BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
VŨ THANH HIẾU

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG EPO
Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN
GIAI ĐOẠN CUỐI LỌC MÁU CHU KỲ
TẠI ĐƠN NGUYÊN THẬN NHÂN TẠO,
BỆNH VIỆN SAINT PAUL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
khăn, vướng mắc của tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà
trường.
Tôi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể , điều dưỡng, cán
bộ, công nhân viên đang công tác tại Đơn nguyên Thận nhân tạo, phòng Kế hoạch
tổng hợp Bệnh việ , tạo điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng, khoá luận tốt nghiệp sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động
viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè. Xin được cảm ơn anh chị, những người bạn đã
luôn ủng hộ, giúp đỡ tôi vượt qua những giai đoạn đầy khó khăn và thử thách này.
Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho gia đình – nơi đã sinh ra tôi,
nuôi dưỡng và che chở cho tôi suốt chặng đường 23 năm đã qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 02 tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Vũ Thanh Hiếu
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Bệnh thận mạn 3
1.1.1. Dịch tễ học 3
1.1.2. Định nghĩa bệnh thận mạn 3
1.1.3. Phân loại bệnh thận mạn 3
1.1.4. Lọc máu chu kỳ ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối 4
1.1.4.1. Chỉ định lọc máu 5
1.1.4.2. Quy trình lọc máu chu kỳ 5
1.2. Thiếu máu và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn 6

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23
3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 23
3.2. Đặc điểm liên quan đến việc sử dụng erythropoietin 24
3.3. Hiệu quả sử dụng erythropoetin 25
3.3.1. So sánh sự khác biệt các chỉ số xét nghiệm hemoglobin, hồng cầu, hematocrit
vào tháng đầu và tháng cuối 25
3.3.2. Phân bố mức độ nặng của thiếu máu vào tháng đầu và tháng cuối của tất cả
các bệnh nhân 26
3.3.3. Diễn biến hemoglobin của các bệnh nhân 27
3.3.4. So sánh chế độ dùng erythropoietin, tình trạng dự trữ sắt giữa các phân nhóm
bệnh nhân dựa trên nồng độ Hb so với đích. 30
3.4. Đặc điểm và hiệu quả sử dụng EPO trên của một số bệnh nhân đặc biệt 31
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 34
4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 34
4.2. Đặc điểm liên quan đến việc sử dụng erythropoetin 35 4.3. Hiệu quả sử dụng erythropoietin 37
4.4. Hiệu quả điều trị thiếu máu bằng EPO trên một số bệnh nhân đặc biệt 40
4.5. Hạn chế của nghiên cứu 42
CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43
5.1. Kết luận 43
5.2. Đề xuất 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO

LMCK
Lọc máu chu kỳ
MLCT
Mức lọc cầu thận
NKF
Tổ chức Thận Quốc gia Hoa Kỳ (National Kidney Foundation)
PRCA
Hội chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (Pure Red Cell Aplasia)
TDD
Tiêm dưới da
THA
Tăng huyết áp
TMC
Tĩnh mạch chậm
TPPM
Thẩm phân phúc mạc
ƯCMC
Ức chế men chuyển
ƯCTT
Ức chế thụ thể

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các giai đoạn bệnh thận mạn 4
Bảng 1.2. Các yếu tố liên quan đến thiếu máu trong bệnh thận mạn, ngoài tình trạng
thiếu hụt erythropoietin 14
Bảng 2.1. Phân loại BMI dành cho người trưởng thành 20
Bảng 2.2. Phân loại mức độ nặng của thiếu máu theo nồng độ hemoglobin trên bệnh
nhân người lớn 20
Bảng 2.3. Các trị số bình thường của xét nghiệm huyết học 21
Bảng 2.4. Các trị số bình thường của xét nghiệm sinh hóa 21
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Erythropoietin (EPO) là một hormon thiết yếu để tạo hồng cầu từ mô dòng
hồng cầu trong tủy xương. Ở người bình thường, hơn 90% erythropoietin được sản
xuất ở thận, tại các tế bào quanh ống thận. Khi bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, thận
giảm hoặc không còn sản xuất erythropoietin. Đây là nguyên nhân chính dẫn đến
thiếu máu ở những bệnh nhân này. Thiếu máu có thể làm giảm đáng kể chất lượng
cuộc sống, tăng nguy cơ tim mạch cũng như giảm tuổi thọ của bệnh nhân. Do đó,
điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn
nào của bệnh thận mạn [37],[60].
Trước khi erythropoietin được chế tạo thành công bằng phương pháp tái tổ hợp,
các bệnh nhân bệnh thận mạn, đặc biệt là các bệnh nhân được lọc máu, thường

