

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MƠ
TỔNG HỢP MỘT SỐ ACID HYDROXAMIC
MANG KHUNG 3-OXIM-ISATIN HƢỚNG TÁC
DỤNG KHÁNG UNG THƢ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2013
HÀ NỘI 2013
LỜI CẢM ƠN 




 

  
H
Trong 
nhân trong và ngo              
   
 

        



cho tôi.



đại học Dƣợc Hà Nội thiết kế và nghiên cứu 19
-  
NGHIÊN  21
2.1. Nguyên liệu 21
2.2. Thiết bị và dụng cụ 21
2.3. Nội dung nghiên cứu 21
2.3.1.   22
   22
2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu 22
 22
 22
 23
 25
 26
-  27
3.1. Tổng hợp hóa học 27
 1a-g 27
 2a-g 30
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết, khẳng định cấu trúc 33
 33
 34
3.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học 39
 39
in vitro 39
3.4. Kết quả docking 40
3.5. Đánh giá mức độ giống thuốc của các chất tổng hợp đƣợc 41
-  42

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
 (ppm)
:

ADN
:
Acid desoxyribonucleic
ALL
:

AML
:

APL
:

AsPC-1
CDI
CLL
CTCL
CTPT
:
:
:

Histon acetyltranferase
HDAC
:
Histon deacetylase
HDIs
:

1
H-NMR
:

1
H
IC
50
:
 
IR
:
 
J
MCF-7
MeOH
MTT
:
:
:
:




TMS
:
Tetramethylsilan
TSA
:
Trichostatin A
SW620
:


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 4.2: 2c 45
Hình 4.3: 
1
H-2f 47
Hình 4.4: 
1
H-2e 48
Hình 4.5: 
13
C-2f 49
Hình 4.6: 2a-g 50
Hình 4.7: -
2a-g  52
Hình 4.8: kháng -1 2a-g
 SAHA 53 DANH MỤC BẢNG
Tên bảng Trang
Bảng 1.1:  12
Bảng 3.1: 
f
và T
o
nc
2a-g 34
Bảng 3.2:  acid hydroxamic 2a-g 35
Bảng 3.3:  acid hydroxamic 2a-g 36

ĐẶT VẤN ĐỀ



  tiêu phân
                
 
eacetylase, các protein
 càng 

   
g 
 
26]. Vì 
trung nghiên Acid
suberoylanilid hydroxamid (Vorinostat, Zolinza
®
) là 

2,28,50].
   
protein-       : ADN, các protein
 
A
(hình 1.1) [3,57].

Hình 1.1: 
 

1.1 

  
d


gen a 
và H4.

uôi c 
 deacetyl hóa có tác 
acetyltranferase (HAT) và histon deacetylase (HDAC) là 2 enzym
 26,52,57] hình
(1.2).

Hình 1.2: Vai trò   (DMMTs - DNA
methyl transferase, HMT- histon methyltransferase, hình tròn: nhóm methyl, hình tam giác:

-1122 aa) và khác HDAC nhóm I
khi 

   a HDAC4, HDAC     
-HDAC5.
 phiên mã MEF2 (myogenic
transcription factor 2)-
m soát s
 [45].
HDAC6 và HDACng khong 37%  vùng acid amin. Chúng có hai
vùng xúc tác, tuy nhiên HDAC10 có mt vùng xúc tác b bt hot. Mm riêng ch
có  HDAC6 là s có mt ca HUB (HDAC6-, USP3- và Brap2-related zinc finger
m này là du hiu cho s ubiquitin hóa và cho thy HDAC này thiên v s
in vitroin vivo
10 có kh 
i HDAC1-i HDAC6 [11,31,45].
1.1.2.3. Nhóm III:
SIRT 1-7, chúng không
 trong nhân [45,56].
1.1.2.4. Nhóm IV:
Nhóm này có HDAC11 . i trap
].
HDAC Protein Phân bố Biến đổi sau Liên quan đến
trong tế bào phiên mã ung thƣ


Hình 1.4: 
+ Ion Zn
2+
   chúng. y là
                

2+

HDAC và  [25,34].
+ Kênh enzym là nc 


 

-25,52].
8, ng
+
(hình 1. 
ion. Các ion này 
2+


3,54].

Hình1.5: Vùng ion K
+

11,14,26
   

21,49

38]. Hình 1.6: 
 
giai  


13,28,46].


 
5].
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC
1.2.1. Phân loại các chất ức chế HDAC (HDIs)

các enzym HDAC
       
hình thành

II
 
   

    

     
MDS


Butyrat
AN-
Acid valproic
Phenyl butyrat
I, II
I, II
I, II
I
 tràng




Acid
hydroxamic
SAHA PXD101
NVP-LAQ824

hình 1.7  )
1.2.1.1. Các peptid vòng

Depsipeptid (FK-228), apicidin, trapoxin A và
các CHAP (cyclic hydroxamic acid-containing peptide) (hình 1.8
              
Chromobacterium violaceum
 da 
(tháng 11/2009) [31].


50

T
1/2
].

: HD
1.2.1.2. Các benzamid

in vitro và in vivo ]. -

Trích đoạn Tổng hợp các acid hydroxamic 2a-g Kết quả docking

---