1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THÀNH KHIÊM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
PHẪU THUẬT U LYMPHO NGUYÊN PHÁT ỐNG TIÊU HÓA
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ HÀ NỘI – 2011
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS TRỊNH HỒNG SƠN
TS ĐỖ TRƢỜNG SƠN HÀ NỘI - 2011
3
Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
PGS. TS Trịnh Hồng Sơn- Phó Giám Đốc bệnh viện Việt Đức
Vừa là ng-ời thầy vừa là ng-ời cha, thầy đã tận tâm giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận
văn này. Thầy đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu tiên chập chững b-ớc vào học Nội trú.
Tôi xin trân trọng cảm ơn
TS Đỗ Tr-ờng Sơn, Giảng viên bộ môn Ngoại, tr-ờng Đại học Y Hà Nội. Thầy có
những h-ớng dẫn quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này. Thầy cũng đã giúp đỡ tôi rất
nhiều trong quá trình học Nội trú.
Tôi xin chân thành cảm ơn
Ban giám hiệu Tr-ờng Đại học Y Hà Nội
Bộ môn Ngoại Tr-ờng Đại học Y Hà Nội
Phòng đào tạo sau đại học Tr-ờng đại học Y Hà Nội
Ban giám đốc Bệnh viện Việt Đức
Khoa phẫu thuật tiêu hoá Bệnh viện Việt Đức
Khoa giải phẫu bệnh Bệnh viện Việt Đức
Th- viện và phòng l-u trữ hồ sơ Bệnh viện Việt Đức
Đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và thực hiện luận văn này
Nguyễn Thành Khiêm
6
Các chữ viết tắt trong luận VĂN
BN Bệnh nhân
CD Cụm biệt hóa
CHT Cộng h-ởng từ
CLVT Cắt lớp vi tính
ĐT Đại tràng
GĐ Giai đoạn
HMNT Hậu môn nhân tạo
HMMD Hóa mô miễn dịch
HL ULP Hodgkins
HP Helicobacter Pylori
NHL ULP không Hodgkins
ÔTH ống tiêu hóa
TT Tổn th-ơng
ULP U lympho
UT Ung th-
VFM Viêm phúc mạc
Who Tổ chức y tế thế giới
XHTH Xuất huyết tiêu hoá
8
Tại Việt Nam, trước năm 2000 ULP ÔTH chỉ được nhận xét trong nghiên cứu
cùng với các thể ung thư khác của ÔTH. Năm 2000 Trịnh Hồng Sơn và cộng
sự nghiên cứu tổng kết 13 trường hợp ULP ruột non trong vòng 10 năm ở
bệnh viện Việt Đức trên các khía cạnh lâm sàng, mô bệnh học và điều trị.
Những năm gần đây đã có thêm nhiều nghiên cứu về ULP ngoài hạch nói
chung và ULP ÔTH nói riêng nhưng chủ yếu dừng lại ở khía cạnh mô bệnh
học. Gần đây nhất năm 2005 tác giả Phạm Văn Thái nghiên cứu ULP ÔTH
trên các khía cạnh đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị với đối
tượng nghiên cứu là tất cả bệnh nhân được chẩn đoán qua soi và phẫu thuật.
Chưa có nghiên cứu nào sâu về bệnh lý này trên khía cạnh phẫu thuật [8], [10],
[13], [17], [4].
Mặc dù chiếm tỷ lệ rất ít so với ung thư biểu mô tuyến và điều trị chủ
yếu bằng hóa chất tuy nhiên trên lâm sàng chúng ta vẫn gặp những trường
hợp có biến chứng nặng (thủng, xuất huyết tiêu hóa, tắc ruột) cần phẫu thuật
cấp cứu và nhiều trường hợp không chẩn đoán được trước phẫu thuật đòi hỏi
phẫu thuật viên cũng phải có hiểu biết về loại ung thư này. Trên cơ sở giúp
thầy thuốc tăng tỷ lệ chẩn đoán trước mổ, có chỉ định phẫu thuật và kế hoạch
điều trị sau phẫu thuật đúng đắn nhằm hạn chế biến chứng và kéo dài tối đa
thời gian sống cho bệnh nhân. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này
nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân u
lympho nguyên phát ống tiêu hóa được phẫu thuật tại bệnh viện
Việt Đức giai đoạn từ tháng 1/2005 đến tháng 12/2010 .
