1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bạch biến (vitiligo) là một bệnh da thông thường, với biểu hiện
lâm sàng là những dát trắng to nhỏ khác nhau trên da do sự thiếu, vắng các tế
bào sắc tố (melanocytes). Bệnh có tỷ lệ từ 0,5 - 2% dân sè [36], [42],
[52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114], [119] và có thể gặp ở bất kỳ
lứa tuổi nào, nhưng khoảng 50% các trường hợp bệnh khởi phát ở lứa tuổi từ
10 đÕn 30 tuổi. Một vài trường hợp xuất hiện ngay sau khi sinh và ở cả người
già. Bệnh gặp đều ở cả hai giới và tất cả các chủng téc. Bệnh gây ảnh hưởng
nhiều tới tâm lý và thẩm mỹ của bệnh nhân, nhất là khi tổn thương xuất hiện
ở vùng mặt [36].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch biến đã được nhiều
tác giả nghiên cứu. Cho đến nay có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế bệnh
sinh của bệnh như: giả thuyết liên quan cơ địa di truyền và gen, giả thuyết tự
miễn dịch, giả thuyết thần kinh thể dịch, giả thuyết các yếu tố hoá sinh, giả
thuyết tự phá huỷ [36], [42], [52], [54], [57], [58], [81], [88], [94], [114].
Gần đây, nhờ những tiến bộ của công nghệ sinh học phân tử, miễn dịch học,
người ta đã và đang làm sáng tỏ dần phần nào cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Dùa theo cơ chế bệnh sinh và tính chất, sự phân bố của các tổn thương
trên cơ thể, người ta đã chia bệnh bạch biến thành hai loại là loại A và loại B.
Loại A được gọi là bạch biến không đứt đoạn (nonsegmental) chiếm đa số
bệnh bạch biến. Loại A có cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết tự miễn dịch,
bao gồm các thể nh-: thể khu trú (local vitiligo), thể lan toả (general vitiligo),
thể đầu chi hoặc đầu chi mặt (acral or acrofacial vitiligo) và thể toàn thân
(universal vitiligo). Loại B là bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo),

2
trong đó cơ chế bệnh sinh gần với giả thuyết thần kinh và bệnh thường xuất
hiện sớm từ tuổi trẻ [52], [94].

đáy, khoảng 10-12 tế bào đáy có 1 tế bào sắc tố (ảnh 1.1) [94]. Tại thượng bì
da bình thường có các loại tế bào như: tế bào sừng (keratinocyte), tế bào sắc
tố (melanocyte), tế bào Langerhans, tế bào Merkel, tế bào lympho.
*Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin

70

.

¶nh 1.1. CÊu tróc th-îng b× da b×nh th-êng

4
1.2. Tế bào sắc tố và quá trình tạo sắc tố melanin
Tế bào sắc tè là loại tế bào có tua nằm xen kẽ với các tế bào đáy ở líp đáy của
thượng bì. Sè lượng tế bào sắc tố chiếm khoảng 5-10% tổng số tế bào đáy. Tế bào sắc
tố sản xuất ra sắc tố (melanin). Các vùng da khác nhau có số lượng tế bào sắc tố khác
nhau (nh- ở bảng 1.1). Ở mặt và những vùng da tiếp xúc ánh với ánh nắng mặt trời
có số lượng tế bào sắc tố nhiều hơn ở các vùng da khác.
Bảng 1.1. Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm
2
da ở các
vùng da khác nhau
Lứa tuổi
Vùng da
1 - 15 tuổi
16 – 50 tuổi
51 – 92 tuổi

908
717
Da đùi
1169
917
771
Da cẳng chân
1067
814
812
*Nguồn: theo Ortonne J.P. et al (2003), Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine [94].

