng
(P=0,03). Số liệu thu thập không chỉ ra mối liên quan giữa đòa chỉ,
hôn nhân, trình độ với hiệu quả điều trò triệu chứng bốc hoả.
Đối với triệu chứng mệt mỏi: nhóm tuổi và phương pháp mổ có
liên quan với hiệu quả điều trò. Hiệu quả điều trò đối với triệu
chứng mệt mỏi ở nhóm tuổi 51-55 tuổi thấp hơn nhóm tuổi 45-50
tuổi (P=0,001). Tỉ lệ giảm triệu chứng mệt mỏi đối với điều trò ở
nhóm mổ nội soi cao hơn mổ mở 1,7 lần (P=0,04). Không tìm ra
được mối liên quan có ý nghóa thống kê giữa hiệu quả điều trò
triệu chứng mệt mỏi với các yếu tố nghề nghiệp, trình độ, số con.
3. Tác dụng không mong muốn
Căng vú là tác dụng không mong muốn nhiều hơn các tác dụng
không mong muốn khác, tuy nhiên tác dụng không mong muốn
này chỉ thoáng qua và tự ổn đònh (43,2%). Các tác dụng không
mong muốn khác gồm: tăng cân, buồn nôn, nhức đầu, căng vú, nổi
mẫn ngứa, phù chiếm tỉ lệ thấp, lần lượt là: 17,2%, 5,6%, 4,4%,
3,2%, 2,0%, 0,4%.