BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MAI HƯƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH
SỬ DỤNG METHOTREXAT TRÊN
BỆNH NHÂN CHỬA NGOÀI TỬ CUNG
CHƯA VỠ TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013

Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Y học cơ sở
2. Bệnh viện Phụ Sản Trung ƯơngHÀ NỘI - 2013

3

LỜI CẢM ƠN
Khoá luận vừa là cơ hội để sinh viên trình bày những nghiên cứu về vấn
đề mình quan tâm trong quá trình học tập đồng thời cũng là một tài liệu quan
trọng giúp giảng viên kiểm tra đánh giá quá trình học tập và kết quả thực tập
của mỗi sinh viên.
Để hoàn thành khoá luận này, ngoài sự nỗ lực của bản thân, tôi trân trọng gửi
lời cảm ơn sâu sắc đến:
- Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, Bộ môn Y học cơ sở trường Đại học Dược
Hà Nội đã tận tình giảng dạy tôi trong suốt thời học tập vừa qua. Ở đây tôi không
chỉ được truyền thụ cho những kiến thức nền tảng mà còn là đạo đức của dược sĩ
tương lai.
- Ban Giám đốc và các phòng ban Bệnh viện Phụ sản Trung Ương đã tạo
mọi điều kiện giúp đỡ cho tôi thực tập và hoàn thành khoá luận.
- Đặc biệt cho phép tôi gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thạc sĩ Nguyễn Thị Hiền
Trưởng bộ môn Y học cơ sở Trường Đại học Dược Hà Nội, Tiến sĩ Nguyễn Thành
Khiêm giảng viên trường Đại học Y Hà Nội là những người dành nhiều công sức để
chỉ bảo và hướng dẫn tôi hoàn thành khoá luận này.
Với tất cả lòng thành kính tôi xin chân thành cảm tạ và biết ơn sâu sắc đến

7. PSHN : Phụ sản Hà Nội
8. PS : Phụ sản
9. VTC : Vòi tử cung
10. hCG : Human chorionic gonadotropin
11. ß-hCG : Beta-human chorionic gonadotropin
12. TDKMM : Tác dụng không mong muốn
13. KTKC : Kích thước khối chửa 1

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 21
Bảng 3.2. Phân bố nơi cư trú 22
Bảng 3.3. Tình trạng sinh đẻ 22
Bảng 3.4. Các yếu tố nguy cơ 23
Bảng 3.5. Nồng độ ß-hCG ban đầu phân theo các khoảng giá trị 23
Bảng 3.6. Nồng độ ß-hCG ban đầu trung bình 24
Bảng 3.7. Kích thước khối chửa 24
Bảng 3.8. Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG sau liều thứ nhất 7 ngày 25
Bảng 3.9. Sự khác biệt giữa tỷ lệ giảm nhanh và không giảm nhanh 26
Bảng 3.10. Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG sau liều thứ hai sau 7 ngày 27
Bảng 3.11. Sự biến đổi của nồng độ ß-hCG liều thứ ba sau 7 ngày 29
Bảng 3.12. Sự biến đổi kích thước khối chửa 29
Bảng 3.13. Tỷ lệ thành công, thất bại chung 30
Bảng 3.14. So sánh tỷ lệ thành công 31

1.1.6.2. Yếu tố nguy cơ 6
1.1.7. Chẩn đoán thai ngoài tử cung chưa vỡ 7
1.1.7.1. Triệu chứng lâm sàng điển hình 7
1.1.7.2. Cận lâm sàng 8
1.2. Các phương pháp điều trị CNTC chưa vỡ 9
1.2.1. Phẫu thuật 9
1.2.2. Điều trị nội khoa 10
1.2.2.1. Phác đồ đơn liều 10
1.2.2.2. Phác đồ đa liều 11
1.2.3. Hút khối thai dưới hướng dẫn của siêu âm kết hợp sử dụng MTX 12
1.2.4. Phương pháp điều trị chỉ cần theo dõi (Expectant pregnancy). 12
1.3. Methotrexat 13
1.3.1. Công thức hóa học 13
1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng 13
1.3.3. Dược động học 13
1.3.4. Chỉ định 14
1.3.5. Chống chỉ định 14
1.3.6. Thận trọng 15
1.3.7. Tác dụng không mong muốn 15
1.3.8. Liều dùng và cách dùng 16
1.3.9. Tương tác thuốc 16
4

