BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ QUỲNH THƠ

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

DS. Thoa, DS. Nga, các cô, các anh chị tại Khoa Dƣợc, phòng Công nghệ thông tin
và kho Quản lý, lƣu trữ bệnh án bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, những ngƣời
đã giúp đỡ tôi rất nhiệt tình, khiến tôi cảm nhận đƣợc một môi trƣờng làm việc thân
thiện, hiệu quả và tăng thêm tình yêu đối với chuyên ngành Dƣợc lý - Dƣợc lâm
sàng cũng nhƣ môi trƣờng bệnh viện.
Tôi xin cảm ơn các bạn sinh viên K65 cùng làm khóa luận tại bộ môn Dƣợc
lâm sàng đặc biệt là bạn Phạm Tiến Thành. Đƣợc quen biết và nhận đƣợc nhiều sự
giúp đỡ của các bạn trong quá trình thực hiện khóa luận chính là may mắn của tôi.
Đƣợc làm việc với các bạn quả thật rất vui và là kỷ niệm đẹp của thời sinh viên.
Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thƣơng, biết ơn tới gia đình luôn
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Hà Nội, tháng 5 năm 2015
Sinh viên Nguyễn Thị Quỳnh Thơ

MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và quá trình đƣa thuốc vào sử dụng trên lâm sàng 3
1.1.2. Cấu trúc hóa học chung và mối liên quan giữa cấu trúc - tác dụng 3

3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG KHÁNG SINH 29
3.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trƣớc nhập viện 29
3.2.2. Lý do chỉ định kháng sinh C3G 29
3.2.3. Danh mục hoạt chất C3G sử dụng trong nghiên cứu 30
3.2.4. Đặc điểm các phác đồ kháng sinh C3G trong nghiên cứu 30
3.3. ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH C3G TRONG CÁC BỆNH NHIỄM
KHUẨN 33
3.3.1. Đánh giá sự phù hợp về chỉ định 33
3.3.2. Đánh giá về đƣờng đƣa thuốc, liều dùng 34
3.3.3. Đánh giá về sự giám sát trong quá trình sử dụng 36
3.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị 37
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 38 4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 38
4.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh 40
4.3. Bàn luận về đánh giá sử dụng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Tiếng Anh
Tiếng Việt
7ACA
7-aminocephalosporic

ADE
Adverse Drug Event


Gram âm
Gr (+)

Gram dƣơng
HĐT & ĐT

Hội đồng thuốc và điều trị
ICD
International Classification of
Diseases
Phân loại bệnh tật quốc tế và
những vấn đề liên quan đến sức
khỏe
KSĐ

Kháng sinh đồ
NCVK

Nuôi cấy vi khuẩn
PBP
Penicillin Binding Protein
Protein gắn penicillin
TCLS

Triệu chứng lâm sàng


Listeria monocytogenes
N. meningitidis
Neisseria meningitidis
P. aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
S. aureus
Staphylococcus aureus
S. pneumoniae
Streptococcus pneumoniae
S. sanguinis
Streptococcus sanguinis DANH MỤC BẢNG
Số bảng
Tên bảng
Bảng 1.1
Một số thông số dƣợc động học của các C3G
Bảng 2.1
Các tiêu chí DUE và cơ sở xây dựng
Bảng 3.1
Đặc điểm về tuối, giới, đối tƣợng đặc biệt và thời gian nằm viện
Bảng 3.2
Đặc điểm chức năng thận
Bảng 3.3
Đặc điểm chẩn đoán chính khi vào viện
Bảng 3.4
Đặc điểm bệnh mắc kèm
Bảng 3.5
Các dạng nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu
DANH MỤC HÌNH VẼ
Số hình
Tên hình
Hình 1.1
Cấu trúc hóa học chung của các C3G
Hình 1.2
Cơ cấu bệnh nhân nội trú bệnh viện ĐKQT Vinmec năm 2014
Hình 2.1
Quá trình thu thập dữ liệu
Hình 3.1.
Cơ cấu các phác đồ C3G trong mẫu nghiên cứu 1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn là một trong 10 nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất hiện nay và
kháng sinh là nhóm thuốc rất quan trọng với vai trò là giải pháp hữu ích nhất để
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Theo báo cáo của Cục Quản lý Khám chữa bệnh
Việt Nam năm 2009, chi phí cho kháng sinh chiếm trên 30% tổng chi phí của bệnh
viện cho thuốc và hóa chất [14].
Do vậy, kháng sinh là nhóm thuốc cần đƣợc quan tâm hàng đầu nhằm đảm
bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý an toàn hiệu quả của ngành Y tế. Sử dụng kháng
sinh không hợp lý sẽ dẫn đến nhiều hậu quả nhƣ: không đảm bảo hiệu quả điều trị,
gia tăng tính kháng thuốc và lãng phí về kinh tế.

