

C TOÁN
NGHIÊN CU TNG HP VÀ TÍNH CHT CA CÁC DN
XUT 3-ACETYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON



TÓM TT D TH
- 2014
c hoàn thành ti b môn Hóa h- Khoa Hóa hc - i hc Khoa hc
T nhiên - i hc Quc gia Hà Ni
Có th c Lun án ti hc Khoa hc T n Quc gia

1

M U
1. Lý do ch tài
Hin nay xu th tng hp các dn xut cc s quan tâm ca
các nhà hoá hc hng dn xut ca chúng có hot tính sinh hc bit khi trong phân
t có h thng liên hp π, tiêu biu là các hp cht thuc h thiosemicarbazon ca monosaccaride.
Thiosemicarbazon là h các hp cht quan trng có nhiu hot tính sinh h d 
kháng khun, kháng nm, kháng virus, chng st rét, c ch ng g sét. Bên
cp chc ng dng rng rãi trong nhic khoa h hc, hóa hc
siêu phân t n t. Ngoài ra, các hp cht dn xut ca thiosemicarbazon còn có kh 
to phc vi kim loi. Nhng phc cht tính sinh ht tính kháng khun, kháng
nm, kháng virus

và ch  

v.v

Chính vì vy, mà ngày nay càng nhiu các hp cht
c tng hp và nghiên cu sâu v tính cht hóa hc, hot tính sinh hc.


+ Thc hin phn ng deacetyl  mt s glycosyl thiosemicarbazon.
t tính kháng khun, kháng nm, chng oxy hóa ca các thiosemicarbazon và ca mt s
sn phm chuyc.
u
+ Tng hp các cht: Vn d   ng hp h n thng kt hp vi các
i sao cho phù hp. Chú trng n vic rút ngn thi gian phn ng, tit kim dung môi, tinh
ch sn ph tinh khit nhnh.
+ Nghiên cu cu trúc: Các hp cht tng h IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR và ph MS.
 mi dãy la chn mt vài hp chi di  khnh cu
trúc mt cách chính xác nht.
+ La chn mt s cht trong mi dãy hp cht tiu bi t tính kháng vi sinh vt và kh
t gc t do.
i ca Lun án
4.1. Tổng hợp:
* Xut phát t viu ch thành công 20 hp cht carbonyl ca coumarin chúng tôi tin hành
tng hc 40 hp cht glycosyl thiosemicarbazon, t n hóa v cho các
hp cht d vòng 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol, 2,3-dihydrothiazol. Tt c 55 sn phm glycosyl
thiosemicarbazon; 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol và 2,3- u là cht m  c công b
trong các tài liu tra cu.
c hin thành công 08 phn ng deacetyl hóa glycosyl thiosemicarbazon, s dng h dung môi
trong quá trình phn ng, cho sn phm vi hiu sut khá cao.
ng hp thành công phn -dihydro-1,3,4-thiadiazol. Kt qu c 08 hp
cht loi này vi hiu sut cao.
ng hp thành công phn -dihydrothiazol. Kt qu c 07 hp cht loi
này vi hiu sut 30-65%.

NI DUNG CA LUN ÁN
NG QUAN
ng kt tài lic v tình hình nghiên cu tng hpu trúc và hot
tính ca các hp cht dn xut ca coumarin, các hp cht d vòng thiazol, thiadiazol. Kt qu cho thy rt ít
tài liu nghiên cu  cp ti vic chuyn hóa các glycosyl thiosemicarbazon ca các hp cht coumarin
thành các hp cht d vòng.
U
ng hp hn thng và kt hp vi,
, ki tinh khi c trình bày khá c th.
C NGHIM
Các hp chc tng h chung sau:
Gly
N C S
H
2
NNH
2
.H
2
O
CH
2
Cl
2
, < 20
0
C
1 va 2
Gly
NH

NH C NH
S
N CH
O
O
R
Gly
N
S
C
6
H
5
N
N
OO
CH
3
R
Gly
N
S
C
6
H
5
N N
O
O
R

2
Cl
2
45 - 47h
C
6
H
5
COCH
2
Br
CH
3
COONa, Dicloromethan
C
6
H
5
COCH
2
Br
CH
3
COONa, Dicloromethan
methanol, xúc tác CH
3
COOH bang, MW
NH
C
NH

