BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
HÀ NỘI - 2013
Lời cảm ơn
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người
thầy: TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại
học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã
trực tiếp động viên, hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và
hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo của bộ môn Dược Lâm
Sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người thầy luôn sẵn sàng chia sẻ
những khó khăn, vướng mắc của tôi trong quá trình học tập cũng như quá trình
làm khoá luận.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công
nhân viên đang công tác tại khoa Dược, khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, các khoa
Lâm sàng, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự
động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những
người bạn – đặc biệt là những người bạn trong TND, gia đình thứ 2 của tôi –
những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng
đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ -
người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của

2.1.2.2. Thiết kế nghiên cứu 21
2.1.2.3. Nội dung nghiên cứu 23
2.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 23
2.2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21
2.2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 25
PHẦN 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 25
3.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 26
3.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC
0-24
/MIC ≥ 400 của mẫu nghiên
cứu 26
3.1.2 Đánh giá khả năng dùng C
trough
để dự đoán AUC
0-24
/MIC 30
3.2. GIAI ĐOẠN HỒI CỨU 34
3.2.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 34
3.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 37
PHẦN 4. BÀN LUẬN 51
4.1. GIAI ĐOẠN TIẾN CỨU 51
4.1.1. Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC
0-24

AUC
0-24
Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong
nồng độ - thời gian trong 24h)
Clcr
Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
C
peak

Peak concentration (Nồng độ đỉnh)
C
trough

Trough concentration (Nồng độ đáy)
FPIA
Fluroescence polar immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch
phân cực huỳnh quang)
ICU
Intensive Care Unit (Khoa điều trị tích cực)
IDSA
Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh
nhiễm khuẩn Mỹ)
MIC
Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối
thiểu)
NSAIDS
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc kháng viêm
không steroid)
PD
Pharmacodynamic (Dược lực học)

2
Bảng 1.2
Liều dùng đường tiêm của vancomycin theo tình trạng nhiễm
khuẩn
3
Bảng 1.3
Liều dùng vancomycin đường tiêm đối với người lớn và trẻ em
trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines
2010
4
Bảng 1.4
Liều dùng vancomycin đường tiêm cho trẻ em dưới 12 tuổi theo
Therapeutic guidelines 2010
5
Bảng 2.1
Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu
xét nghiệm hóa sinh.
6
Bảng 3.1
Giá trị AUC
0-24
của mẫu nghiên cứu
7
Bảng 3.2
Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu
8
Bảng 3.3
Kết quả tính toán giá trị AUC
0-24
/MIC của quần thể bệnh nhân

15
Bảng 3.10
Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu
16
Bảng 3.11
Tỉ lệ các bệnh mắc kèm
17
Bảng 3.12
Số lượng bệnh nhân phân lập được MRSA và MSSA trong các
bệnh nhân sử dụng vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ
thay thế
18
Bảng 3.13
Phân bố các bệnh nhiễm khuẩn trong nhóm các bệnh nhân sử dụng
vancomycin theo phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế
19
Bảng 3.14
Các kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu
và phác đồ thay thế 20
Bảng 3.15
Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu
21
Bảng 3.16
Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định được CLCR
22
Bảng 3.17
Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ
DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
STT
Ký hiệu
Tên hình
1
Hình 1.1
Cấu trúc hóa học của vancomycin
2
Hình 1.2
Mô hình dược động học của vancomycin
3
Hình 1.3
Cơ chế tác dụng của vancomycin
4
Hình 1.4
Cơ chế kháng vancomycin
5
Hình 1.5
Chỉ số PK/PD đặc trưng cho các loại kháng sinh khác
nhau
6
Hình 1.6

1 Vancomycin là một kháng sinh polypeptid lần đầu được tìm thấy vào năm
1952, dựa trên một hoạt chất phân lập được từ chủng vi khuẩn Streptomyces
orientalis [23]. Thuốc có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kị khí,
đặc biệt là tụ cầu vàng, kể cả các chủng đã kháng methicillin (MRSA). Ngay từ khi
được đưa vào sử dụng, độc tính trên tai và thận của vancomycin là một vấn đề được
quan tâm hàng đầu [33]. Ngoài ra, trong những năm trở lại đây, tình hình kháng
vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày càng nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên
động vật và một số ít nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin không phụ thuộc nồng độ, và AUC/MIC là chỉ số dược động học có
thể dùng để dự đoán hiệu quả của thuốc. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, tỉ lệ
AUC/MIC ≥ 400 được coi là mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đối với
vancomycin [17],[31]. Tuy nhiên trên thực tế, để có thể xác định chính xác tỉ lệ
AUC/MIC của bệnh nhân, cần phải tiến hành lấy nhiều mẫu máu, điều này khiến
cho quy trình TDM trở nên phức tạp và tốn kém. Mặt khác, trên thế giới, các
chuyên gia đều khuyến cáo sử dụng nồng độ đáy (C
trough
) như một chỉ số chính xác
và có ý nghĩa thực hành nhất để giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh
[31].
Theo dõi điều trị (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) là một quy trình được
sử dụng để giám sát các thuốc có khoảng điều trị hẹp, các thuốc có thể gây ra độc