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh thận mạn
1.1.1. Dịch tễ học
Bệnh thận mạn được coi là vấn đề sức khỏe có tính toàn cầu [32]. Hiện nay, tỉ
lệ mắc bệnh thận mạn (BTM) vẫn tiếp tục tăng lên trên toàn thế giới. Theo chương
trình khảo sát sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia của Hoa Kì (NHANES), tỉ lệ bệnh
nhân mắc BTM tăng lên từ 12% ở giai đoạn 1988 – 1994 lên thành 14% trong giai
đoạn 1999 – 2000. Đến những năm 2007 -2013, BTM ảnh hưởng tới khoảng 13,6%
dân số nước này [58].
Số bệnh nhân BTM giai đoạn cuối cũng không ngừng tăng lên. Tính đến cuối
năm 2013, số bệnh nhân đang được điều trị BTM giai đoạn cuối trên toàn cầu là 3,2
triệu người, tăng 6% so với năm 2012. Trong đó có hơn 2,2 triệu người được lọc
máu chu kỳ (chiếm 89% số lượng bệnh nhân được lọc máu) [21]. Tại Hoa Kỳ, tính
đến ngày 31/12/2012, có 636 905 trường hợp BTM giai đoạn cuối, tăng 3,7% so với
năm 2011. Số bệnh nhân được lọc máu (chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc
mạc) tăng 3,8% trong năm 2012, đạt 449 342 người [59].

KDIGO 2012
1
≥90
Tổn thương thận với MLCT
bình thường hay tăng
G1
2
60 – 89
Tổn thương thận với MLCT
bình thường hay giảm nhẹ
G2
3
45 – 59
MLCT giảm trung bình
G3a
30 – 44
MLCT giảm trung bình
G3b
4
15 - 29
MLCT giảm nặng
G4
5
<15
Suy thận (hoặc có lọc máu)
G5
Bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) bao gồm các bệnh nhân được điều trị bằng
các biện pháp điều trị thay thế thận (lọc máu và ghép thận), không phân biệt mức độ
MLCT [42].
1.1.4. Lọc máu chu kỳ ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối

tách bao gồm nước tinh khiết và các chất điện giải. Dung dịch này được bơm qua
màng thẩm tách, ngược chiều với dòng chảy của máu ở phía đối diện của màng
thẩm tách. Trong hầu hết các trường hợp, để ngăn ngừa đông máu trong bộ lọc, cần
sử dụng các thuốc chống đông máu toàn thân [51],[63].
Lọc máu chu kỳ thường được chỉ định 3 lần mỗi tuần, 3-5 giờ/lần [51],[63].
Thời gian trung bình của mỗi lần lọc máu chu kỳ tại Hoa Kỳ năm 2005 là khoảng
hơn 3,5 giờ [16]. Trong phương pháp này, máu của bệnh nhân được bơm lên màng
thẩm tách ở mức 300-600 ml/phút. Dung dịch thẩm tách được bơm với tốc độ 500-
1000 ml/phút qua màng thẩm tách, ngược chiều với dòng chảy của máu. Lượng chất
lỏng loại bỏ được kiểm soát bằng cách điều chỉnh áp suất trong khoang thẩm tách.
6