5
Mỗi một tế bào sắc tố, thông qua các tua bào tương của chúng có thể
tiếp cận và vận chuyển melanin đến cho 36 tế bào sừng ở thượng bì. Mét tập
hợp nh- vậy gọi là một đơn vị melanin-thượng bì (epidermal - melanin unit)
[94]. Hình ảnh tế bào sắc tố sau khi được nuôi cấy thể hiện ở ảnh 1.2.
*Nguồn: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin

quá trình tổng hợp eumelanin và phaeomelanin.
Tế bào sắc tố chỉ sản xuất hai loại sắc tố melanin là eumelanin và
phaeomelanin. Sơ đồ 1.1 tóm tắt quá trình hình thành melanin từ tyrosin trong
tế bào sắc tố.

7
*Ngun: theo Legenne S. et al (1997), The sun and the skin

70

.

Cỏc sc t melanin ngoi tỏc dng to mu sc da, túc cũn cú tỏc dng ngn
chn tia bc x do melanin l mt phc hp chui polymer ca idoles v quinones
với chc nng hp th tia cc tớm. Phaeomelanin cú tỏc dng ngn chn tia bc x
thp, cũn eumelanin cú tỏc dng ngn chn tia x tt hn. Nhng ngi da en
khụng cha nhiu t bo sc t hn ngi da trng. S khỏc nhau trong bo v
ngn chn tia bc x dựa vo s hot ng ca t bo sc t v s phõn b ca cỏc
bc sc t (melanosome). Trong da ca ngi da en nhng bc ny rng v cú
tt c cỏc lớp ca thng bỡ bao gm c lớp sng. Cũn ngi da trng, bc sc
t ny ch thy lớp sõu ca thng bỡ [94].
Tyrosin
Dopa dạng oxy hóa
Tyrosinase
Tyrosinase
Dopaquinone
Melanin

Trong bệnh bạch biến người ta thấy có sự thiếu vắng tế bào sắc tố ở líp
đáy của thượng bì. Sinh bệnh học bệnh bạch biến vẫn chưa sáng tỏ hoàn toàn.
Đến nay, cã một sè giả thuyết giải thích vì sao tế bào sắc tố lại bị tổn thương
và bị phá huỷ trong bệnh bạch biến và đa số tác giả cho bệnh bạch biến là một
bệnh tự miễn dịch với nhiều biến đổi miễn dịch tại chỗ và toàn thân, đặc biệt
đã phát hiện được kháng thể chống tế bào melanocyt trong máu bệnh nhân

9
bạch biến. Nồng độ kháng thể chống tế bào melanocyt tương quan với mức độ
của bệnh bạch biến
1.4.1. Giả thuyết về cơ địa di truyền
Khi nghiên cứu dịch tễ học bệnh bạch biến, các tác giả thấy 30% bệnh
nhân trong gia đình có người bị bệnh bạch biến trong cùng một môi trường
giống nhau. Trong những nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy
sự di truyền từ cha mẹ cho con dao động từ 3% - 7%. Nghiên cứu mở rộng
trong họ hàng bao gồm thế hệ 1, 2, 3 thấy bệnh có xu hướng tập trung trong
sè Ýt những người trong họ hàng. Những tư liệu này gợi ý về tính đa gen, sự
đột biến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến và
hình như không di truyền theo qui luật Mendel [54], [103], [114], [119].
Nghiên cứu HLA líp II trên hai thể bạch biến là thể lan toả và thể quanh
nốt ruồi (halo nevus) thấy trong bạch biến thể lan toả có liên quan thuận với
HLA-DR4, DR53 và liên quan nghịch với HLA-DR còn trong thể quanh nốt
ruồi (halo nevus) không có sự liên quan như trên nhưng có dấu hiệu liên quan
nghịch với HLA-DR11. Điều đó gợi ý sinh bệnh học về gen khác nhau ở các
thÓ khác nhau của bệnh bạch biến [58].
Gần đây, đã có một số nghiên cứu đi sâu về gen, một số thay đổi các
acid min trong chuỗi protein Các gen liên quan trong bệnh bạch biến đã
được nghiên cứu bao gồm các gen dưới đây [25], [26], [103], [114], [119].
- CAT (11p13) mã hoá catalase.
- VIT1 (2p21) mã hoá yếu tố bạch biến 1.

