HOÀNG THỊ THANH NGA
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL
ERYTHROMYCIN VÀ TRETINOIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014

HOÀNG THỊ THANH NGA
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL
ERYTHROMYCIN VÀ TRETINOIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
2. DSCK1. Nguyễn Thị Huyền
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công nghiệp dược
2. Viện công nghệ dược phẩm
quốc gia

Hoàng Thị Thanh Nga
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ GELS 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Thành phần 2
1.1.3. Kỹ thuật bào chế 3
1.1.4. Ưu nhược điểm của các gel thân nước 5
1.1.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất dưới
dạng thuốc qua da 6
1.2. VÀI NÉT VỀ MỤN TRỨNG CÁ 7
1.2.1. Các thể lâm sàng và triệu trứng 7
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 7
1.2.3. Các phương pháp điều trị 7
1.3. ERYTHROMYCIN 8
1.3.1. Công thức hóa học 8
1.3.2. Tính chất vật lý 9 1.3.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định 9
1.3.4. Phương pháp định lượng 10
1.3.5. Dược lý và cơ chế tác dụng 10

3.2. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ 28
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi và tá dược tạo gel 28
3.2.2. Khảo sát hàm lượng PG và glycerin 31
3.3. KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC TÁ DƯỢC ỔN ĐỊNH 32
3.3.1. Tá dược điều chỉnh pH 32
3.3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất chống oxy hóa 38
3.4. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TIÊU CHUẨN CỦA CHẾ PHẨM ĐỐI
CHIẾU – ERYLIK 39
Chương 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
4.1. KẾT LUẬN 41
4.2. ĐỀ XUẤT 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BHT : Butylated Hydroxytoluen
CT : Công thức
DĐVN IV : Dược Điển Việt Nam IV
HEC : Hydroxyethyl Cellulose
HPC : Hydroxypropyl Cellulose
HPLC : High Performance Liquid Chromatography
HPMC : Hydroxypropylmethyl Cellulose
IPA : Isopropyl alcol
PG : Propylen glycol
TEOA : Triethanolamin
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt điều chế gel bằng phương pháp hòa tan 4
Hình 1.2. Sơ đồ tóm tắt điều chế gel bằng phương pháp trộn đều
đơn giản
5
Hình 3.1. Phổ hấp thụ tử ngoại của tretinoin 25
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ
dung dịch tretinoin
26
Hình 3.3. Kết quả theo dõi độ ổn định của công thức 25, mẫu bảo
quản tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng
35
Hình 3.4. Kết quả theo dõi hàm lượng tretinoin trong công thức 26 36
Hình 3.5. Kết quả theo dõi hàm lượng erythromycin trong công
thức 26
36
Hình 3.6. Kết quả theo dõi hàm lượng tretinoin trong công thức 27 37
1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mụn trứng cá là bệnh ngoài da thông thường gây ra do nhiều yếu tố: sự tăng
tiết bã nhờn, viêm hệ thống nang lông tuyến bã, sự keratin hóa nang, nhiễm khuẩn
Propionnobacterium acnes, viêm khu trú,… Biểu hiện của bệnh gồm nhiều mức độ

glycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysacarid, dẫn chất cellulose, polyme của
acid acrylic và các chất vô cơ (magnesi - nhôm silicat) [6].
1.1.2. Thành phần
1.1.2.1. Tá dược tạo gel thân nước
Các polysaccarid:
Gồm: tinh bột, tinh bột biến tính, thạch, alginat,…
Hiện nay chủ yếu sử dụng natri alginat, ít dùng tinh bột, thạch, pectin.
Các dẫn chất cellulose:
Ngày nay, các dẫn chất của cellulose được sử dụng làm tá dược trong kỹ thuật
bào chế các dạng thuốc rất phong phú. Để làm tá dược tạo gel, thường dùng các
dẫn chất thân nước, có khả năng trương nở trong nước tạo hệ keo như: methyl
cellulose (MC), carboxy methyl cellulose (CMC), natri carboxy methyl cellulose
(Na CMC), hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyl propyl cellulose
(HPC), hydroxyl ethyl cellulose (HEC),…
Ngoài những ưu điểm chung, các gel từ dẫn chất cellulose còn có ưu điểm là
khá bền vững, có thể tiệt khuẩn mà không biến đổi thể chất và có thể điều chỉnh
pH bằng các dung dịch đệm. Vì vậy, có thể dùng các tá dược này trong thuốc mỡ
tra mắt.
Các dẫn chất cellulose có thể gây tương kỵ với một số dược chất: phenol,
clocresol, resorcin, tanin, natri clorid,… Chúng có thể tạo phức với paraben, làm
3

giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như natri sulphadimidin, nitrofurazon,
mercurocrom, thimerosal,…
Carbomer:
Tên gọi khác: carbopol, carboxypolymethylen, carboxyvinyl polyme
Tá dược này là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của acid acrylic, có công thức
chung:
1.1.3.2. Phương pháp trộn đều đơn giản
Điều kiện áp dụng:

Dược chất rắn, không tan hoặc ít tan trong tá dược.