Cuối cùng, kết quả của việc lọc máu chu kỳ là loại bỏ được các sản phẩm cạn bã
của quá trình trao đổi chất, dịch dư thừa và cân bằng hệ đệm của máu [51].
1.2. Thiếu máu và điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn
Thiếu máu là tình trạng thiếu hụt khối lượng hồng cầu và hemoglobin, làm cho
việc vận chuyển oxy đến các mô và các cơ quan trong cơ thể không đủ. Thiếu máu
là một biểu hiện thường gặp của BTM và không hồi phục. Nghiên cứu của tác giả
William M. trên bệnh nhân bệnh thận mạn tại Hoa Kỳ cho thấy, nồng độ
hemoglobin trung bình của các bệnh nhân giảm dần theo mức độ nặng của bệnh: từ
128g/l ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 1-2 xuống còn 109 g/l ở bệnh nhân
bệnh thận mạn giai đoạn 5 [40]. Như vậy, chức năng thận suy giảm càng nặng thì
mức độ thiếu máu càng nghiêm trọng [37],[40],[52].
1.2.1. Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn
Sản xuất thiếu erythropoietin
Nguyên nhân quan trọng nhất dẫn tới thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn là
do thận giảm sản xuất erythropoietin. Đây là một nội tiết tố biệt hóa tiền thân dòng
hồng cầu làm cho hồng cầu non chín và trưởng thành. Ở người lớn, hơn 90%
erythropoietin được sản xuất ở thận, tại các tế bào quanh ống thận. Ở bào thai,
erythropoietin được sản xuất tại gan. Thận là cơ quan chủ đạo điều hòa sản xuất

1.2.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM
Điều trị thiếu máu trong bệnh thận mạn là mục tiêu rất quan trọng. Điều trị
thiếu máu hiệu quả sẽ làm giảm biến chứng liên quan đến truyền máu, giảm phì đại
tâm thất trái và biến chứng tim mạch, cải thiện dung nạp của cơ tim với thiếu máu,
cải thiện chức năng cầm máu, chức năng sinh dục và nhận thức của não, cải thiện
chất lượng cuộc sống, chậm tiến triển suy thận, giảm tỉ lệ tử vong [14].
Biện pháp không dùng thuốc
Biện pháp không dùng thuốc để điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM bao gồm
việc duy trì lượng sắt, vitamin B12 và folat đưa vào thích hợp. Mỗi ngày, một lượng
8

nhỏ sắt, khoảng 1 đến 2 mg (khoảng 10%) được hấp thu từ thức ăn, chủ yếu ở tá
tràng. Tuy nhiên, lượng sắt từ thực phẩm không đáp ứng được nhu cầu sắt tăng cao
của bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng EPO. Đặc biệt, những bệnh nhân chạy thận
nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc cần được bổ sung các vitamin tan trong nước
(vitamin B, C và acid folic) hàng ngày bởi vì những vitamin này thường bị mất đi
do liệu pháp lọc máu [60].
Biện pháp dùng thuốc
- Bổ sung sắt và acid folic
Tình trạng thiếu sắt và acid folic nên được điều trị trước khi bệnh nhân bắt đầu
dùng EPO. Bổ sung sắt giúp điều trị và ngăn ngừa thiếu sắt do mất mấu liên tục và
nhu cầu sắt tăng lên khi bắt đầu điều trị bằng EPO. Đây được coi là điều trị đầu tay
cho các trường hợp thiếu máu trên bệnh nhân BTM. Một số bệnh nhân có thể đạt
nồng độ Hb đích bằng việc bổ sung sắt mà không cần thêm liệu pháp EPO. Tuy
nhiên, thiếu máu do BTM chỉ đáp ứng với sắt hay acid folic khi có thiếu hụt. Những
bệnh nhân đang điều trị bằng EPO cũng cần được bổ sung sắt do nhu cầu tăng lên.
Nhiều nghiên cứu cho thấy, thiếu sắt là một trong những nguyên nhân làm giảm đáp
ứng của bệnh nhân với EPO. Vì vậy, duy trì dự trữ sắt là biện pháp giúp đảm bảo
hiệu quả của EPO và giảm chi phí điều trị [38],[60].
- Điều trị bằng erythropoietin