O
R
NH
C
NH
S
N CH
O
OAc
AcO
AcO
OAc
O
O
R
9
16
MeONa/ MeOH
5h
NH
C
NH
S
N CH
O
OH
OH
OH
OH
O

Sn phc dng tinh th, màu tr
nc
: 155-157ºC. Hiu sut 81%.
b. Kt qu ph:
O
OAc
AcO
NCS
AcO
AcO
H
2
N-NH
2
.H
2
O
O
OAc
AcO
NHCSNH-NH
2
AcO
OAc
1
3

- Trong ph IR xut hip th: 
C=O
: 1742 cm

, 1041 cm
-1
.
- Trong ph
1
H-NMR ca hp cht này xut hin các tín hiu cng ca các proton trong vòng
ng: Chng hn, proton H-1  =5,76 ppm, proton H-2  =5,28 ppm, proton H-3  =5,35 ppm, proton
H-4  =5,09 ppm, proton H-5  =3,99 ppm, và các proton H-6a và H-6b  =4,26 và 3,99 ppm. Các proton
 nhóm thiosemicarbazid NH-CS-NH-NH
2
có các tín hiu proton ca các nhóm NH và NH
2
 =9,32; 8,08
và 4,63 ng.
4.2. TNG HP CÁC HP CHT 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GLUCOPYANOSYL)THIOSEMICARBAZON (7a-j)
3
O O
CH
3
O
R
Glu
NH C NH
S
N
CH
3
OO
R5a-j

o
C)
Hiu sut (%)
Các ph 
1
7a
5-NO
2
226-227
45
IR, MS
2
7b
6-NO
2
160-161
60
IR,
1
H, MS
3
7c
6-Cl
200-201
56
IR,
1
H, MS
4
7d

38
IR, MS
8
7h
6-CH
3
279-280
45
IR, MS
9
7i
7-CH
3
247-248
68
IR,
1
H, MS
10
7j
8-OCH
3
212-213
48
IR,
1
H, MS

4.3. TNG HP CÁC HP CHT 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYANOSYL)THIOSEMICARBAZON (8a-j)


6

Bảng 4.8. Một số dữ kiện về các hợp chất 8a-j:

STT
Hp cht
R

nc
(
0
C)
Hiu sut (%)
Các ph 
1
8b
6-Cl
160-161
52
IR,
1
H, MS
2
8c
6-Br
159-160
58
IR,
1

8g
7-CH
3
194-195
40
IR,
1
H,
13
C, MS
7
8h
4-OH
171-172
76
IR,
1
H, MS
8
8i
4-OH-8-Me
161-162
65
IR,
1
H,
13
C, MS
9
8j

(C)

Các ph 
tích
1

6-OEt
116-117,5
85
IR
2

6-OPr
118-121,5
60
IR
3

6-OiPr
118-121,5
75
IR
4

6-OBu
107-109
85
IR,
1
H,

7-OAllyl
97-100
85
IR
7

9

7-OEt
116-118
85
IR
10

7-OPr
78-80
70
IR
11

7-OiPr
80-82
75
IR
12

7-OBu
52-54
55
IR

O O
CH
3
RO
O
CHO
O
RO
6'
6a-n

a. Kt qu tng hp:
Kt qu tng hc trình bày trong Bng 4.8 ca Lun án.
b. Kt qu ph:
- D kin ph c trình bày trong Bng 4.16 ca Lun án.
- Ph
1
H-NMR,
13
C-c dn ra trong Bng 4.17 và Bng ca Lun án. D kin
ph cho thy cu trúc d kin là phù hp
- Các hp ch ESI-u cho pic ion phân t phù hp vi phân t khi tính toán.
Bảng 4.16. Một số dữ kiện về các hợp chất 6a-n:

STT
Hp cht
R

nc
(C)

8

5
6e
6-OiBu

123-125
40
IR
6
6f
6-OPen

112-114
62
IR
7
6g
6-OiPen
114-116
50
IR,
1
H,
13
C, MS
8
6h
7-Me
196-198

13
C, MS
12
6l
7-OBu
137-142
50
IR
13
6m
7-OiBu
127-129
46
IR
14
6n
7-OiPen
116-118
40
IR

4.6. TNG HP MT S 4-FORMYL-6- VÀ 7-ALKOXYCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (9a-n)
3
O
R
O
CHO
etanol, xúc tác CH
3


9

Bảng 4.16. Một số dữ kiện về các hợp chất 6a-n:

STT

R

nc
(ºC)



1
9a
6-OEt
189-193
79
IR,
1
H,
13
C, MS
2
9b
6-OPr
121-135
69
IR,

IR,
1
H,
13
C, MS
6
9g
6-OiPen
179-181
70
IR,
1
H,
13
C, MS
7
9h
7-Me
150-152
65
IR,
1
H,
13
C, MS
8
9i
7-OEt
137-140
67

