BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
…………………………….

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
……………………………
NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THÙY
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc gia

Nguyễn Thị Phương Thùy
MỤC LỤC
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………. 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN……………… 2
1.1. Đại cương về aspirin 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất vật lý 2
1.1.3. Tính chất hóa học 2
1.1.4. Đặc tính dược động học 2
1.1.5. Tác dụng dược lý 3
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng 3
1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng 4
1.1.8. Các phương pháp định lượng aspirin 4
1.1.9. Phương pháp xác định tạp acid salicylic 7
1.1.10. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường………………………………7
1.2. Pellet 8
1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm 8
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet 8
1.3. Thuốc bao tan ở ruột 10
1.3.1. Mục đích chế tạo 10

3.3.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược trơn 36
3.3.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ NLS 37
3.3.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ tá dược ổn định 38
3.4. Ảnh hưởng các yếu tố thuộc về công thức màng bao tới chất lượng màng
bao tan ở ruột 39
3.4.1. Ảnh hưởng các yếu tố màng bao trên nhân trơ 39 3.4.2. Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng kháng acid của màng bao tan ở
ruột trên pellet aspirin nhân 41
3.5. Đề xuất các chỉ tiêu của pellet ASA bao tan ở ruột 42
3.5.1. Kết quả thử hòa tan 42
3.5.2. Kết quả xác định tạp SA phân hủy 43
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1:
Các hệ sắc ký được dùng trong định lượng ASA ở các chế phẩm
và trong dịch sinh học
6

Bảng 1.2:
Một số chế phẩm chứa aspirin 7

Bảng 2.1:
Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 16

Bảng 2.2:
Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm 17

Bảng 2.3:
Thành phần pellet aspirin 17

Bảng 3.1:
Mật độ quang của các dung dịch ASA trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8 chứa tá dược
27

Bảng 3.2:
Độ đúng của phương pháp định lượng bằng UV 28

Bảng 3.3:
Kết quả thẩm định độ lặp lại của phép định lượng 29


Bảng 3.12:
Công thức pellet ASA nhân 39

Bảng 3.13:
Thành phần các công thức khảo sát màng bao tan ở ruột 40

Bảng 3.14:
Kết quả đánh giá màng bao tan bằng phương pháp thấm khô bề
mặt
41

Bảng 3.15:
Kết quả thử hòa tan pellet ASA với độ dày màng bao khác nhau 42

Bảng 3.16:
Kết quả thử hòa tan pellet ASA bao tan ở ruột trên 3 mẻ độc lập 43

Bảng 3.17:
Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet aspirin bao tan ở ruột 44

DANH MỤC HINH VẼ

Hình 1.1:
Cấu trúc hóa học của HPMCP55 11
Hình 1.2:
Mối quan hệ của pH và –logk (s-1) của dung dịch aspirin [25] 13
Hình 2.1:

Đồ thị giải phóng dược chất của 3 mẻ độc lập 42
Hình 3.11:
Đồ thị biểu thị lượng tạp phân hủy của 3 mẻ ở điều kiện phòng
thí nghiệm
43

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc bao tan ở ruột là dạng thuốc có khả năng hạn chế lượng thuốc giải
phóng tại dạ dày do đó làm giảm kích ứng dạ dày và giảm sự phân hủy của thuốc,
tăng cường tác dụng điều trị. Dạng thuốc bao tan ở ruột đã được áp dụng với nhiều
dược chất khác nhau qua việc lựa chọn màng bao thích hợp. Việc lựa chọn loại
polyme, chất hóa dẻo tương ứng và độ dày màng bao phù hợp sẽ giúp kiểm soát
được sự giải phóng của dược chất tại dạ dày và ruột.
Mặt khác, pellet là một dạng bào chế với kích thước hạt nhỏ, cầu, tương đối
đồng đều thuận lợi để bao tan ở ruột sẽ giảm được dao động sinh khả dụng giữa các
cá thể và tạo điều kiện giải phóng, hấp thu nhanh chóng dược chất tại ruột non so
với dạng viên nén. Khi bào chế dạng pellet bao tan ở ruột sẽ kết hợp được ưu điểm
2 dạng bào chế trên.
Aspirin là một dược chất thuộc nhóm NSAIDs được sử dụng từ những năm
đầu của thế kỷ 20 svới tác dụng là hạ sốt, giảm đau, chống viêm; gần đây có rất
nhiều bằng chứng về tác dụng chống huyết khối, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim thứ
phát và đột quỵ trên bệnh nhân có tiền sử về bệnh này [13], [33], [39]. Tuy nhiên,
aspirin ít tan trong nước đồng thời rất dễ bị thủy phân, quá trình được xúc tác bởi
nhiệt và ẩm. Đồng thời, aspirin và sản phẩm thủy phân của nó có tính acid mạnh dễ
gây kích ứng đường tiêu hóa. Vì vậy, gần đây, aspirin đã được nghiên cứu lựa chọn
tập trung vào bao tan ở ruột, tuy nhiên chủ yếu vẫn tập trung ở dạng thuốc viên nén
[19], [30] [12] [9], [15], [31] [24]. Các nghiên cứu về pellet aspirin bao tan ở ruột
lại chưa được nghiên cứu và công bố nhiều.