10

Hiện nay, EPO đã được sản xuất với nhiều dạng đồng phân khác nhau: epoetin
alfa, epoetin beta, epoetin delta, epoetin gamma, epoetin omega, epoetin theta,
epoetin zeta. Trong đó, epoetin alfa và epoetin beta là 2 loại được sử dụng phổ biến
nhất [29],[54].
1.3.2. Dƣợc động học
Erythropoietin dùng theo đường tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, dược động
học khi dùng theo hai đường có nhiều khác biệt. Giữa các loại EPO khác nhau cũng
có một số khác biệt về mặt dược động học, nguyên nhân có thể là do sự khác biệt ở
vị trí glycosyl hóa [39],[54].
Epoetin alfa
Epoetin alfa hấp thu chậm và không hoàn toàn khi tiêm dưới da, sinh khả dụng
tuyệt đối khoảng 20%. Nồng độ epoetin alfa đạt đỉnh trong vòng 15 phút sau khi
tiêm tĩnh mạch, và trong vòng 5-24 giờ sau khi tiêm dưới da. Nồng độ đỉnh khi tiêm
dưới da luôn thấp hơn khi tiêm tĩnh mạch (khoảng 1/20 giá trị). Thể tích phân bố
trung bình là 49,3 ml/kg sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 50 và 100 IU/kg ở người
khỏe mạnh. Ở bệnh nhân bệnh thận mạn, sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố
dao động trong khoảng 57-107 ml/kg sau khi dùng liều duy nhất (12 IU/kg) và 42-
64 ml/kg sau khi dùng nhiều lần (48-192 IU/kg). Như vậy, thể tích phân bố của
thuốc lớn hơn thể tích huyết thanh. Thời gian bán thải của epoetin alfa sau khi tiêm
tĩnh mạch nhiều liều khoảng 4 giờ trên tình nguyện viên khỏe mạnh. Thời gian này
kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận, khoảng 5 giờ. Thời gian bán thải ở trẻ em được
báo cáo vào khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của epoetin alfa khi tiêm dưới da rất
khó xác định, ước tính khoảng 24 giờ ở người khỏe mạnh [26],[47],[54].
Epoetin beta
Tương tự epoetin alfa, epoetin beta hấp thu chậm và không toàn toàn khi tiêm
dưới da, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 23-42%. Thể tích phân bố bằng 1-2 lần thể
tích huyết tương. Nồng độ đạt đỉnh sau khi tiêm dưới da 12 đến 28 giờ. Thời gian
11


erythropoietin) đường tiêm dưới da và gửi thư tới cán bộ y tế thông báo chống chỉ
định đường tiêm dưới da trên bệnh nhân BTM đối với sản phẩm này [55],[56].
Tại Việt Nam, theo báo cáo từ Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và phản
ứng có hại của thuốc, từ năm 2010 đến tháng 8/2013, trung tâm đã ghi nhận 8 báo
cáo về PRCA có liên quan đến việc sử dụng epoetin alpha đường tiêm dưới da trên
bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính [8]. Trên cơ sở đó, ngày 28/3/2014, Cục quản lý
Dược ra công văn số 4764/QLD-ĐK, có những bổ sung liên quan dến đường dùng
các chế phẩm epoetin alfa:
- Đối với chế phẩm epoetin alfa sử dụng albumin huyết thanh người (HSA) làm
chất bảo quản: đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, ưu tiên đường tiêm
tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc. Trường hợp
không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi
đã cân nhắc kỹ lợi ích nguy cơ.
- Đối với chế phẩm epoetin alfa sử dụng polysorbat 80 làm chất bảo quản (HSA-
free): chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
tính [1].
1.3.5. Lựa chọn chế độ liều erythropoietin để cá thể hóa điều trị
Liều khởi đầu
Liều khởi đầu của EPO khác nhau giữa các tài liệu. Theo KDIGO 2012 và Hội
Tiết niệu thận học Việt Nam, liều khởi đầu của EPO từ 20 đến 50 IU/kg, 3 lần/tuần
[4],[31]. Trong khi đó, theo thông tin trên tờ tóm tắt đặc tính sản phẩm (SPC), bệnh
nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ nên được dùng với liều khởi đầu 50 IU/kg, 3
lần/tuần [26],[46]. Tuy nhiên, liều EPO ban đầu nên được xem xét tùy theo nồng độ
hemoglobin, cân nặng và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nếu nồng độ Hb nền
cao thì cần liều khởi đầu EPO thấp. Những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch,
huyết khối, co giật hoặc đang tăng huyết áp cũng nên được khởi đầu với liều EPO
thấp hơn [4],[31].
Tần suất hiệu chỉnh liều
13