3

Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về kháng sinh cephalosporin thế hệ 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và quá trình đưa thuốc vào sử dụng trên lâm sàng
Năm 1945, giáo sƣ Brotzu (Ý) lần đầu tiên phát hiện tác dụng in vitro của
dịch chiết nấm Acremonium chrysogenum trên một số vi khuẩn trong đó có
Salmonella typhi [43], [44]. Các nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện trong dịch nuôi
cấy của loại nấm này có chứa ba loại thuốc kháng sinh khác nhau, đƣợc đặt tên là
cephalosporin P, N, và C trong đó cephalosporin C đƣợc quan tâm đặc biệt bởi tác
động của nó trên trên tụ cầu kháng penicillin và các vi khuẩn Gram (-). Nhờ việc
tách riêng thành công nhân hoạt tính của cephalosporin C là acid 7-

vững khác nhau, theo đó là sự khác biệt về dƣợc động học, hoạt phổ kháng khuẩn
và các tác dụng không mong muốn [39]. Trong đó nhóm thế R
1
ảnh hƣởng tới phổ
kháng khuẩn trong khi nhóm thế R
2
chủ yếu liên quan tới đặc tính dƣợc động học,
làm thay đổi hoạt tính vi khuẩn hay khả năng dung nạp [34].
Ví dụ, các hoạt chất có nhóm thế R
1
thuộc nhóm oxyimino-cephalosporin (nhƣ
ceftriaxon, ceftazidim, ceftizoxim) dễ bị thủy phân bởi các enzym beta-lactamase
phổ rộng làm mất hoạt tính kháng khuẩn [49]; hay sự có mặt của nhóm thế N-
methylthiotetrazol (nhƣ cefoperazon) và N-methylthiotriazin (nhƣ ceftriaxon) ở vị
trí R
2
đã đƣợc chứng minh là có liên quan đến một số tác dụng không mong muốn,
đặc biệt là gây rối loạn đông máu do làm giảm tỷ lệ prothrombin huyết [54].
1.1.3. Một số đặc tính của các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 ứng dụng vào
thực hành lâm sàng
1.1.3.1. Đặc điểm dược lực học
Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của các cephalosporin thế hệ 3 cũng nhƣ các beta-lactam nói
chung là ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn dẫn đến dung giải tế bào. Để có
đƣợc tác dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh
porin và gắn với các protein gắn penicillin (PBP). Những protein này thực tế là các
enzym transpeptidase tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo peptidoglycan - thành
phần chính của vách tế bào vi khuẩn [43].
Sự giảm tác dụng của các cephalosporin thế hệ 3 đối với Enterococcus đƣợc
cho là do sự liên kết yếu của chúng với các PBP của nhóm vi khuẩn này. Đồng thời,

Những cơ chế này đƣợc phân loại thành 4 nhóm cơ bản: 1) Thay đổi đích tác dụng.
2) Thay đổi tính thấm màng tế bào. 3) Bơm kháng sinh. 4) Sản sinh các enzym bất
hoạt hoặc phá hủy thuốc [6].
Cơ chế đề kháng phổ biến nhất với các cephalosporin là tạo ra các enzym
phá hủy vòng beta-lactam. Mặc dù các vi khuẩn Gram âm dƣờng nhƣ ít sản sinh ra
6