 Điểm nóng chảy: 143
0
C [27].
1.1.3. Tính chất hóa học
Aspirin (ASA) có pKa= 3,49 (ở 25
0
C), tính acid yếu [27].
Độ ổn định: ASA ổn định trong không khí khô, dễ bị thủy phân trong môi
trường nước, đặc biệt là trong môi trường kiềm thành acid acetic và acid salicylic
(SA). ASA là dẫn xuất thế phenyl ester, đặc biệt khi có xúc tác của acid mạnh hoặc
kiềm.
Phản ứng:

+ H
2
O
Thủy phân/H
+ + CH
3
COOH

1.1.4. Đặc tính dược động học
3

Sinh khả dụng đường uống của ASA là 68±3 (%).
Tỉ lệ gắn của ASA với protein huyết tương 49%. Khi tăng urê máu làm giảm
gắn của ASA với protein huyết tương. Độ thanh thải của ASA là 9,3±1,1

người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt
động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận
dưới 30 ml/phút và người xơ gan [2].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng
- Tác dụng không mong muốn: Thường gặp trên tiêu hóa như buồn nôn, nôn,
khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày ruột. Ngoài ra trên
hệ thần kinh trung ương, da, huyết học, hô hấp,
- Thận trọng: Điều trị đồng thời với các thuốc chống đông máu, hoặc có nguy
cơ chảy máu. Không kết hợp ASA với các thuốc kháng viêm không steroid và
glucocorticoid. Thận trọng khi điều trị cho người suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh
gan, sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu và khi sử dụng ở trẻ em và người cao tuổi
[2].
1.1.8. Các phương pháp định lượng aspirin
1.1.8.1 . Phương pháp chuẩn độ
Có hai phương pháp [1]: Dùng dung dịch Natri hydroxyd 0,5 M để chuẩn độ
trực tiếp hoặc dư để thủy phân chức este của ASA. Sau đó chuẩn độ lượng natri
hydroxyd dư bằng dung dịch acid hydroclorid 0,5M. Song song tiến hành làm một
mẫu trắng.
Phương pháp chuẩn độ với ưu điểm là khá dễ dàng, có thể tiến hành không
cần máy móc, thiết bị đắt tiền. Nhưng hiện nay, phương pháp này ít được áp dụng vì
có thể gây sai số lớn cho phép thử định lượng và không xác định được lượng tạp SA
phân hủy trong mẫu.
1.1.8.1. Phương pháp đo quang
Phương pháp này có thể áp dụng để xác định hàm lượng dược chất trong viên
nén ASA hoặc có thể xác định lượng tạp SA tự do. Zenon Kokot và cộng sự [22] đã
tiến hành đo quang tại 2 bước sóng với λ
max
của ASA là 292nm, của SA là 328nm,
5


thủy phân
Cột: C
18
(100 × 4,6 mm, 5μm), phương pháp HPLC
Pha động: Đệm Natri perchlorat (pH 2,5): MeCN: IPA
(85:14:1). Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
Detector: 275nm
Acid
Orthophosphoric
0,01% : MeCN
(50:50).
Godavariya
D. và cộng
sự [17].
Định lượng
Rosuvastatin canxi và
aspirin trong viên nang

Cột: C18 (250 × 4,6 mm, 5μm), phương pháp HPLC
Pha động: TEA 0,05% pH 4,0: MeCN (50:50)
Tốc độ dòng: 1ml/phút. Detector: 243nm
MeOH và pha động
Abuirjeie M
A và cộng sự
[37].
Định lượng
aspirin,acetaminophen,
caffein, và
d-propoxyphen
Cột: C