1.3.10. Quá liều và xử trí 16
1.4. Sử dụng MTX điều trị CNTC 16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Đối tượng nghiên cứu 18

5

3.1.2.6. Phân tích hồi quy tìm nguy cơ thất bại và yếu tố tiên lượng thất bại
trong điều trị 31
3.1.2.7. Mối liên quan giữa nồng độ ß-hCG và số liều MTX sử dụng để thành
công 32
3.1.2.8. Tác dụng không mong muốn 33
3.2. BÀN LUẬN 33
3.2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 33
3.2.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 33
3.2.1.2. Nơi ở 34
3.2.1.3. Tình trạng sinh đẻ 34
3.2.1.4. Yếu tố nguy cơ 35
3.2.1.5. Nồng độ ß– hCG trước điều trị 35
3.2.2. Khảo sát hiệu quả sử dụng MTX trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ 36
3.2.2.1. Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG
sau liều thứ nhất 36
3.2.2.2. Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG
sau liều thứ hai 37
3.2.2.3. Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi nồng độ ß-hCG
sau liều thứ ba 38
3.2.2.4. Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua sự thay đổi kích thước khối
chửa 39
3.2.2.5. Khảo sát hiệu quả sử dụng thông qua tỷ lệ thành công, thất bại
chung 39
3.2.2.6. Phân tích hồi quy tìm yếu tố nguy cơ thất bại 40
3.2.2.7. Mối liên quan giữa nồng độ ß-hCG và số liều MTX sử dụng để
thành công 40
3.2.2.8. Khảo sát tác dụng không mong muốn sau khi tiêm thuốc. 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42

Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (PSTW) là bệnh viện tuyến cuối, với số
lượng bệnh nhân hàng năm rất đông. Bệnh viện đã bắt đầu sử dụng MTX điều trị
nội khoa CNTC chưa vỡ từ năm 2003 và cho đó đến nay đã đạt nhiều kết quả khả
quan. Phác đồ điều trị CNTC chưa vỡ bằng MTX thống nhất, được công nhận tại
đây là phác đồ đơn liều.
2

Để nâng cao chất lượng điều trị CNTC chưa vỡ, chúng tôi tiến hành đề tài
“Khảo sát tình hình sử dụng MTC trên BN CNTC chưa vỡ tại bệnh viện PSTW” 6
tháng đầu năm 2012 với mục tiêu sau:.
- Khảo sát một số đặc điểm BN CNTC chưa vỡ có sử dụng MTX tại bệnh viện
PSTW trong 6 tháng đầu năm 2012.
- Khảo sát hiệu quả sử dụng MTX theo phác đồ đơn liều trên bệnh nhân CNTC
chưa vỡ.
Từ đó đưa ra các đề xuất để góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng Methotrexat
trên bệnh nhân CNTC chưa vỡ.
4

Noãn di chuyển được vào tử cung là nhờ dịch vòi trứng, hoạt động của tế bào
lông rung ở vòi trứng, tác dụng giãn vòi trứng ở đoạn sát với tử cung của
progesteron [7].