beta-lactamase hơn so với các vi khuẩn Gram (+), tuy nhiên lại có hiệu quả hơn
trong việc phá hủy các cephalosporin [35].
Cephalosporin thế hệ 3 dễ bị thủy phân bởi tính chất cảm ứng với enzym
beta-lactamase đƣợc mã hóa trên nhiễm sắc thể của vi khuẩn. Sự cảm ứng với beta-
lactamase này trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do trực khuẩn Gram âm hiếu khí
(đặc biệt là Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella, Serratia,
Providencia và P. aeruginosa) có thể dẫn đến sự đề kháng với tất cả các
cephalosporin thế hệ 3 [35].
1.1.3.2. Đặc điểm dược động học
Các thông số dƣợc động học cung cấp các chỉ dẫn về lựa chọn thuốc phù hợp
với cá thể ngƣời bệnh, quyết định liều lƣợng cần đƣa vào của mỗi thuốc, khoảng
cách giữa các lần đƣa thuốc cũng nhƣ hiệu chỉnh lại liều lƣợng trong các trƣờng hợp
bệnh nhân có những bất thƣờng về sinh lý, bệnh lý. Một số đặc tính về dƣợc động
học quan trọng của các thuốc cephalosporin thế hệ 3 đƣợc trình bày trong bảng sau:
[37]
7

Bảng 1.1. Một số thông số dược động học của các C3G
Hoạt chất
(đường dùng)
Sinh khả
dụng
(%)

Cefixim (PO
a
)
50
3,1
11
Thận
50%
0,1
<10%
800%
Cefpodoxim (PO
a
)
50
2,3
9,8
Thận
30%
0,9
<10%
100%
Cefdinir (PO
a
)
16 (viên)
25 (hỗn dịch)
1,7
3
Thận

)

8
16
Gan +
thận
33 - 67%
0,08-0,3
1%
500%
500%
Cefoperazon (IV
b
)

2,4
2,4
Gan
20%
0,17
1%
1200%
1200%
PO
a
: đường uống
IV
b
: đường tĩnh mạch
ESRD

dụng của cefotaxim và ceftriaxon đƣợc sử dụng tốt cho điều trị viêm phổi mắc phải
tại cộng đồng (thƣờng đƣợc gây ra do phế cầu, H. influenzae hay S. aureus) [35].
1.1.3.4. Liều dùng

9

Liều kháng sinh thông thƣờng là liều khuyến cáo áp dụng trên những bệnh
nhân có chức năng gan, thận bình thƣờng. Đối với bệnh nhân suy gan, thận cần hiệu
chỉnh liều kháng sinh cho phù hợp [37].
Hầu hết các cephalosporin thế hệ 3 đƣợc bài tiết chủ yếu qua thận do vậy ở
bệnh nhân suy thận liều lƣợng nên đƣợc hiệu chỉnh tƣơng ứng với mức độ suy thận
(dựa vào hệ số thanh thải creatinin) [35], [37]. Cefoperazon (bài tiết chủ yếu qua
gan) và ceftriaxon thải trừ qua cả gan và thận (khoảng 1/3 thải trừ qua thận) do đó
không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận [37].
Ở bệnh nhân suy gan, do không có chỉ số xét nghiệm nào đánh giá chức năng
gan cụ thể, trong thực hành lâm sàng, liều kháng sinh đƣợc hiệu chỉnh dựa trên
đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh. Thực tế, việc hiệu chỉnh liều thƣờng là
không cần thiết đối với suy gan mức độ nhẹ - trung bình. Đối với bệnh nhân suy gan
nặng liều tối đa của cefoperazon là 2g/ngày. Ceftriaxon không cần hiệu chỉnh liều ở
bệnh nhân có tổn thƣơng gan nếu chức năng thận không bị suy giảm [37].
1.1.3.5. Tác dụng không mong muốn
Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn của các cephalosporin thế hệ 3
là tƣơng tự nhau và ở mức độ thấp. Một số khác biệt nhỏ về tác dụng không mong
muốn của chúng có liên quan đến sự khác biệt về cấu trúc hóa học, một số khác liên
quan đến hoạt phổ kháng khuẩn và đặc điểm chuyển hóa, thải trừ của hoạt chất [41].
Một số tác dụng không mong muốn của các C3G:
Rối loạn đông máu và chảy máu: Đây có thể xem là tác dụng không mong
muốn nghiêm trọng nhất gây bởi các C3G. Cơ chế của quá trình này có thể do
chúng làm giảm prothrombin huyết đáp ứng vitamin K, gây khuyết tật tiểu cầu,
giảm tiểu cầu thứ phát do rối loạn sinh tủy, giảm tiểu cầu miễn dịch, ức chế trùng