2. Đánh giá kết quả sớm điều trị phẫu thuật u lympho nguyên phát
ống tiêu hóa.
9
Chƣơng 1
thay thế dần bởi cơ trơn. Giữa 2 lớp có đám rối thần kinh Auerbach.
1.1.2 Dạ dày [9].
Dạ dày là đoạn phình lớn nhất của ÔTH đi từ thực quản đến tá tràng.
Nó có tác dụng vừa là bình chứa vừa là nơi nhào trộn và chuẩn bị thức ăn về
mặt hóa học và cơ học trước khi đẩy dần xuống ruột để tiêu thụ và hấp thu.
Thành dạ dày cũng có 4 lớp như các ống tiêu hóa khác, một số điểm khác biệt
và cần nhấn mạnh:
Toàn bộ niêm mạc dạ dày được bao phủ bởi một lớp tế bào biểu mô
chứa nhầy tiết ra chất nhầy có tác dụng làm trơn và bảo vệ dạ dày khỏi acid và
enzym của bản thân nó. Các tế bào niêm mạc này tạo nên các tuyến của dạ
dày: tuyến tâm vị, các tuyến chính ở tâm vị và đáy vị, tuyến môn vị. Giữa các
tuyến và lớp đệm là mô liên kết và mô lympho. Có chỗ mô này tập hợp thành
những đám nhỏ giống như những nang bạch huyết ruột và được gọi là nang
bạch huyết dạ dày.
1.1.3 Ruột non,.
Ruột non là phần ống tiêu hóa đi từ dạ dày đến ruột già bao gồm phần
nhỏ cố định là tá tràng và phần lớn di động là hỗng- hồi tràng.
Cấu trúc cần nhấn mạnh ở ruột non cũng là lớp đệm ở tầng niêm mạc.
Lớp này là một mô lưới có các nguyên bào sợi và các sợi, các tế bào lympho,
mạch máu, bạch mạch huyết và các sợi thần kinh không có myelin. Các tế bào
lympho tập trung lại ở một số vùng tạo thành các nang bạch huyết đơn độc và
nang bạch huyết chùm. Ở hồi tràng các nang này tập trung thành từng đám
gọi là mảng Peyer [9].
11
Cấu tạo của mảng Peyer bao gồm nang trung tâm
tế bào B, nang này được bao quanh bởi một vùng
rìa. Trong vùng rìa nang các vùng nhỏ tế bào T
nằm giữa các ổ tế bào B. Sự tập hợp các tế bào
lympho này tạo thành một cấu trúc vòm trồi lên
chức năng (lympho bào, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tương bào…) hình
thành nên hệ bạch huyết- miễn dịch.
Thành phần chính của hệ bạch huyết là các mô bạch huyết. Cấu tạo của
một mô bạch huyết bao gồm mô võng (tế bào võng tựa trên lưới sợi võng) và
những tế bào tự do thuộc hệ miễn dịch như lympho bào, tương bào (dạng biệt
hóa sau cùng của lympho bào), đại thực bào (có nguồn gốc từ bạch cầu đa
nhân)… nằm trong lỗ lưới của mô võng. Tủy xương và tuyến ức là 2 cơ quan
bạch huyết trung ương. Các tế bào của hệ miễn dịch lưu chuyển và định cư
trong những có quan bạch huyết ngoại vi như nang bạch huyết, mảng Payer ở
ruột, bạch hạch, lách, những cơ quan lympho biểu mô…
1.2.1. Lympho bào của hệ bạch huyết
Lympho bào là một quần thể các tế bào không đồng nhất. Chúng có đặc
điểm chung là hình cầu, nhân lớn, chiếm gần hết khối bào tương. Kích thước
tế bào thay đổi tùy từng vị trí chúng có mặt và kỳ hoạt động chức năng. Có 2
loại tế bào lympho bào là lympho bào T và lympho bào B và những tế bào
được biệt hóa từ những tế bào này.