 Phương pháp HPLC
Hiện nay, phương pháp này được dùng phổ biến ưu điểm là đặc hiệu, chính
xác và có thể định lượng được lượng tạp phân hủy rất nhỏ [10], [32].
1.1.10. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường
Hiện nay trên thị trường aspirin vẫn chủ yếu ở dạng viên nén.
Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa aspirin
Dạng bào chế Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng
Viên quy ước
Aspirin Vidipha, VN 81mg, 325mg
Norwich
®
Aspirin

Chattem 325mg
Viên bao tan
ở ruột
Aspirin

Domesco, VN
Mediplantex,VN
81mg
Aspirin 100mg Traphaco, VN 100mg
Aspirin pH8
Venrozin
Dược Hậu Giang

500mg
81mg
Halfprin
®

đạt được độ đồng đều về khối lượng, hàm lượng.
- Pellet được bao tan ở ruột làm giảm sự kích ứng ở dạ dày và đường tiêu hóa
trước dạ dày đồng thời nhanh chóng giải phóng dược chất tại nơi hấp thu [5], [16],
[26].
Nhược điểm:
- Quá trình sản xuất pellet phải có thiết bị chuyên dụng đắt tiền, đặc biệt khi ở
quy mô công nghiệp.
- Pellet là sản phẩm trung gian, muốn là thành phẩm phải đóng nang hoặc dập
viên. Độ đồng đều của thành phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm
lượng của pellet [5], [16], [26].
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet
1.2.2.1. Phương pháp đùn - tạo cầu: gồm các giai đoạn:
 Trộn bột khô: Các nguyên liệu được rây qua rây 180, cân và trộn đều.
 Tạo khối ẩm:
9- Thêm dung dịch tá dược dính để ủ tạo khối ẩm. Nếu hàm ẩm thấp hơn giới
hạn cần thiết, quá trình vo sẽ tạo ra nhiều bột mịn, pellet không chắc; ngược lại,
pellet sẽ dính vào nhau và dính vào thành thiết bị.
- Thời gian ủ: Là thời gian cần thiết để tá dược dính và dung môi phân bố đều
trong khối bột, đồng thời giúp cho các thành phần tạo cầu trương nở, giúp cho khối
bột có đủ độ dẻo cần thiết [26].
 Đùn:
- Kích thước rây: Kích thước mắt rây quyết định tới kích thước của pellet, kích
thước nhỏ sợi đùn sẽ chắc hơn và ngược lại, sợi đùn thô, các liên kết lỏng lẻo.
- Tốc độ đùn: Ảnh hưởng tới chiều dài và bề mặt sợi đùn, do đó ảnh hưởng tới
hình thức của pellet tạo thành. Ngoài ra nếu tăng tốc độ đùn sẽ làm tăng nhiệt độ
trong thiết bị, do đó ảnh hưởng tới độ ẩm của khối bột và khả năng tạo cầu của
pellet [26].

- Làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột.
Viên nén ASA bao tan ở ruột làm giảm các kích ứng và tổn thương ở đường
tiêu hóa được so sánh với viên nén không bao [33], [36]. Mức độ tổn thương đường
tiêu hóa khác nhau không đáng kể khi tiến hành so sánh đồng thời với viên giả
dược.
1.3.2. Các thành phần của màng bao tan ở ruột
 Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng
bao. Trong màng bao tan ở ruột thường sử dụng các polyme có độ tan phụ thuộc
vào pH như: Shellac, polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxypropyl
methylcellulose phtalat (HPMCP), các polyme acid acrylic như Eudragit L100,
Eudragit S100, Eudragit L30D…[5].
 Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ
mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân
bao. Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng như: glycerin, polyethylen
glycol (PEG) 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat…[5].
 Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao
và tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng.
 Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, cản sáng.
11 Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là phương tiện
để hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các
chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thể dùng
nước hay dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol…[5].
1.3.3. Đại cương về HPMCP
1.3.3.1. Vài nét về HPMCP
 Công thức cấu tạo [28]:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của HPMCP55