O
2
.
Sự bùng nổ đột ngột của H
2
O
2
có thể rất độc và là tác nhân chính trực tiếp ức
chế quá trình sản xuất melanin và phá huỷ tế bào sắc tè.
Sự thiếu hụt sinh tổng hợp catecholamine và tăng hoạt hoá của
monoamin oxidase A trong thượng bì của bệnh nhân bạch biến có thể là bằng

11
chứng về sự liên quan của stress với bệnh bạch biến, thông qua sự hình thành
H
2
O
2
[48], [54], [55], [56], [99].

12
1.4.3. Giả thuyết thần kinh-thể dịch
Giả thuyết này dùa trên nghiên cứu siêu cấu trúc tại chỗ tổn thương của
bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo) thấy có sự bất thường của phần
tận cùng thần kinh nhất là sự tổn thương ở những trục thứ yếu, tăng hoạt tính
miễn dịch các neuropeptid Y và peptid hoạt mạch so sánh với chỗ da bình
thường, từ đó gây tổn thương tế bào sắc tố. Giả thuyết này phù hợp với bệnh
bạch biến thể đứt đoạn (segmental vitiligo) [36], [54], [81].
1.4.4. Giả thuyết tự phá huỷ
Giả thuyết này cho rằng tế bào sắc tố bị phá huỷ bởi phức hợp phenolic

kháng nguyên tổ chức bình thường không đặc hiệu tế bào sắc tố, các kháng
nguyên bào tương tế bào sắc tố và các kháng nguyên bề mặt tế bào sắc tố)
[57]. Các nhà khoa học đã sử dụng các kỹ thuật khác nhau để xác định các tự
kháng thể kháng các kháng nguyên khác nhau của tế bào sắc tè như: kết tủa
miễn dịch (immunoprecipitation) [57], miễn dịch huỳnh quang gián tiếp
(indirect immunofluorescence) [57], immuno-blotting [45], ELISA [57], gây
độc tế bào bởi tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) [57]. Các kháng thể này
thuộc về líp IgG bao gồm các phân líp IgG1, IgG2, IgG3.
Có sự lắng đọng IgG và yếu tố bổ thể C3 ở vùng màng đáy và khoảng
kẽ các tế bào sừng tại tổn thương da bạch biến, đặc biệt có trong bệnh đang
hoạt động và tiến triển [57].
Một vài tác giả khác lại thấy hàm lượng của IgA liên quan đến bệnh
hoạt động cao hơn so với IgG [57]. Có mối tương quan giữa tỷ lệ, hàm lượng
tự kháng thể với giai đoạn hoạt động của bệnh: trong sè 10 bệnh nhân bạch

14
biến thể hoạt động có 8 bệnh nhân có sù lưu hành của các kháng thể kháng tế
bào sắc tố, 14 bệnh nhân thể không hoạt động và 19 người ở nhóm chứng đều
không có các tự kháng thể này [58]. Trong một nghiên cứu khác thấy có liên
quan giữa sự phát triển của bệnh với tần suất xuất hiện các tự kháng thể. Cô
thể hàm lượng tự kháng thể thấp và gặp ở 50% số bệnh nhân bạch biến có
diện tích nhỏ (tổn thương dưới 2% diện tích cơ thể) so sánh với hàm lượng
cao các tự kháng thể này ở 93% số bệnh nhân bạch biến có diện tích lớn hơn
(tổn thương từ 5-10% diện tích cơ thể) [58]. Hàm lượng tự kháng thể giảm
trong bệnh nhân khi được điều trị bằng liệu pháp PUVA hoặc liệu pháp steroid
toàn thân [57], [96]. Kháng thể IgG kháng tế bào sắc tố kích thích sự biểu lé của
MHC líp II (HLA- DR) và ICAM-1 trên tế bào sắc tố (bình thường MHC líp II
chỉ được biểu lé trên bề mặt các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp) và
tiết IL-8 từ tế bào sắc tố. Các thay đổi này làm tăng cường hoạt động trình diện
kháng nguyên của tế bào sắc tố và từ đó phát động khả năng tấn công của các tế