- Lympho bào B: được sinh ra ở tủy xương, di chuyển đến các nang
lympho vùng vỏ hạch, lách, niêm mạc đường hô hấp và tiêu hóa. Khi bị kích
thích bởi kháng nguyên các tế bào B chuyển hóa thành nguyên bào miễn dịch, tế
bào lympho- tương bào và cuối cùng là tương bào. Trên lympho bào B có các
cụm biệt hóa CD19, CD20, CD22, CD79a và yếu tố mã hóa BSAPIPAX-5.
- Lympho bào T: đây là loại lympho bào phụ thuộc tuyến ức. Lympho
bào T có nguồn gốc từ tủy xương đến cư trú và biệt hóa ở tuyến ức để trở
thành lympho bào T có khả năng miễn dịch. Theo tuần hoàn máu lympho bào
T đến cư trú trong các cơ quan bạch huyết ngoại vi. Bề mặt tế bào T có các
cụm biệt hóa CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, và CD8.
13
1.2.2 Cấu trúc nang bạch huyết
Nang bạch huyết được hình thành do sự tập trung thành những khối
các ULP ác tính cho phép chúng ta phát hiện được các thể mới. Điều này rõ
ràng dẫn tới những thuật ngữ gây nhầm lẫn và nhiều người làm lâm sàng
thường gặp khó khăn khi nhìn vào phân loại của ULP. Chiến lược điều trị phụ
thuộc vào phân loại bệnh và hiện tại vẫn quan điểm về ULP độ ác tính thấp
(low- grade lymphoma) và ULP độ ác tính cao (high- grade lymphoma) với
sự khác nhau về phác đồ và tiên lượng. Tuy nhiên trong những thể lâm sàng
này có thể tìm thấy những thể rất thay đổi về hình thái lâm sàng. Để hiểu
được những khó khăn và tiến bộ trong phân loại ULP chúng tôi điểm lại về
lịch sử và một số phân loại chính sau [64]:
Phân loại đầu tiên được chấp nhận rộng rãi là phân loại của Rappaport
(1956). Phân loại Kiel (1974) phổ biến ở châu Âu và quan điểm của phân loại
này là loại tế bào của tế bào ULP có thể sử dụng như một hệ thống phân chia
mức độ giúp tiên lượng trên lâm sàng.
Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ đã chứng minh không có phân loại nào
trên đây có ưu điểm rõ ràng và bảng công thức thực hành (Working
Formulation- WF 1986) dành cho lâm sàng (bảng 1.1). Bản này chia ULP
không Hodgkin thành 3 nhóm lớn có giá trị để tiên lượng bệnh là độ ác tính
thấp, độ ác tính trung gian và độ ác tính cao bao gồm 10 týp bệnh học. Hiện
phân loại này vẫn có giá trị trong thực hành lâm sàng [64], [5].
Năm 1994 Harris và cộng sự công bố phân loại REAL (European-
American Lymphoma). Các thể mô bệnh học của ULP dựa trên hình thái,
phenotyp miễn dịch, gen. Phân loại này bao gồm cả các thể ULP hạch và
ngoài hạch, đây là ưu điểm rõ ràng của phân loại REAL.
15
Phân loại của WHO (bảng 1.2 và 1.3) phát triển từ phân loại REAL.