Hình 1.1. Sự di chuyển của trứng đã thụ tinh.
1.1.3. Định nghĩa chửa ngoài tử cung
Chửa ngoài tử cung là trường hợp trứng được thụ tinh, làm tổ và phát triển
ở ngoài buồng tử cung [2].
Tần suất: chửa ngoài tử cung chiếm 1 - 2% thai nghén. Đây là nguyên nhân
gây tử vong cao nhất trong sản khoa trong 3 tháng đầu thai kỳ [2],[23]. Tại Mỹ ,
CNTC chiếm khoảng 2% số phụ nữ có thai (hơn 125.000 thai / năm) [23].
1.1.4. Biến chứng của chửa ngoài tử cung
Vòi tử cung (VTC) không đảm bảo cho thai làm tổ, vì niêm mạc của VTC ít
biến đổi so với niêm mạc tử cung và lớp cơ VTC rất mỏng do đó thai chỉ phát triển
được một thời gian ngắn rồi những biến chứng sẽ xảy ra. Đó là:
- Vỡ VTC: do gai rau ăn sâu vào lớp cơ làm thủng VTC, hoặc do VTC căng
to làm vỡ vòi, đồng thời các nhánh mạch máu cũng bị vỡ gây chảy máu vào ổ bụng,
mức độ chảy máu có thể khác nhau, có thể gây tử vong.
- Sẩy thai: vì thai làm tổ lạc chỗ nên dễ bị bong ra gây sẩy và chảy máu [2].
5

1.1.5. Phân loại
6

lông và tế bào chế tiết, cũng như luồng dịch trong lòng vòi tử cung đặc lại làm
chậm quá trình vận chuyển của trứng gây CNTC. Tiền sử viêm nhiễm phần phụ
làm tăng thai ngoài tử cung lên gấp 46 lần [16].
- Khối u ở vòi tử cung: Các khối u ở vòi tử cung chèn ép hoặc phát triển vào
lòng VTC gây hẹp lòng vòi tử cung. Trong quá trình trứng di chuyển về buồng
tử cung gặp phải chỗ tắc và làm tổ tại đó gây CNTC.
- Sự bất thường của vòi tử cung: Do cấu trúc giải phẫu của vòi tử cung không
hoàn chỉnh, dị dạng VTC hoặc VTC bị co thắt bất thường gây CNTC [2].
* Nguyên nhân cơ năng:
- Trứng đi vòng: Noãn phóng ra từ buồng trứng bên này nhưng lại đi vòng
qua vòi tử cung bên đối diện gây CNTC.
- Rối loạn cân bằng nội tiết: ảnh hưởng tới sự co bóp của vòi tử cung hoặc
làm giảm sự chuyển động của tế bào lông mao trong lòng vòi tử cung ảnh hưởng tới
sự di chuyển của phôi tới buồng tử cung gây CNTC.
- Do bản thân phôi: Phôi phát triển quá nhanh và to hơn trong lòng vòi
tử cung, do đó phôi có thể không di chuyển được gây CNTC.
1.1.6.2. Yếu tố nguy cơ
Từ các nguyên nhân CNTC nêu ra ở trên, ta có các yếu tố nguy cơ dẫn đến
CNTC. Ngoài yếu tố viêm nhiễm, viêm dính quanh vòi tử cung và khối u, vẫn còn
rất nhiều các yếu tố nguy cơ khác:
-Viêm nhiễm đường sinh dục lâu ngày: làm thay đổi quá trình chuyển hóa
của các tế bào niêm mạc VTC, làm thương tổn bộ phận cảm thụ của tử cung đối với
việc hút trứng làm tổ [2].
- Nhiễm Chlamydia: nguy cơ này có thể giải thích được bằng gây nên sự gia
tăng của thụ thể prokineticin 2 (PROKR2) tại vòi trứng. Sự thay đổi tín hiệu của
PROKR2 có thể tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự làm tổ của phôi, nhiễm