lượng các tế bào TCD4 cùng với giảm tỷ lệ TCD4/TCD8 và các tế bào T
(HLA-DR+) hoạt hoá [43]. Không có sự giải thích nào cho những khác biệt
này.
Mahmoud F. và cộng sù nghiên cứu thấy giảm tổng số các tế bào
lympho T trong máu với tỷ lệ phần trăm cao của các tế bào
ThCD4+CD45RO+ (T nhí), CD4+CD25+ (Th có thụ thể IL-2) và
CD3+HLA-DR+ (T hoạt hoá) trong bệnh nhân bạch biến [78]. Salmasi J.M.
thấy giảm tổng số các tế bào T và tăng số lượng tế bào B [106].
Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh có sù hiện diện của những tế
bào lympho T gây độc lưu hành, đặc hiệu với MelanA (là một protein đặc

16
biệt của tế bào sắc tố chưa rõ chức năng) và tyrosinase với một số lượng có
sù khác biệt có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân bạch biến so với nhóm chứng
[91]. Mandelcorn-Monson R.L. và cộng sự nghiên cứu tính phản ứng của tế
bào lympho T gây độc với gp 100, Melan A/MART-1 và tyrosinase ở bệnh
nhân bạch biến có HLA-A
2
(+), thấy tÝnh phản ứng của tế bào lympho T
đặc hiệu với kháng nguyên gp 100 xuất hiện ở 15/17 bệnh nhân (chiếm
88%), không thấy với Melan A/MART-1 và tyrosinase. Chỉ có 1 bệnh nhân
biểu hiện đáp ứng với Melan A/MART -1 sau khi tái kích thích in vitro [79].
Các tác giả khác cũng thấy như vậy trên bệnh nhân bạch biến hoạt động [69],
[95].
Nghiên cứu các tế bào lympho T tại tổn thương bạch biến phát hiện có
các tế bào T thâm nhiễm trong vùng da bị bạch biến là bằng chứng đầu tiên về
sự tham gia của đáp ứng miễn dịch tế bào. Các tế bào TCD4 và TCD8 đã
được tìm thấy nhưng không có tế bào B. Các nghiên cứu hoá mô da tổn
thương bạch biến cho thấy có sự tập trung của các tế bào viêm quanh tổn
thương bạch biến. Tại trung bì và thượng bì có sự thâm nhiễm các tế bào

(immunogenetic factors)
Liên quan các gen MHC: trong những năm gần đây, người ta thấy các
bệnh tự miễn có liên quan nhiều với các gen mã hoá HLA líp II (các allele
DR). Rất nhiều nghiên cứu gần đây ở các chủng téc khác nhau cho thấy các
gen mã hoá HLA có liên quan với bệnh bạch biến: rõ nhất là các gen mã hoá
HLA líp II (allele DR4). Đồng thời các bệnh tự miễn cũng có liên quan với sự
thiếu hụt các gen mã hoá yếu tố bổ thể C2 và C4 (nằm trong HLA líp III) và