thần kinh trung ƣơng có thể xảy ra. Động kinh cũng đã đƣợc báo cáo, đặc biệt đối
với các hoạt chất có 2 vòng heterocyclic nhƣ cefoperazon, ceftriaxon và ceftazidim
[32].
Phản ứng tương tự disulfiram: Phản ứng disulfiram xảy ra khi bệnh nhân sử
dụng đồng thời disulfiram và thức uống có cồn. Triệu chứng của phản ứng là: yếu
ngƣời, đau đầu, nôn, buồn nôn, chóng mặt, nhịp tim nhanh, tụt huyết áp, toát mồ
11

hôi…Chuỗi N-methylthiotetrazol và N-mehtylthiotriazin của một số C3G
(cefoperazon, cefotetan, ceftriaxon…) có cấu trúc tƣơng tự với disulfiram, do đó có
nguy cơ xảy ra phản ứng tƣơng tự disulfiram khi dùng đồng thời với các thuốc có
cồn khác [42].
1.1.3.6. Sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú
Phụ nữ có thai
Các C3G đều đi qua đƣợc nhau thai và có thể đạt nồng độ điều trị trong các
mô của bào thai và nƣớc ối. Tuy nhiên, ở phụ nữ có thai, các cephalosporin đƣợc
loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn nhanh hơn do sự gia tăng thể tích máu trong thai kì,
tăng tốc độ lọc cầu thận và các quá trình trao đổi chất. Kết quả là nồng độ kháng
sinh trong huyết thanh mẹ có thể thấp hơn 50% trong thai kì so với khi không mang
thai, do đó có thể cần thiết phải hiệu chỉnh liều [38].
Hiện chƣa có bằng chứng nào cho thấy các C3G có tác dụng gây quái thai
hay gây độc tính trên phôi thai. Các cephalosporin nói chung đƣợc coi là an toàn khi
sử dụng cho phụ nữ có thai và đƣợc khuyến cáo sử dụng khi cần [51]. Theo phân
loại của Australia về độ an toàn của thuốc trên phụ nữ có thai, một số C3G nhƣ
cefotaxim, cefpodoxim, ceftazidim, ceftriaxon đƣợc xếp vào nhóm B1: [50], [57]
thuốc đƣợc sử dụng trên một số lƣợng nhất định phụ nữ có thai và phụ nữ đang
trong độ tuổi sinh sản mà đƣợc ghi nhận là không có sự gia tăng về tần suất gây dị
tật hoặc tác dụng có hại trên bào thai, các C3G khác hiện chƣa có dữ liệu [57].
Phụ nữ cho con bú
Mặc dù có thể gây đi ngoài phân lỏng ở trẻ sơ sinh, các cephalosporin nói

HĐT & ĐT bổ nhiệm các thành viên hoặc tiểu ban chịu trách nhiệm thực hiện
và giám sát chƣơng trình đánh giá sử dụng thuốc
Bước 2: Xác định phạm vi và mục tiêu nghiên cứu:
Việc lựa chọn phạm vi và mục tiêu nghiên cứu nên dựa trên đặc điểm, phạm vi
chăm sóc sức khỏe của từng cơ sở khám chữa bệnh. Những thuốc cần đƣợc ƣu tiên
tiến hành DUE là những thuốc có:
- Tần suất sử dụng cao
- Giá thành cao
13