/MIC
3. Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các
tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian
sử dụng, tương tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu
quả điều trị.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc
sử dụng vancomycin, đưa ra được những gợi ý cho việc xây dựng quy trình theo dõi
điều trị đối với thuốc. 3

PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VANCOMYCIN
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
a. Lịch sử ra đời
Những năm 1950, thời điểm chỉ có một vài lựa chọn kháng sinh để điều
trị bệnh nhiễm khuẩn tụ cầu kháng penicillin, “Eli Lilly and Company” đã tiến hành
một chương trình với mục tiêu tìm ra một loại kháng sinh có tác dụng đối với các
chủng tụ cầu nói trên.
Vào năm 1952, một mục sư ở Borneo đã gửi một mẫu chất hoá học cho
bạn của mình là Tiến sĩ E.C.Kornield, một nhà hoá học hữu cơ tại Eli Lilly. Một tổ
chức sống được phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis) sản xuất ra một loại
chất được đặt tên là “05865” có khả năng chống lại hầu hết các vi khuẩn Gr(+), bao
gồm cả tụ cầu kháng penicillin. Một vài vi khuẩn kị khí, bao gồm cả Clostridia cũng
nhạy cảm với “05865”. Các thử nghiệm in vitro được tiến hành để xác định xem
hoạt lực của “05865” có được bảo tồn trong các điều kiện gây ra kháng thuốc
không. Các thử nghiệm trên động vật sau đó đưa ra kết quả chất “05865” an toàn và
hiệu quả trên người. Sau khi được cải tiến về cấu trúc hoá học, người ta thu được
vancomycin dùng cho các thử nghiệm lâm sàng [23],[26].

b. Phân bố
Quá trình phân bố của vancomycin là một quá trình phức tạp và được mô tả
chính xác nhất theo mô hình dược động học nhiều ngăn. Vancomycin có thể tích
phân bố lớn, từ 0,4 đến 0,6 L/kg ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường cho
tới 0,9 l/kg ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [28]. Thuốc được phân bố vào dịch
cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi cũng như xương và thận; ít phân
bố vào mật; nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ rất thấp khi màng não không bị tổn
thương [4]. Vancomycin có tỉ lệ liên kết huyết tương từ 10-50% tuỳ đối tượng, chủ
yếu là với albumin, do đó các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ albumin sẽ làm ảnh
hưởng đến nồng độ vancomycin tự do [28]. Ở bệnh nhân khoẻ mạnh tỉ lệ liên kết
protein của vancomycin là 40-50%, trong khi ở những đối tượng có albumin giảm
5

(ví dụ bệnh nhân bỏng nặng, bệnh thận giai đoạn cuối) là 19-29%. Vancomycin có
thể đi qua hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [25].
c. Chuyển hóa
Vancomycin hầu như không bị chuyển hoá trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng
còn hoạt tính [4].
d. Thải trừ
Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua quá trình lọc cầu thận với 80-90% liều
dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính ở người lớn với chức năng
thận bình thường, phần còn lại được bài xuất qua gan và mật. Không loại bỏ được
vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng [4],[28].
e. Mô hình dược động học

Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được
mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ
vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha:
6


nhiên chưa có thử nghiệm in vivo nào chứng minh tầm quan trọng của tương tác
này [25].

Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của vancomycin[11]
b. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí,
bao gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả
các chủng kháng methicilin không đồng nhất); liên cầu, gồm Streptococcus
pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovi; cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus
faecalis) và Clostridiae. Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria
monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. và Bacillus
spp.
Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng
in vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm
Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ kháng
thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng.
Không dùng vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển
quá mức sau khi dùng kháng sinh [4].
c.Tính đề kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn
Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin. Theo số
liệu báo cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S.
8

epidermidis, 14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng
vancomycin. 100% các chủng S. pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin [4].
Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia
tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus. Trường hợp cầu khuẩn kháng vancomycin
(VRE) đầu tiên được phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu. Sự kháng thuốc

Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: theo nghiên cứu đồng thuận của
ASHP, bệnh nhân được coi là xuất hiện độc tính trên thận khi trị số creatinin huyết
thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 45µmol/l) hoặc tăng ≥50% so với nồng độ
creatinin ban đầu trong ít nhất 2 đo kể từ khi bắt đầu điều trị cho đến 3 ngày sau khi
kết thúc liệu trình điều trị [9],[33].
b.Độc tính trên thính giác (<2%)
Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trên thực tế lâm sàng, chủ yếu gặp ở
người bệnh dùng thuốc quá liều, người bệnh đã bị giảm thính lực từ trước, và người
bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác như các aminoglycosid
[4]. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác
không được khuyến cáo vì loại độc tính này ít liên quan đến liệu pháp sử dụng đơn
độc vancomycin và không tương quan với nồng độ vancomycin huyết thanh. Giám
sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác được dùng kèm
(ví dụ như aminosid) [33].
10

c. Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản
ứng giống dị ứng khi dùng đường tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ
huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin. Hai tác dụng không mong muốn này liên
quan đến tốc độ tiêm truyền. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn
chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21].
1.1.4. Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)
Chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa
các thông số dược động học: diện tích dưới đường cong AUC, nồng độ đỉnh C
peak
,
thời gian bán thải T
1/2
của thuốc với thông số dược lực học là nồng độ ức chế tối
thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn. Chỉ số PK/PD được sử dụng nhằm đánh giá

0-24
/MIC
MIC được xác định bằng phương phương pháp vi pha loãng hoặc E-test. Theo
tiêu chuẩn của CLSI, phương pháp chính xác nhất để xác định MIC của
vancomycin là phương pháp vi pha loãng thạch hoặc môi trường canh thang [19].
Trên thực tế, MIC được xác định bằng phương pháp E-test thường có giá trị cao
hơn so với MIC được xác định bằng phương pháp trên [35].
Các phương pháp tính AUC
0-24
:
 Phương pháp ước tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin
AUC
0-24
(mg.h/L) có thể được ước tính theo công thức [17], [27]:
Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CL
CR

(ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân được ước tính theo công
thức của Cock-croft Gault [2]:
CL
CR
nam = [(140-T) x W] / [0.814 x S
CR
]
CL
CR
nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x S
CR
]
Trong đó: CL

vancomycin được thải trừ mang tính chính xác cao [14]. Các công thức tính được
trình bày cụ thể trong hình 1.7. 13

Hình 1.7. Tính AUC
0-24
theo hình thang thẳng và hình thang cong[14].
Trong đó: t
1
, t
2
, t
3
là thời gian tương ứng với các nồng độ C
1,
C
2
, C
3

C
2
là nồng độ đỉnh C
peak
của vancomycin định lượng được trong mẫu
máu của bệnh nhân
Theo cách lấy mẫu máu để xác định C
trough

l n ( )
C C x t t
C
C
=
32
21
( ) ( )
()
()
2
ln ( )
p e a k trou g h
trou g h p eak
p e a k
trou g h
C C x t t
CC
x t t
C
C




AUC
0-24

C
C
=
32
21
( ) ( )
()
()
2
ln( )
p ea k tr o u gh
tro u g h p ea k
p ea k
tro u g h
C C x t t
CC
x t t
C
C




Từ đó có thể tính AUC
0-24
/MIC dựa vào C
peak

1.2.1. Chỉ định
a. Điều trị đường uống:
Mặc dù vancomycin đường uống không có tác dụng với điều trị nhiễm
khuẩn toàn thân nhưng vẫn được chỉ định điều trị các trường hợp viêm kết tràng giả
15

mạc cho Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không
dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị
bằng metronidazol [21],[25]
b. Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:
Vancomycin tiêm tĩnh mạch được chỉ định để dự phòng cho một số
trường hợp phẫu thuật tim, thần kinh, chỉnh hình… có nguy cơ nhiễm MRSA cao
hoặc bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta lactam [21].
c. Điều trị đường tiêm:
 Điều trị theo kinh nghiệm: đối với các trường hợp có nguy cơ cao nhiễm
các loại vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam, đặc biệt là MRSA; bệnh nhân
có nguy cơ cao nhiễm MRSA nhưng dị ứng với kháng sinh nhóm beta
lactam
 Điều trị thay thế: khi kết quả kháng sinh đồ cho kết quả là bệnh nhân
nhiễm các vi khuẩn Gr(+) kháng beta lactam hoặc khi phác đồ điều trị
bằng các kháng sinh beta lactam khác đã thất bại [21].
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng
 Người có tiền sử dị ứng với thuốc [21],[4]
 Thận trọng [4]:
- Dùng vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn
không nhạy cảm, vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận.
- Với các người bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều
và theo dõi chức năng thận chặt chẽ.
- Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và
thính giác. Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2
gam vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ
để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ [4].