18
trong bệnh bạch biến thấy tăng tần suất thiếu hụt gen mã hoá yếu tố bổ thể C2
và C4 [58].
Tính đa hình thái của gen mã hoá các kháng nguyên tế bào lympho T
gây độc 4 (CTLA- 4: cytotoxic T lymphocyte antigen 4). CTLA-4 là phân tử
trên bề mặt tế bào T, nó liên quan đến sự chết theo chương trình của tế bào T
và điều hòa ức chế sự hoạt hóa của tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy có mối
liên hệ giữa các biến thể đã biết của gen CTLA-4 và các rối loạn tự miễn.
Nghiên cứu gần đây xác định được mối liên quan giữa bạch biến và tính đa
hình của gen CTLA-4, gợi ý rằng sự rối loạn có thể xảy ra trong một vài cá
thể riêng biệt tạo ra gen “dễ mắc bệnh” làm phát triển bệnh tự miễn [25], [58].
Liên quan gen điều hòa tự miễn (AIRE: autoimmune regulator) thấy sù
thay đổi của gen AIRE gây ra những bệnh tự miễn (trong đó có bệnh bạch
biến). Protein AIRE được dự báo đóng vai trò như một yếu tố sao chép, mặc
dù nó chưa được thẩm định [58].
1.4.5.6. Hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch trong điều trị bệnh bạch biến
- Liệu pháp quang và quang hoá
Tia cực tím (UV: ultraviolet radiation) bao gồm: UVC (bước sóng:
200-290 nm), UVB (bước sóng: 290-320 nm), UVA (bước sóng: 320-400
nm). Trong đó chỉ có hai loại UVA, UVB có hoạt tính sinh học và UVB có
hoạt tính sinh học nhiều hơn. Hơn hai thập kỷ gần đây đã công nhận rằng tia
sáng UV đặc biệt là UVB có tác động tới hệ thống miễn dịch. Tia UV gây ức


20
tháng với kết quả hồi phục sắc tố tại tổn thương sớm và rộng với tỷ lệ 58,5%
ở số bệnh nhân nhóm 1 và 24,8% ở số bệnh nhân nhóm 2 [102]
- Các thuốc điều biến miễn dịch (immunomodulator)
+ Tacrolimus: tacrolimus là thuốc điều biến miễn dịch sử dụng tại chỗ
tác động tới chức năng của tế bào lympho T và tế bào mast bởi sự gắn với
cytoplasmic imunophylins và sự bất hoạt calcineurin. Tacrolimus ức chế sự
sản xuất và giải phóng các cytokin tiền viêm và các chất trung gian hoạt mạch
từ bạch cầu ái kiềm và các tế bào mast [99].
Tanghetti E.A. nghiên cứu sau 24 tuần điều trị mỡ tacrolimus 0,1% ở 42
bệnh nhân bạch biến thể lan toả. Tại tuần thứ 24, có 89% bệnh nhân có được tái
tạo sắc tố của tổn thương. Sự tái tạo sắc tố của tổn thương ở vùng mặt và vùng cổ
là có diện tích lớn nhất, có 68% bệnh nhân đạt được tỷ lệ tái tạo sắc tố trên 75%
diện tích tổn thương [113].
Lepe V. thử nghiệm ngẫu nhiên mù kép so sánh hiệu quả của
tacrolimus 0,1% và clobetasol 0,05% trong điều trị bạch biến ở trẻ em. Hai
tổn thương đối xứng đã được điều trị trên 20 bệnh nhân. Kết quả có tái tạo sắc
tố tại tổn thương là 41% số bệnh nhân với tacrolimus và 49% số bệnh nhân
với clobetasol. Nhưng có 3 bệnh nhân bị teo da với clobetasol [73].
Silverberg N.B. và cộng sự nghiên cứu tác dụng thúc đẩy tái tạo sắc tố
của mỡ tacrolimus trên 57 bệnh nhi bạch biến thấy có hiệu quả tốt nhất là ở
vùng da đầu, cổ [110].
Passeron T. và cộng sự nghiên cứu điều trị phối hợp mỡ tacrolimus 0,1%
và laser excimer 308 nm thấy tốt hơn so với điều trị laser excimer 308 nm đơn
thuần trong điều trị những tổn thương bạch biến đề kháng với tia UV [98].
+ Pimecrolimus: pimecrolimus được sử dụng ở dạng bôi tại chỗ, có cơ
chế hoạt động giống như tacrolimus và có thể gây tái nhiễm sắc ở tổn thương