70
IR,
1
H,
13
C
12
9m
7-OiBu
191-193
80
IR,
1
H,
13
C, MS
13
9n
7-OiPen
201-203
74
IR,
1
H,
13
C, MS

4.7. TNG HP MT S 4-FORMYL-6- VÀ 7-ALKOXYCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (10a-m)
4

- Hp cht 10a  thêm ph  khnh c
gn cho thy cu trúc d ki
Bảng 4.16. Một số dữ kiện về các hợp chất 6a-n:

STT
Hp cht
R

nc
(C)
Hiu sut(%)
Các ph 
1
10a
6-OEt
160-162
64
IR,
1
H,
13
C, MS, COSY,
HSQC, HMBC
2
10b
6-OPr

140-142
74
IR,

1
H,
13
C, MS
6
10i
7-OEt
172-174
67
IR,
1
H,
13
C, MS
7
10j
7-OPr
154-155
65
IR,
1
H,
13
C, MS
8
10m
7-OiBu
200-202
73
IR,

12'
anhydrid acetic, CH
2
Cl
2
45-47h
anhydrid acetic, CH
2
Cl
2
45-47h
anhydrid acetic, CH
2
Cl
2
Gly N
S
N
N
OO
Ac
Ac
R
CH
3
11
Gly N
S
N
N

117-118
89
IR,
1
H,
13
C, MS
2

6-OEt
112-114
82
IR,
1
H,
13
C, MS
3
12d
6-OBu
84-85
80
IR,
1
H,
13
C, MS
4

6-OPen

110-111
90
IR,
1
H,
13
C, MS, COSY,
HSQC, HMBC
8

7-OiPen
90-92
88
IR,
1
H,
13
C, MS

b. Ph hng ngoi (IR)
Mt s p th trên ph IR ca 08 hp cht 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazoc trình bày
trong Bng 4.24 ca Lun án. Các d kin ph cho thy khá phù hp vi cu to ca các hp cht to thành.
 vùng t 1745-1000 cm
-1
p th không khác nhiu so vi ph IR ca chu (glycosyl
thiosemicarbazon), tuy nhiên  vùng 3328-3284 cm
-1
ch có mt s hp cht còn xut hip th
yc bit  hp cht 12d không xut hip th  vùng này chng t nhóm NH  acetyl
hóa hoàn toàn thành N-COCH


1
H-NMR giãn 


1
H-
d. Ph
13
C-NMR ca các hp cht 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol:
13

 các proton trong vòng monosaccarid, các nguyên t carbon trong hp ph
phân tách tín hiu. Các tín hiu xut hin trong ph khá phc tc các tín hiu
proton, da vào ph  nh carbon liên kt trc tip, các tín hinh da vào ph
HMBC. Kt qu c trình bày trong Bng 5.10 ca Lun án.

13
C-NMR ca hp chi di 
13
C--dihydro-1,3,4-


13
C--dihydro-1,3,4-thiadiazol 
14


15 Hình 4.36. Ph n
1
H-
13
C HSQC ca hp cht 2,5-dihydro-1,3,4-
- Trên ph HMBC xut hi-H, th hin trên Hình 4.39. Hình 4.39. --dihydro-1,3,4-thiadiazol

f. Ph khng ca các hp cht 2,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol:
Ph ESI-MS ca 08 hp cht 2,5-dihydro-1,3,4- u cho pic ion phân t v  
100%. Các d kin chi tit ca các hp chc th hin trong Bng 4.25 ca Lun án.
16

4.9. TNG HP MT S HP CHT 2,3-DIHYDROTHIAZOL T N- (2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL--D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 4-
FORMYL-6- VÀ 7-ALKOXYCOUMARIN TH (13, 14)

Gly
N
S
C
6
H
5
N

C
6
H
5
COCH
2
Br
CH
3
COONa, Dicloromethan

a. Kt qu tng hp:
Kt qu tng hp các hp cht 2,3-c lit kê trong Bng 4.26 ca Lun án.
Bảng 4.26. Một số dữ liệu về các hợp chất 2,3-dihydrothiazol:

STT
Hp cht
R

nc
(
0
C)
Hiu sut, %
Các ph hân tích
1
13b
6-Cl
120-121
37

IR
5
14h
7-Me
104-105
40
IR
6
14m
7-OiBu
96-97
34
IR
7
14n
7-OiPen
123-125
30
IR,
1
H,
13
C, MS

b. Ph hng ngoi (IR):
Trên ph IR không xut hi   p th     NH ca glycosyl
thiosemicarbazon chng t phn p th i nhiu so vi cht
u do cu trúc ca 2 hp phn monosaccarid và coumarin i. Các d kin ph chi tic
trình bày trong Bng 4.26 ca Lun án.
c. Ph

C
NH
S
N C
O
OAc
AcO
AcO
OAc
O
CH
3
O
R
7
15
MeONa/ MeOH
5h
NH
C
NH
S
N
C
O
OH
OH
OH
OH
O

OH
O
R
O

a. Kt qu tng hp:
Các kt qu tng hc trình bày trong Bng 4.28 ca Lun án.
Bảng 4.28. Một số dữ liệu về các hợp chất N-(tetra-O-hydroxy-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.

STT
Hp cht
R

nc
(
0
C)
Hiu sut (%)
Các ph 
1
15c
6-Cl
160-162
75
IR,
1
H,
13
C, MS
2

IR
6
16m
7-OiBu
219-220
80
IR,
1
H,
13
C, MS
7
16n
7-OiPen
220-222
82
IR,
1
H,
13
C, MS
18

b. Ph hng ngoi (IR):
Trên ph IR ca sn phm và chu có s khác bit rõ rt v p th 
Trong vùng 1743-1749 cm
-1
    ng hóa tr ca nhóm C=O (ester) trong hp phn
n mng thi xut hip th mnh ca nhóm -OH alcohol
trong vùng 3419-3335 cm



1
H-
d. Ph
13
C-NMR ca các N-(tetra-O-hydroxy--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
Kt qu ph
13
C-c trình bày trong Bng 5.14 ca Lun án. Trên ph
13
C-NMR xut hin các
tín hiu cng ca các nguyên t carbon phù hp vi cu trúc d kin, chng hn tín hiu cng
19

ca carbon thiocarbonyl (C=S)  gu cng ca carbon trong nhóm C=O xut
hin  -158,5 ppm, các tín hiu ca nguyên t C trong vòng coumarin xut hin trong khong
-101,6 ppm, các nguyên t C trong hp phn monosaccarid có tín hiu c ng trong vùng
-60,7 ppm.

13
C-NMR ca hp chi din 16n.


13
C-
N-(tetra-O-hydroxy--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
Trên ph ESI-MS xut hin pic ion phân t vi s khi phù hp vi trng phân t lý thuyt ca
mi hp cht. Kt qu chi tic trình bày trong Bng 4.29 ca Lun án.


40g
60g
20g
40g
60g
1
5-NO
2
-Glc
0
10
16
0
0
0
16
22
25
2
6-NO
2
-Glc
0
15
17
0
0
15
15
22

12
15
18
20
6
4-CH
3
-Glc
0
12
17
0
0
0
13
20
25
7
4-CH
3
-7-OH-Glc
0
10
16
0
0
0
13
18
20

0
10
20
0
0
0
17
22
25
11
6-Cl-Gal
0
0
14
0
0
10
14
18
22
12
6-Br-Gal
0
0
16
0
0
0
15
20

6-CH
3
-Gal
0
0
12
0
0
0
13
20
25
16
7-CH
3
-Gal
0
10
19
0
0
0
13
18
20
17
8-CH
3
O-Gal
0

A.
niger
F.
oxysporum
S.
cerevisiae
C.
albicans
1
3-acetylcou-
glu+anhydrid
50
(-)
(-)
(-)
(-)
50
(-)
(-)
(-)
Kháng 1

2
4-for-6-OEt-
gal+anhydrid
50
(-)
(-)
(-)
(-)

(-)
Kháng 1

22

5
4-for-6-OiPen-
glu+anhyrid
50
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Âm tính
6
4-for-7-OEt-
gal+anhydrid
50
(-)
(-)
(-)
25
(-)
(-)
(-)
(-)





µg/ml)


-)



E.
coli
P.
aeruginosa
B.
subtillis
S.
aureus
A.
niger
F.
oxysporum
S.
cerevisiae
C.
albicans
1
6-Cl-3-acetyl-glu-
deacetyl

(-)
(-)
25
(-)
(-)
(-)
(-)
Kháng 1

4
Deacetyl-glu-4-
for-7-isobutoxy-
cou
50
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Âm tính
23

5
Deacetyl-glu-4-
for-7-isopentoxy-
cou
50