+ Đau bụng: vùng hạ vị, một bên, âm ỉ.
8

+ Huyết ra ít một, rỉ rả, màu nâu đen, có khi lẫn màng, không đông.
- Triệu chứng thực thể
+ Bụng căng nhẹ hoặc hơi căng.
+ Cổ tử cung hơi tím, mềm, đóng kín, có máu đen từ trong lòng tử cung.
+ Tử cung lớn hơn bình thường, mềm, không tương xứng với tuổi thai.
+ Có khối u cạnh tử cung mềm, bờ không rõ, di động, chạm đau
hoặc hiếm hơn có thể sờ thấy khối u có dạng hơi dài theo chiều dài của vòi tử
cung [2],[5].
1.1.7.2. Cận lâm sàng
- Siêu âm: không có túi thai trong buồng tử cung, có khối âm vang hỗn hợp
hoặc có hình ảnh túi thai ngoài tử cung. Có thể có hình ảnh tụ dịch ở cùng đồ sau,
hoặc trong ổ bụng. Nếu siêu âm đường bụng nghi ngờ phải siêu âm đường âm đạo
để kiểm tra [2].
- Nội soi ổ bụng: đây là phương pháp giúp xác định chẩn đoán và xử trí. Qua
soi ổ bụng giúp quan sát ống dẫn trứng dễ dàng, tuy nhiên nếu thai quá nhỏ cũng có
thể sai sót khoảng 3-4%.
- Xét nghiệm:
Định lượng ß-hCG là xét nghiệm sàng lọc giúp phát hiện sớm CNTC và theo
dõi điều trị CNTC. Bản chất hCG là một Glycoprotein có cấu trúc giống hormon
Glycoprotein của tuyến yên. Phân tử cấu tạo gồm 2 chuỗi α và ß, hai chuỗi này liên
kết với nhau bởi liên kết không đồng hóa trị, kỵ nước và tĩnh điện. Chuỗi α giống
chuỗi α của các hormon LH, FSH và TSH. Chuỗi ß giống chuỗi ß của LH 80%, chỉ
khác là có thêm đoạn peptit tận cùng gồm 24 acid amin. Đoạn peptit tận cùng này
quyết định tính đặc hiệu của hCG nên định lượng ß-hCG chính xác hơn nhiều so với

sức. Chống chỉ định tương đối: béo bệu, dính nhiều ở tiếu khung, thể huyết tụ
thành nang.
- Phẫu thuật mổ mở: mở bụng chỉ áp dụng khi bệnh nhân bị choáng mất máu
hoặc cơ sở chưa trang bị phương tiện nội soi. Hiện nay, số lượng BN phải mổ mở là
10

rất ít, trong 6 tháng đầu năm 2011 không có trường hợp nào phải mổ mở tại bệnh
viện PSTW [8].
Trước đây, điều trị CNTC chủ yếu là phẫu thuật, tuy nhiên các phương pháp
này kinh phí điều trị cao, tỷ lệ bảo tồn VTC không cao.
1.2.2. Điều trị nội khoa
Điều kiện:
- Khối thai ngoài tử cung chưa vỡ
- Lượng dịch trong ổ bụng dưới 100ml
- Đường kính khối thai dưới 4cm
- Chưa thấy tim thai trên siêu âm
- Nồng độ ß-hCG không vượt quá 5000 mIU/ml
- BN không có chống chỉ định với Methotrexat
- BN đồng ý và có thể tuân thủ quá trình theo dõi sau trong và sau điều trị
Thuốc sử dụng: Methotrexat (Acid amino-4 methyl-10 folic) thường được sử
dụng nhất. Những loại thuốc khác đã được nghiên cứu sử dụng nhưng ít hiệu quả
hơn nhiều. Liều dùng: MTX 50mg/m
2
da cơ thể tiêm bắp và có thể lặp lại liều [2].
1.2.2.1. Phác đồ đơn liều

Liều sử dụng MTX 50mg/m

2
.
ß-hCG tiếp tục được kiểm tra hàng tuần cho đến khi không phát hiện được có
thể là 15% hay 15IU/l [11],[35].
Phần lớn chỉ chỉ định tối đa là 3 liều MTX, một số rất nhỏ sử dụng đến liều
thứ 4. Nếu ß-hCG hạ thấp <15% giữa những lần đo hàng tuần sau liều thứ 3 [11], có
thể thực hiện mở vòi trứng hoặc cắt vòi trứng qua nội soi ổ bụng [12].
1.2.2.2. Phác đồ đa liều
Phác đồ số 1:
- Tiêm bắp 2 liều methotrexat 50 mg/m
2
vào ngày 0 và 4.
- Liều bổ sung MTX đã được đưa ra vào ngày thứ 7 và / hoặc ngày 11 nếu
nồng độ ß-hCG không giảm 15% trong thời gian theo dõi.
- Phác đồ “2 liều” này được thực hiện tại 3 trung tâm y tế lớn tại Hoa Kỳ,
trên 101 BN năm 2007 [23].
Phác đồ số 2:
- Methotrexat được tiêm bắp cách ngày với liều 1mg/kg cân nặng. Ngày tiếp
theo cho Canxi folinat.
12