21

D
3
) với tia excimer đơn sắc trên 38 bệnh nhân bạch biến thấy kết quả có tái
tạo sắc tố tốt đạt tỷ lệ 25,7% số bệnh nhân so với tỷ lệ 5,7% ở nhóm placebo
và tia excimer đơn sắc. Tỷ lệ có đáp ứng là 71,4% số bệnh nhân so với tỷ lệ
60% ở nhóm placebo và tia excimer đơn sắc [76].
Leone G. và cộng sự điều trị phối hợp tacalcitol với UVB cũng thấy đạt
kết quả hồi phục sắc tố tốt tại tổn thương [72].
+ Liệu pháp kháng thể kháng IFN-γ: vai trò của IFN-γ trong đáp ứng
miễn dịch tế bào là hoạt hoá đại thực bào và kích thích phản ứng viêm.
Skurkovich B. và cộng sự nghiên cứu kháng thể kháng IFN-γ đã được thử
nghiệm trong rất nhiều bệnh tự miễn trong đó có bệnh bạch biến cho thấy có
hiệu quả tốt [111].
+ Liệu pháp cyclosporine: cyclosporine là một dược chất được chiết
xuất từ nấm Tolypocladium inflatum. Cyclosporine không có tác dụng lên
dòng tế bào lympho B mà chỉ tác dụng chọn lọc trên dòng tế bào T đã hoạt
hoá. Cyclosporine có tác dụng: ức chế các tế bào TCD4 không sản xuất IL-2,
ức chế sự xuất hiện gen mã hoá IL-2 ở các tế bào T, ức chế sự hoạt hoá của
các tế bào T trong đáp ứng với các cytokin, ức chế sản xuất IL-1. Gupta A.K.
và cộng sự nghiên cứu điều trị 6 bệnh nhân bạch biến bằng uống cyclosporine
(liều dùng 6mg/kg/ngày), trong thời gian từ 5-30 tuần thấy kết quả có vài đốm
sắc tố quanh nang lông ở 2 bệnh nhân [82].
- Liệu pháp corticoid
Các thuốc corticoid có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế phản
ứng miễn dịch. Corticoid có tác dụng chủ yếu là ức chế trên miễn dịch tế bào, Ýt
ảnh hưởng trên miễn dịch thể dịch. Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T
do làm giảm sản xuất IL-1 (từ đại thực bào) và IL-2 (từ tế bào TCD4). Thuốc ức

23
chế hoạt tính gây độc của tế bào lympho TCD8 và các tế bào giết tự nhiên (NK:
*Ngun: theo Kemp E.H. et al (2001), Immunological pathome-
chanisms in vitiligo

58

.
1.5.1. T bo sc t v cỏc t khỏng nguyờn
T bo sc t vỡ mt lý do no ú nh- t bin gen, tỏc ng ca yu
t mụi trng (vt lý, hoỏ hc, sinh hc ) tr thnh l vi c th, t ú tr
thnh mc tiờu tn cụng ca h thng min dch c th. Cỏc t khỏng nguyờn
c hiu v khụng c hiu t bo sc tố ó c cỏc tỏc gi khỏc nhau bỏo
cỏo nh- sau:
- Cỏc t khỏng nguyờn cú trng lng phõn t 40 kDa, 45 kDa, 65 kDa,
68 kDa, 70 kDa, 75 kDa, 88 kDa, 90 kDa, 110 kDa, 165 kDa v ụi khi l 35
kDa hoc 150 kDa [30], [45], [46], [53], [57], [96], [105].
- Cỏc t khỏng nguyờn l tyrosinase v cỏc protein liờn quan tyrosinase
1 v 2 (TRP-1 v TRP-2) [57], [60], [61], [62]. T khỏng nguyờn Pmel17
(gp100) [63], [65]. Tự khỏng nguyờn Melan-A/MART-1 [120]. Tự khỏng
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đáp ứng miễn dịch tế bào và đáp ứng miễn
dịch dịch thể trong bệnh bạch biến

25