Có thể xảy ra tương kỵ giữa các dược chất nếu trong công thức có nhiều
dược chất.
Quy trình bào chế: hình 1.2 [3].
5

Hình 1.2. Sơ đồ tóm tắt điều chế gel bằng phương pháp trộn đều đơn giản
1.1.4. Ưu nhược điểm của các gel thân nước
Ưu điểm:

Giải phóng hoạt chất nhanh, nhất là với các chất dễ tan trong nước

Thể chất tương đối ổn định, ít thay đổi theo điều kiện thời tiết.

Không cản trở các hoạt động sinh lý bình thường của da.

Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước.
Nhược điểm:

Kém bền vững, dễ bị nấm mốc và vi khuẩn xâm nhập, vì vậy thường
phải thêm các chất bảo quản như natri benzoat, paraben, dẫn chất thủy ngân
hữu cơ,… với nồng độ thích hợp.
6


Dễ bị khô cứng do mất nước trong quá trình bảo quản nên trong thành

d. Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế
Phương pháp bào chế, các yếu tố kỹ thuật xác định trạng thái lý hóa của dược
chất (phân tử, ion,…) nên ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất
khỏi tá dược, do đó ảnh hưởng tới sinh khả dụng của chế phẩm [3].
1.2. VÀI NÉT VỀ MỤN TRỨNG CÁ
1.2.1. Các thể lâm sàng và triệu chứng
Mụn trứng cá là bệnh ngoài da thông thường gây ra do nhiều yếu tố: sự tăng
tiết bã nhờn, viêm hệ thống nang lông tuyến bã, sự keratin hóa nang, nhiễm khuẩn
Propionnobacterium acnes, viêm khu trú,… Biểu hiện của bệnh gồm nhiều mức độ
tổn thương khác nhau như mụn cám, sẩn, viêm, mụn mủ, mụn bọc, nang … khu trú
ở các vị trí tiết nhiều chất nhờn như mặt, lưng, ngực. Bệnh có các dạng là trứng cá
thông thường, trứng cá nhẹ, trứng cá vừa và trứng cá nặng.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh mụn trứng cá là do đa nhân tố, trong đó, yếu tố then chốt là
di truyền. Sự phát triển mụn là kết quả tương tác của bốn yếu tố chính: sự tăng tiết
bã nhờn, sự sừng hóa cổ nang lông, sự gia tăng hoạt động của vi khuẩn
Propionibacterium acnes (P.acnes) và viêm [21],[14].
1.2.3. Các phương pháp điều trị
1.2.3.1. Điều trị tại chỗ
Điều trị tại chỗ rất hữu ích với mụn trứng cá nhẹ và trung bình, có thể dùng
đơn trị liệu, điều trị kết hợp và điều trị duy trì. Một số thuốc thường dùng:

Benzoyl peroxid

Các retinoid dùng tại chỗ: Tretinoin, adapalen, tazaroten, isotretinoin,
metretinid, retinaldehyd, và β - retinoyl glucuronid là các retinoid thường được
dùng tại chỗ.

Các kháng sinh dùng tại chỗ: Erythromycin và clindamycin là hai kháng
sinh được dùng phổ biến nhất trong điều trị mụn trứng cá.

1.3.1. Công thức hóa học 9 Erythromycin là
một hỗn hợp các kháng
sinh họ macrolid được
sản xuất bằng cách nuôi
cấy chủng Streptomyces erythreus, thành phần chính là (3R,4S,
5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl--L-ribo-
hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-
[(3,4,6-trideoxy-3-dimethylamino--D-xylo-exopyranosyl)-
oxy]oxacyclotetradecan-2,10-dion (erythromycin A) [20], [6].
1.3.2. Tính chất vật lý
Bột màu trắng hay hơi vàng hoặc tinh thể không màu hay màu hơi vàng, hơi
hút ẩm.
Ít tan trong nước (độ tan giảm đi khi nhiệt độ tăng), dễ tan trong các alcol, aceton,
chloroform, acetonitril, ethylacetat; tan vừa phải trong ethe, ethyl dichlorid, amyl
acetat.
Góc quay cực riêng từ -71 đến -78, tính theo chế phẩm khan.
Không mùi, vị rất đắng.
Nhiệt độ nóng chảy: 191C
pK
a
= 8,9 [6], [20].

H
67
NO
12
H CH
3
718
C C
36
H
65
NO
13
OH

H 720
10


Điều chỉnh giá trị pH thích hợp.

Bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 25C.
1.3.4. Phương pháp định lượng
1.3.4.1. Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao
Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (25 cm × 4,6 mm) pha tĩnh là styren - divinylbenzen
copolyme (TT) dùng cho sắc ký (8 m) với kích thước lỗ xốp 100 nm, nhiệt độ
cột 70
o

11

Tác dụng chính của erythromycin là kìm khuẩn nhưng có thể diệt khuẩn ở
nồng độ cao đối với các chủng rất nhạy cảm. Tác dụng của thuốc tăng lên ở pH
kiềm nhẹ (khoảng 8,5), đặc biệt với các vi khuẩn Gram âm [1].
1.3.6. Chỉ định và các dạng bào chế thường gặp
1.3.6.1. Chỉ định
Erythromycin dùng để điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản,
viêm ruột do Campylobacter, hạ cam, bạch hầu, viêm phổi và các nhiễm khuẩn do
Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do Chlamydia, ho gà, viêm
phổi (do Mycoplasma, Chlamydia, các loại viêm phổi không điển hình và cả do
Streptococcus), viêm xoang.
Phối hợp với neomycin để phòng nhiễm khuẩn khi tiến hành phẫu thuật ruột.
Dùng thay thế penicilin trong dự phòng dài hạn thấp khớp cấp [1].
1.3.6.2. Các dạng bào chế và hàm lượng
Erythromycin được sử dụng dưới dạng base, dạng muối, hoặc ester, nhưng
hàm lượng đều quy về base.
Một số dạng bào chế:

Viên nén, viên bao: 100, 125, 250, 500 mg.

Cốm: 50 mg.

Viên nang: 100, 125, 250, 500 mg.

Dung dịch 5% erythromycin gluceptat hay erythromycin lactobionat để pha
loãng thành dung dịch truyền.

Thuốc mỡ tra mắt 0,5%.


bằng cách bổ sung acid ascorbic, tách lấy erythromycin. Dịch chiết được phân tích
trên cột Xterra RP (C18), pha động gồm acetonitril, dung dịch dikalihydrophosphat
0,2M, nước (tỷ lệ 35:5:60), bước sóng phát hiện ở 215nm, tốc độ dòng 1ml/phút.
Phương pháp đã được đánh giá độ chọn lọc, độ lặp lại, độ tuyến tính[11]. 13

1.4. TRETINOIN
1.4.1. Công thức hóa học

Công thức phân tử: C
20
H
28
O
2
.

Trọng lượng phân tử: 300,4

Tên khoa học: (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-
(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-
tetraenoic acid [20].
1.4.2. Tính chất vật lý

Dạng bột kết tinh màu vàng hoặc cam nhạt.

Thực tế không tan trong nước, tan trong methylen chlorid, tan ít trong
ethanol.

Bước sóng hấp thu: 365nm [27].
1.4.4.3. Phương pháp HPLC
Dược điển Mỹ USP 30 phân tích kem chứa tretinoin theo phương pháp HPLC
với các điều kiện:
Pha động: dung dịch đệm phosphat pH 3:tetrahydrofuran (58:42)
Dung môi pha mẫu: tetrahydofuran
Dung dịch chuẩn: dung dịch tretinoin trong tetrahydrofuran nồng độ khoảng
0,4g/ml.
Dung dịch thử: cân chính xác 1 lượng chế phẩm chứa khoảng 1mg tretinoin,
pha loãng thành 50ml bằng dung môi tetrahydrofuran, lấy 5ml dung dịch đó, pha
loãng thành 25ml.
Điều kiện sắc ký:

Cột 3,9mm × 15cm, kích thước hạt 4m

Tốc độ dòng 1ml/phút

Detector UV, bước sóng phát hiện: 365nm

Thể tích tiêm 25l [27].
1.4.5. Dược lý và cơ chế tác dụng
Tác dụng tại chỗ của tretinoin không liên quan đến tác dụng sinh lý của
vitamin A. Khi bôi trên da, tretinoin có nhiều tác dụng khác nhau lên tế bào. Thuốc
kích thích phân bào và thúc đẩy đổi mới tế bào biểu bì, kìm hãm tạo thành keratin,
kích thích tái tạo mô liên kết. Tretinoin có khả năng ngăn ngừa và thậm chí làm nhỏ
các khối u da do một số tác nhân gây ung thư tạo ra. Trong da liễu, các tác dụng đó
được sử dụng để điều trị trứng cá, vẩy nến, vẩy cá, dày sừng quang hóa.
Với trứng cá, tretinoin tác dụng trực tiếp lên lyzosom tế bào và giải phóng các
enzym phân giải protein và thủy phân. Tác dụng này gắn liền với phản ứng viêm
làm bong các tế bào vẩy là những tế bào gây tổn thương cơ bản của trứng cá do