- Sau 2 ngày liên tiếp, nếu nồng độ hCG chuẩn giảm xuống 15% thì ngưng
điều trị. Nếu mức hCG bằng hay tăng lên trong 2 ngày liên tiếp thì lặp lại liều điều
trị. Và lặp lại mỗi tuần cho đến khi mức hCG xuống <= 15mIU/mL, mức được xem
là điều trị thành công [31].
1.2.3. Hút khối thai dưới hướng dẫn của siêu âm kết hợp sử dụng MTX
Bệnh nhân được tiêm MTX vào túi thai dưới hướng dẫn của siêu âm qua

22
N
8
O
5

Tên gọi: (2S)-2-[(4-{[(2,4-diaminopteridin-6-
yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic acid
1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng

Methotrexat là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư. Thuốc ức chế
acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic, do có ái lực với enzym dihydrofolat
reductase mạnh hơn acid folic nội sinh. Sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị
ngừng lại, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S. Các mô tăng sinh mạnh như các
tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng
và màng nhày ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với MTX.
Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm
khớp dạng thấp. Kháng methotrexat có thể xảy ra và liên quan đến sự giảm thu nhận
thuốc của tế bào, tăng hoạt tính của dihydrofolat reductase (liên quan với tăng tổng hợp
enzym) hoặc giảm gắn methotrexat với dihydrofolat reductase (do protein dihydrofolat
reductase đột biến) và giảm nồng độ các chất chuyển hóa polyglutamylat của thuốc
trong tế bào [3].
1.3.3. Dược động học
14

Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống, khi dùng liều thấp. Khi dùng liều
cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn. Ðạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1 -

15

Chính vì thế, tại khoa phụ I bệnh viện PSTW, các đối tượng CNTC chưa vỡ
phải được làm các xét nghiệm về chức năng gan, thận, xét nghiệm công thức máu
trước được sử dụng MTX.
1.3.6. Thận trọng
Với người bệnh suy tủy, suy gan hoặc suy thận, ở người nghiện rượu, hoặc
người có bệnh loét đường tiêu hóa, và ở người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ. Khi dùng
MTX phải xét nghiệm chức năng gan, thận và huyết đồ trước khi điều trị ổn định,
rồi sau đó từng 2 đến 3 tháng 1 lần [3].
Thời kỳ mang thai: MTX gây quái thai mạnh [3]. MTX gây dị tật nghiêm
trọng ở trẻ: tứ chứng Fallot, hẹp động mạch phổi, thận đơn độc và dị tật xương [28].
1.3.7. Tác dụng không mong muốn
ADR loại I: xảy ra khi dùng liều thấp chữa viêm khớp, bệnh vảy nến…
- Thường gặp: Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt. Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn
nôn, tiêu chảy, nôn, chán ăn. Gan: Tăng rõ rệt enzym gan. Khác: Rụng tóc, phản
ứng da (phù da), tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
- Ít gặp: Chảy máu mũi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Ngứa, xơ phổi, viêm
phổi, loét âm đạo.
- Hiếm gặp: Liệt dương, lú lẫn, trầm cảm, giảm tình dục.
ADR loại II: Thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư.
- Thường gặp: Máu: Ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu
cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp. Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, ỉa
chảy, chán ăn. Da: Phát ban đỏ, ngứa, mày đay. Gan- thận: Viêm gan; tăng
transaminas. Giảm chức năng thận, đặc biệt khi dùng liều cao.
- Ít gặp: Phản ứng dị ứng, ức chế miễn dịch, chảy máu và loét dạ dày, viêm
ruột, ban đỏ, ngứa, mày đay, rụng tóc sau điều trị liều cao kéo dài, mẫn cảm ánh