- Chỉ số điều trị hẹp
- Có nguy cơ cao gây ADR
- Những thuốc đƣợc dùng với chỉ định hẹp nhƣ thuốc cấp cứu trong tim mạch,
ngộ độc, thuốc tiêm tĩnh mạch, hóa trị liệu, thuốc gây mê.
- Kháng sinh cũng là nhóm thuốc đƣợc chú trọng đánh giá tại nhiều tổ chức.
Bước 3: Xác định tiêu chuẩn đánh giá
Tiêu chuẩn đánh giá sử dụng thuốc là những hƣớng dẫn xác định việc dùng
thuốc đúng với các tiêu chí khác nhau:
- Sử dụng: dùng thuốc đúng chỉ định, không dùng thuốc trong chống chỉ định
- Liều: Liều đúng với từng chỉ định, khoảng liều và thời gian điều trị
- Tƣơng tác: không có các tƣơng tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, tƣơng kỵ
- Chuẩn bị: các bƣớc chuẩn bị cho việc quản lí thuốc
- Dùng thuốc: các bƣớc trong quản lý và cấp phát thuốc
- Giáo dục bệnh nhân: cung cấp cho bệnh nhân các kiến thức về bệnh và
thuốc.
- Theo dõi: theo dõi tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng
- Hiệu quả điều trị và tính an toàn: ví dụ giảm đƣờng huyết, huyết áp…
Bước 4: Thu thập dữ liệu
Dữ liệu có thể đƣợc thu thập theo kiểu tiến cứu hoặc hồi cứu. Hồi cứu là cách
nhanh và phù hợp nhất cho việc thu thập thông tin. Tiến cứu có ƣu điểm là ngƣời

cephalosporin thế hệ 2 và 3 đƣợc sử dụng phổ biến tại tất cả các bệnh viện, kháng
sinh C3G chiếm một phần đáng kể (39,5%) trong tổng chi phí kháng sinh [15].
Nghiên cứu tại bệnh viện Việt Đức giai đoạn 2009-2011 cho thấy, các kháng
sinh C3G luôn là nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng phổ biến nhất qua các năm điều
tra [17]. Nghiên cứu hồi cứu khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nông nghiệp giai đoạn 2009 - 2011 cũng cho thấy C3G là nhóm kháng sinh đƣợc sử
dụng phổ biến nhất, đặc biệt là ceftriaxon [25].
Nghiên cứu về thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam - Thụy
Điển Uông Bí năm 2013 chỉ ra rằng C3G là nhóm đƣợc lựa chọn nhiều nhất, chiếm
43,3% trong đó cefotaxim là kháng sinh đƣợc kê đơn nhiều nhất trong mẫu nghiên
15

cứu [1]. Kết quả nghiên cứu của Phạm Đức Mục và cộng sự tại 19 bệnh viện ở phía
Bắc năm 2008 cho thấy nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất là C3G (chiếm
68,5%) [19].
1.3.2. Tình hình kháng kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 tại Việt Nam
Tƣơng ứng với mức độ sử dụng kháng sinh tƣơng đối cao, tình trạng kháng
kháng sinh cũng ở mức độ đáng báo động tại tất cả các bệnh viện. Mức độ kháng
kháng sinh phổ biến trong nhóm vi khuẩn Gram (-) bao gồm: Acinetobacter sp.,
Pseudomonas, E. coli và Klebsiella sp. Nhìn chung khoảng 30-70% vi khuẩn Gram
(-) kháng các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 và 4 [15].
Theo kết quả báo cáo tính nhạy cảm của các kháng sinh đã đƣợc tiến hành từ
năm 2003-2006 cho thấy tỷ lệ đề kháng của Klebsiella spp. đối với các kháng sinh
C3G đã tăng lên nhanh từ >30% trong năm 2003 lên >40% trong năm 2006; đối với
Pseudomonas spp. từ >40% năm 2004 lên >50% trong năm 2006 và đối với
Acinetobacter spp. từ >50% năm 2004 lên > 60% năm 2006 [14].
Theo báo cáo kết quả nghiên cứu ở 19 bệnh viện ở Hà Nội, thành phố Hồ
Chí Minh và Hải Phòng trong 2 năm 2009 - 2010 về tình trạng kháng thuốc kháng
sinh, có 4 chủng vi khuẩn thƣờng gặp kháng kháng sinh là Acinetobacter spp.,
Pseudomonas spp., E. coli, Klebsiella spp Bốn chủng này đều là vi khuẩn đa