Trong phân loại của WHO mô hóa miễn dịch đóng vai trò quyết định trong
mô tả các thể. Ưu điểm lớn nhất của phân loại này là các phân nhóm lâm sàng
của ULP không cần thiết nữa khi mà điều trị được chỉ định dựa vào các týp
đặc hiệu cùng với độ ác tính của khối u và chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI). Hóa
ULP tương bào (Lymphoplasmacytic lymphoma)
Bệnh liên quan Ig chuỗi nặng (Heavy chain disease)
U tương bào-tuỷ tương bào (Plasma cell myeloma- Solitary plasmacytoma)
U tương bào ngoài tuỷ (Extraosseous plasmacytoma)
ULP tế bào B vùng rìa kiểu MALT (Extranodal marginal zone B cell lymphoma of
mucosa- associated lymphoid tissue (MALT) type)
ULP tế bào B vùng rìa của hạch (Nodal marginal zone lymphoma)
ULP thể nang (Follicular lymphoma)
ULP thể nang nguyên phát ở da (Primary cutaneous follicular lymphoma)
ULP tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma)
ULP tế bào B lớn lan toả (Diffuse large B- cell lymphoma, NOS)
ULP tế bào B lớn lan toả và viêm mạn tính (Diffuse large B- cell lymphoma with
chronic inflammation)
Bệnh bạch cầu hạt dạng lympho (Lymphomatoid granulomatosis)
ULP tế bào B lớn nguyên phát ở trung thất (Primary mediastinal large B cell )
ULP tế bào B lớn nội mạch (Intravascular large B cell lymphoma)
ULP tế bào B lớn ALK + (ALK+ large B cell lymphoma)
ULP nguyên bào bào tương (Plasmablastic lymphoma)
ULP tế bào B liên quan đến bệnh HHV8 + Castleman (Large B cell lymphoma
associated with HHV8 + Castleman diseases)
ULP tràn dịch nguyên phát (Primary effution lymphoma)
ULP Burkitt (Burkitt lymphoma)
ULP tế bào B không phân loại (B cell lymphoma unclassifiable)
ULP Hodgkin
17
Bảng 1.3: Phân giai đoạn bệnh của Ann ArBor- Cotswolds [87].
Giai đoạn dựa trên vị trí tổn thương
I
Tổn thương một hạch hoặc một vị trí ngoài hạch
1.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán
Rất khó để định nghĩa chặt chẽ thế nào là ULP nguyên phát ÔTH. ULP
ở ÔTH thường là thứ phát từ các bệnh lý của hạch. Trong một nghiên cứu nội
soi dạ dày ở thời điểm chẩn đoán ULP hạch nguyên phát, 25% các ca có bằng
chứng tổn thương ở dạ dày. Rõ ràng là một tiêu chuẩn chặt chẽ cho chẩn đoán
cần được xây dựng. Tiêu chuẩn đầu tiên và được thừa nhận rộng rãi được
Dawson, Cornes và Morson đưa ra năm 1961, theo các tác giả này khối ULP
được coi là nguyên phát của ống tiêu hóa phải có các tiêu chuẩn sau [38],
[37]: (1) ULP chủ yếu ở ống tiêu hóa; (2) chỉ liên quan đến hạch vùng nếu có,
không có hạch to ở ngoại biên và trung thất; (3) công thức bạch cầu bình
thường; (4) không có tổn thương ở gan và lách.
Tuy nhiên gần đây tiêu chuẩn này đươc coi là quá chặt và có thể bỏ sót
các tổn thương có nguồn gốc từ ÔTH xâm lấn các cơ quan khác. Thực tế ULP
tại gan lách cũng hầu hết là do di căn, tổn thương nguyên phát rất ít gặp. Hầu
hết các tác giả hiện nay khuyến cáo xác định ULP nguyên phát ÔTH khi có
tổn thương ống tiêu hóa qua nội soi, đánh giá trong mổ và/hoặc phẫu tích
bệnh phẩm và có kết quả mô bệnh học hoặc mô hóa miễn dịch là ULP ống
tiêu hóa (tiêu chuẩn của Lewin) [37] [88], [29], [61], [80].
1.4.2. Phân loại giai đoạn bệnh
Có rất ít sự thống nhất về phân chia giai đoạn bệnh của ULP nguyên
phát ÔTH. ở một số vị trí đặc biệt là ruột non và đại tràng hệ thống phân loại
giai đoạn bệnh đơn giản như phân loại Dukes sửa đổi có thể được sử dụng.