các màng bao đều bền vững trong môi trường acid. Tuy nhiên, ở tỉ lệ 5:5 thì đảm
bảo được sự giải phóng DC ≥80% trong 45 phút thử trong môi trường đệm phosphat
6,8.
Stuart C. Porter và cộng sự [14] đã nghiên cứu sử dụng màng bao là PVAP
kết hợp với chất hóa dẻo là PEG 3350 hoặc PEG 8000 và natri alginat, chất chống
dính và chất màu, trong đó PVAP 70- 85% tổng khối lượng chất rắn. Nồng độ của
PVAP trong hỗn dịch bao là 20-40%, đồng thời bổ sung amoni hydroxyd, natri
carbonat hoặc natri bicarbonat lượng từ 4-8ml/100mg bột bao hạn chế được hiện
tượng dính viên hay tắc súng phun trong khi bao vì giúp cải thiện nhiệt độ đông rắn
của hỗn dịch bao. Natri alginat có vai trò tăng độ nhớt làm cho PVAP tăng bám
dính vào bề mặt viên, đồng thời nó không tan trong pH thấp sẽ giúp màng bao
kháng acid tốt hơn. Nghiên cứu về màng bao này có ưu điểm là hỗn hợp bột bao có
thể chuẩn bị trước và chỉ dùng môi trường là nước để pha hỗn dịch bao, hạn chế
được độc tính khi sử dụng các dung môi hữu cơ.
Với viên nén khác:
Il Hyuk Kim và cộng sự [21] đã nghiên cứu cải thiện độ tan của HPMCP
trong nước bằng cách tạo ra các tiểu phân HPMCP nano theo phương pháp trung
hòa HPMCP bằng amoni hydroxyd trong môi trường nước duy trì trong 60
0
C/6h, sử
dụng nhựa resin để trao đổi ion. Phương trình trao đổi ion như sau:
COO
-
NH
4
+
(Aqueous HPMCP) + H
+
(Ion exchange resin) - COOH
13

14aspirin có chứa Đicalci phosphat đihydrat và ASA trong nước bởi vì chúng làm
giảm hằng số điện môi của nước, giảm quá trình thủy phân của ASA.
C. W. Whitworth và A. F. asker [34] nghiên cứu độ ổn định của aspirin trong
các polyglycerol este bằng việc xác định phần trăm AS trong hỗn dịch ASA và
polyglycerol este. Nghiên cứu được tiến hành ở 3 nhiệt độ là 4
0
C, 26
0
C và 45
0
C.
Theo các tác giả, nhiệt độ càng cao thì độ phân hủy của ASA càng lớn.
Charles R.Cunningham và cộng sự [12] đã nghiên cứu việc sử dụng kết hợp
MCC và Starch 1500 đảm bảo độ bền cơ học cho viên chịu được ứng suất cơ học
của màng phim đồng thời tăng độ ổn định của viên nén ASA.
1.4.2. Các nghiên cứu về chế phẩm aspirin bao tan ở ruột
Tác giả Đồng Thị Hoàng Yến [4] nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet
ASA bao tan ở ruột bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao, tiến hành đồng thời
vừa rắc bột vừa phun tá dược dính và sấy khô với tỉ lệ các thành phần trong bột kép
là ASA 80%; MCC PH 101 15%; và lactose 5% sử dụng tá dược dính là PVP K30
hoặc HPMC trong nước vừa đủ. Kết quả cho thấy khi sử dụng HPMC thì cho pellet
có tính kháng acid tốt hơn khi dùng PVP K30. Tác giả nghiên cứu công thức màng
bao tan ở ruột sử dụng polyme là Eudragit L100 24g, DBP 2g, Talc 2g, TiO
2
2g
được pha trong 380ml cồn 96% bao cho 100g pellet. Tuy nhiên, trong nghiên cứu
của tác giả sử dụng phương pháp sử dụng nồi bao; đồng thời, quá trình bào chế mất

Nguyên liệu dùng trong bào chế và kiểm nghiệm pellet ASA bao tan ở ruột được
liệt kê ở bảng 2.1 và 2.2.
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Aspirin Trung Quốc TCCS
2 Lactose monohydrate USA USP
3 Aerosil Trung Quốc TCCS
4 Sodium laurylsulfat (SLS) Trung Quốc TCCS
5 Microcrystalline cellulose (MCC) PH 101 Trung Quốc TCCS
6 Acid citric monohyrat Trung Quốc TCCS
7
Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
E6
Colorcon USP
8 Polyvinyl pyrolidon (PVP) K30 Trung Quốc TCCS
9
Hydroxypropylmethyl cellulose phtalat
(HPMCP) 55
Colorcon USP
10 Dibutyl phtalat (DBP) Trung Quốc TCCS
11 Propylethylen glycol (PEG) 6000 Trung Quốc TCCS
12 Talc Trung Quốc TCCS
13 Titan oxyd (TiO
2
) Trung Quốc TCCS
14 Nhân đường suclets (710/850) Colorcon USP
15 Ethanol 96% Việt Nam TCCS
16 Nước tinh khiết Việt Nam TSCS