cho thấy trong nhóm điều trị thiếu máu tích cực có tỉ lệ bệnh nhân bị đột qụy cao
hơn có ý nghĩa thống kê [45]. Tại Hoa Kỳ, Singh và cộng sự thực hiện nghiên cứu
CHOIR gồm 1432 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 3-4, sử dụng epoietin alfa.
Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm có nồng độ
Hb mục tiêu 135 g/l và 113 g/l. Sau 16 tháng theo dõi, nhóm nghiên cứu nhận thấy
nhóm điều trị với mục tiêu Hb là 135 g/l xuất hiện nhiều biến cố bất lợi (bao gồm tử
vong, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đột quỵ) hơn nhóm có mục tiêu Hb thấp
hơn (125 bệnh nhân so với 97 bệnh nhân) (p<0,05) [49]. Một phân tích meta gần
đây cũng cho thấy, việc tăng nồng độ Hb lên quá 130 g/l mang lại nhiều nguy cơ
hơn lợi ích, bao gồm các nguy cơ về đột qụy, tăng huyết áp và huyết khối (đối với
bệnh nhân lọc máu chu kỳ) [43].
1.3.6. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy đáp ứng với ở bệnh nhân BTM phụ thuộc
vào nhiều yếu tố sinh lý và các yếu tố tác động như tình trạng viêm, liều lọc máu,
tình trạng dinh dưỡng, đặc biệt là tình trạng dự trữ sắt [35],[36]. Các yếu tố liên
quan đến thiếu máu trong bệnh thận mạn, ngoài tình trạng thiếu hụt erythropoietin
được trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Các yếu tố liên quan đến thiếu máu trong bệnh thận mạn, ngoài tình
trạng thiếu hụt erythropoietin [4],[31]
Yếu tố dễ điều chỉnh
Yếu tố có thể điều chỉnh
Yếu tố không thể điều chỉnh
Thiếu sắt tuyệt đối
Thiếu Vitamin B12/
folat
Suy giáp
Sử dụng thuốc
ƯCMC/ ƯCTT
Không tuân thủ điều

thấp. Do đó, cần giám sát huyết áp của bệnh nhân, đặc biệt là khi bắt đầu điều
trị.
Huyết khối nơi tiêm tĩnh mạch, huyết khối động mạch dẫn tới thiếu máu cục bộ
cơ tim và nhồi máu, cơn thiếu máu não thoáng qua; cục máu đông trong máy
thẩm tích; tiểu cầu tăng nhất thời.
Máu: Thay đổi quá nhanh về hematocrit, tăng kali máu.
- Thần kinh: Chuột rút, cơn động kinh toàn thể
- Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hiếm khi được báo cáo: phát ban, nổi mề
đay, phản ứng phản vệ, phù nề.
16

- Hội chứng bất sản nguyên hồng cầu rất hiếm khi được báo cáo (tần suất <1
/10.000) sau nhiều tháng đến nhiều năm bệnh nhân được điều trị với EPO
[26],[47],[54].
1.4. Một số nghiên cứu về việc sử dụng erythropoietin trên bệnh nhân BTM
Năm 1983, các nhà khoa họ ạo thành công EPO người tái tổ hợp nhờ
công nghệ gen. Năm 1989, EPO đã được Cục quản lí Thực phẩm và Dược phẩm
của Hoa Kì (FDA) phê duyệt cho chỉ định điều tri thiếu máu trên bệnh nhân BTM
[60]. Từ đó đến nay, đã có nhiều nghiên cứu về việc sử dụng EPO trên bệnh nhân
BTM trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
1.4.1. Trên thế giới
Melissa E. và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên các bệnh nhân bệnh thận
mạn tại Hoa Kỳ trong giai đoạn từ năm 2007 đến năm 2010. Kết quả cho thấy, nguy
cơ thiếu máu trên bệnh nhân BTM cao gấp đôi người bình thường. Chức năng thận
càng giảm thì thiếu máu càng tăng: 8,4% bệnh nhân ở giai đoạn 1 và 53,4% bệnh
nhân ở giai đoạn 5 bị thiếu máu. Tuy nhiên, chỉ có 22,8% bệnh nhân BTM bị thiếu
máu được điều trị [52].
Adam E. và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 62 bệnh nhân BTM giai
đoạn cuối đang được LMCK. Các bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: không
được hiệu chỉnh liều EPO và được hiệu chỉnh liều EPO. Sau 12 tháng theo dõi, kết