Thông thường có thể sử dụng sự sửa đổi của phân loại Ann Arbor, phổ biến
nhất là phân loại của Musshoff (1977), ngoài ra còn phân loại của Blackledge
(1979), phân loại của Radaszkiewicz (1992). Tuy nhiên nhiều hệ thống phân
loại làm cho việc so sánh kết quả ở các trung tâm nghiên cứu khác nhau là rất
khó khăn [37], [81].
19
Bảng 1.4: Phân giai đoạn bệnh của Musshoff [37]:
- II2: Hạch xa (hạch mạc treo khi u ở ruột non; hạch
canh động tĩnh mạch chủ; hạch chậu, bẹn.)
GĐ IIE
U xâm lấn qua thanh mạc tới các cơ quan lân cận (ký hiệu
tạng tổn thương ví dụ: IIE[tụy], IIE [gan]). U xâm lấn của
hạch lẫn cơ quan lân cận ví dụ tụy và hạch vùng ta ký hiệu
II1E[tụy].
GĐ IV
Tổn thương ngoài hạch lan tỏa hoặc tổn thương hạch trên cơ
hoành
20
Có nhiều tranh luận về giai đoạn III của bệnh trong ULP tiêu hóa.
Trong hội thảo A. Rohatiner và các tác giả khác quyết định bỏ giai đoạn này.
Các tổn thương hạch dưới cơ hoành được xếp trong giai đoạn IV [76], [81].
Tuy nhiên theo A Ruskoné- Fourmestraux và cộng sự cho rằng các phân loại
của Musshoff và các tác giả tương tự là không thể hiện hết được các đặc trưng
của các vị trí ULP (khái niệm hạch tiếp giáp và hạch vùng). Phân loại Lugano
cố khắc phục các nhược điểm trên nhưng chia 2 giai đoạn II và IIE dễ gây
nhầm lẫn. Các tác giả này đưa ra phân loại sửa đổi dựa theo hệ thống phân
loại TNM [83].
Tuy nhiên hiện nay việc sử dụng hệ thống phân loại nào vẫn còn tranh
cãi, đa số các nghiên cứu trên thế giới những năm gần đây sử dụng phân loại
của Lugano, một số khác sử dụng các hệ thống phân loại Arbor sửa đổi.
Chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào sử dụng hệ thống phân loại Paris. Vì
vậy trong luận văn này khi viết giai đoạn IE, IIE, IIIE, IVE là dựa theo hệ
thống phân loại Arbor sửa đổi, còn thuật ngữ I, II1, II2, IIE và IV là theo phân
loại Lugano.
Bảng 1.6: Liên quan giữa các hệ thống phân chia giai đoạn bệnh [67].
Phân loại của Lugano
T1–4N3M0
T1–4N0–3M1
GĐ
IIIE
GĐ IVE
Tổn thương hạch 2
phía cơ hoành/ di căn
xa (tủy xương, vị trí
ngoài hạch)
21
1.4.3. Đại thể ULP nguyên phát ÔTH [57].
Tùy từng thể mô bệnh học và vị trí trên ÔTH mà ULP có các hình thái
đại thể khác nhau. Đối với dạ dày trên nội soi và đại thể ULP MALT thường
biểu hiện viêm trợt niêm mạc, loét nông, các dạng hạt hoặc nếp dày lên ở
niêm mạc hoặc hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa hay các tổn thương không rõ
ràng. Tổn thương bề mặt thường gặp hơn các khối u lớn và đễ nhầm với viêm
dạ dày. ULP thường chỉ khu trú ở một phần dạ dày tuy nhiên cũng có thể có
nhiều ổ bệnh và lan rộng. Các tổn thương riêng biệt, khu trú và dạng polýp
hoặc lồi khỏi niêm mạc ít gặp và có thể nhầm với u biểu mô tuyến. Hầu hết
ULP chỉ ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm mạc. Thể lympho bào B lớn lan tỏa
ít gặp hơn. Trên nội soi và đại thể loại này thường là tổn thương đơn độc, đôi
khi biểu hiện với nhiều loét lớn hoặc thể lồi. 2 tổn thương này thường xâm lấn
qua thành dạ dày và các cơ quan lân cận. U Burkitt‘s hay gặp thứ 3 ở dạ dày,
loại này thường biểu hiện một khối u lồi lớn, đôi khi là dạng loét. Hình 1.2: ULP dạng đa polýp ruột non [57].
Hình 1.3: ULP Burkitt‘s hồi-manh tràng [57].
23
Bảng 1.7: Các thể mô bệnh học của ULP gặp ở ống tiêu hóa [57].
Thể mô bệnh học
Thành phần
Phenotyp miễn dịch
Tế bào B
ULP vùng rìa nang
(MALT týp)
Lympho bào nhỏ, tế bào B vùng rìa
nang, tương bào, nang phản ứng, tổn
thương tổ chức lympho biểu mô.
Kháng thể đơn týp bề mặt
Monotypic sIg+, trong bào tương
cIg+/−, CD20+; CD5− ; CD10−,
bcl6−; bcl2+; CD43−/+ ; cyclin
D1−
ULP tế bào B lớn
lan tỏa
Tâm bào lớn và nguyên tâm bào;
nguyên bào miễn dịch và tế bào B
lớn không biệt hóa
Monotypic-sIg+, CD20+,
bcl6+/−, CD10−/+, CD43+/−
ULP Burkitt‘s
Tế bào lympho kích thước trung
bình không điển hình, nhân tròn, bào
tương ưa base, có thể thực bào.
Monotypic-sIgM+, CD20+,
CD10+, bcl6+, bcl2−, Ki67
rất đa dạng.
CD15+/−, CD30+, CD20−/+,
PAX5+, CD3− 24
1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ULP.
1.5.1. Triệu chứng toàn thân
Sốt, ra mồ hôi trộm, gầy sút cân (giảm sút >10% trọng lượng cơ thể
trong 6 tháng gần nhất) được gọi là triệu chứng B. Đây là triệu chứng toàn
thân thể hiện sự lan tràn của bệnh. Tỷ lệ gặp triệu chứng B ở bệnh nhân ULP
nguyên phát ÔTH trong các nghiên cứu trong và ngoài nước rất khác nhau từ
7% đến 72% [44], [5], [77], [17].
1.5.2. Triệu chứng lâm sàng tại cơ quan bệnh
1.5.2.1. Thực quản
ULP nguyên phát của thực quản rất hiếm gặp, chỉ chiếm 1% các ULP
nguyên phát ÔTH [53]. Cơ chế bệnh sinh của ULP thực quản cũng như ULP
ÔTH chưa rõ ràng tuy nhiên nhiễm virút suy giảm miễn dịch gần đây được
coi như một yếu tố nguy cơ. Nguy cơ tương đối phát triển ULP không
Hodgkin liên quan đến nhiễm HIVcao hơn 104 lần người bình thường [84].
Triệu chứng của ULP thực quản tương tự như các bệnh lý thực quản
khác làm cho chẩn đoán sớm và chính xác trở nên khó khăn. Nghiên cứu của
Orvidas và cộng sự [71] cho thấy các triệu chứng hay gặp nhất ở ULP thực
quản là nuốt nghẹn (biểu hiện ở 89% bệnh nhân), gầy sút cân (67%), khàn
giọng (33%), đau thượng vị (33%). Các triệu chứng liệt dây thanh âm, rò khí
thực quản hay thủng thực quản ít gặp và thường biểu hiện ở giai đoạn cuối
của bệnh. Các triệu chứng khác bao gồm đau ngực, nôn, nôn máu [30]. Khám
lâm sàng thường không giúp cho chẩn đoán.
1.5.2.2. Dạ dày.
ULP rất ít gặp ở dạ dày so với ung thư biểu mô tuyến tuy nhiên đây là
mô lympho nằm trong mô đệm dưới niêm mạc ÔTH từ ruột non xuống ruột
già có xu hướng phát triển ngày càng nhiều và to. Ở hồi tràng số lượng nang
Copyright: Tài liệu đại học ©