BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
r&> * * o»é><à^ * * <*é>
LÊ THỊ PHƯƠNG CHI
ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC TRONG ĐlỂư
TRỊ TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO TẠI 2 KHOA CẤP c ứ ư
VÀ THẦN KINH BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2001 - 2006
Người hướng dẫn: THS. NGUYỄN thị liên hương
THS.BS. ĐỖ TRỌNG NAM
Nơi thực hiện: 1.Bộ môn Dược lâm sàng
2.Bệnh viện Bạch Mai
Thời gian thực hiện : 15/09/2005 - 15/03/2006
40. o V
1 * ĩ it
THÁNG 5,2006 [ Kl135j.
K " - Z
j £ ở l e ủ t n ổ n
Qỉr&ỆUỊ, quá trình kíHi tậjfLỹ nụhiẻit cứit OÌL hứàu thành Uliúă luận tồi
ễiụJtiêfìf tài ĩtã nhăn itưđe.
lự '
kưỔiUỊ, dan, íịỉúfi ctẵ, độềU£ oỉên tận tình eỉia eAe,
thÁ ụ, cề ạiáế^ trm iíẬ trư ò iiỊ i, eliẨL eá e b á e ẩĨy dưđe. 3Ĩf í/ tú eiưi b ỉn h oiên tH aelĩ
Jtlxii eủỉiụ bua hè úũ ạia ĩtìiih .
Qỉồi yriii ehảễi thành
t ó / /
tú lồềrụ biêl on sâu 3ue tói:
"JfrniiiUi &hi CKint 'dôuiẬỈềir @hẫ nhiêm hê ntíĩễi (Dùổe lãm
ẵÙniỊ, tru ồn g, ^Đạ i hjô4í (Di/đe '3ÕỈI Qlộỉ .
-&&. QlựẨiụỉfi ^Đat cÂnh- Uhũa @jấfL @i?u (Bênh men (Baefa Jtlai
-G%1 .

8. TBMMN Tai biến mạch máu não
9.
TLPPT
Trọng lượng phân tử thấp
10. TM Tĩnh mạch
11.
ƯCMC ức chế men chuyển
1
3
3
3
4
5
6
7
9
10
12
12
13
15
16
20
20
20
20
20
20
21
21

3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
3.1.1.1. Tỷ lệ xảy ra bệnh
3.1.1.2. Thời gian từ lúc bị tai biến cho tới khi vào viện
3.1.1.3. Tình trạng ý thức và huyết áp của bệnh nhân lúc vào 25
viện
3.1.1.4. Yếu tô nguy cơ qua khai thác tiền sử 27
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 28
3.1.2.1. Xét nghiệm bạch cầu 28
3.1.2.2. Xét nghiệm Glucose máu 29
3.2. Điều trị 30
3.2.1. Tổng hợp các nhóm thuốc và tần suất sử dụng điều trị 30
TBMMN dùng cho mẫu nghiên cứu
3.2.2. Đánh giá việc sử dụng các thuốc điều trị TBMMN dùng cho 32
mẫu nghiên cứu
3.2.2.1. Sử dụng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu 32
3.2.2.2. Sử dụng thuốc bảo vệ thần kinh 33
3.2.2.3. Sử dụng thuốc hạ huyết áp 35
3.2.2A. Sử dụng thuốc kháng sinh 39
3.3. Kết quả điều trị 42
3.4. Đánh giá tương tác thuốc bất lợi thường gặp trong kê đơn điều trị 43
TBMMN
3.4.1. Tỷ lệ bệnh án gặp tương tác 44
3.4.2. Phân loại tương tác thuốc theo mức độ nghiêm trọng 45
Phần 4 Bàn luận 47
Phần 5 Kết luận và Đề Xuất 51
5.1. Kết luận 51
5.2. Đề xuất 52
Phụ lục
Tài liệu tham khảo

1. Khảo sát các đặc điểm chung về bệnh TBMMN có liên quan đến sử dụng
thuốc.
2. Đánh giá sử dụng và phối hợp các nhóm thuốc chính trong điều trị
TBMMN
3. Sử dụng phần mềm được lựa chọn để đánh giá các tương tác bất lợi thường
gặp trong kê đơn điều trị TBMMN
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỂ BỆNH TAI BIÊN MẠCH MÁU NÃO
1.1.1.Đặc điểm dịch tễ học của Tai biến mạch máu não
1.1.1.1.Trên thê giới:
*Tỷ lệ Tai biến mạch máu não[6] [38]
-TBMMN gặp ở mọi lứa tuổi nhưng tỷ lệ tăng nhanh > 45 tuổi.
-Nam giới bị TBMMN cao hơn 30% so với nữ giới, nhưng đến tuổi 65 thì tỷ lệ
TBMMN ở nam và nữ tương đương nhau.
-Tỷ lệ TBMMN còn phụ thuộc vào thời tiết, nhiệt độ. Mùa đông có tỷ lệ nhồi máu
não cao hơn và giảm đi ở những tháng nóng ấm .
-Tỷ lệ Nhồi máu não ở Mỹ và các nước Châu Âu (Anh, Pháp) gấp 3-4 lần tỷ lệ
chảy máu não do nguyên nhân gây TBMMN chủ yếu là vữa xơ động mạch và nhồi máu
cơ tim. Còn ở các nước Châu Á (Nhật, Trung Quốc) tỷ lệ chảy máu não chiếm trên
30% số bệnh nhân TBMMN vì tỷ lệ TBMMN do nguyên nhân tăng huyết áp khá cao.
-1/3 số bệnh nhân sống sót qua cơn TBMMN sẽ bị cơn tai biến tái phát trong vòng
5 năm. Cứ 590.000 người Mỹ vượt qua cơn TBMMN mỗi năm, xấp xỉ 3-10% xuất hiện
cơn TBMMN tiếp theo trong 30 ngày đầu, 5-14% xuất hiện trong tháng đầu và 25-40%
xuất hiện trong vòng 5 năm .
*Tử vong do TBMMN [38]
Tỷ lệ tử vong do TBMMN đứng hàng thứ 3, sau ung thư và bệnh tim mạch trên
toàn thế giới. Chiếm 50% số bệnh nhân tử vong tại bệnh viện, cứ khoảng 3 phút lại có
một người chết vì TBMMN.

thoảng qua/ tai biến mạch máu não.
4
Bảng 1.1 : Các yếu tô nguy cơ của Tai biến mạch máu não [17]
Nguy cơ rõ ràng
Nguy cơ có thể
Không thay đổi được Tuổi
Tiền sử TBMMN
Giới
Chủng tộc
Thay đổi được -Tăng huyết áp
-Tăng mỡ máu
-Thiếu máu não cục bộ thoáng
-Nghiện thuốc lá
qua
-Béo phì
-Bệnh mạch vành
-Tăng Hematocrit
-Nghiện thuốc lá
-Rung nhĩ
-Suy tim sung huyết
-Đái tháo đường
-Tăng Fibrinogen
1.1.3.Định nghĩa và phân loại Tai biến mạch máu não
1.L3.1. Định nghĩa [6][10]
Theo định nghĩa của TCYTTG: "Tai biến mạch máu não là sự xảy ra đột ngột các
thiếu sót thần kinh, thường khu trú hơn là lan toả, tồn tại quá 24 giờ hoặc tử vong trong
24 giờ. Các khám xét loại trừ nguyên nhân chấn thương" (Công bố năm 1990)
1.1.3.2. Phân loại [10][13]
Tai biến mạch máu não là một nhóm bệnh lý khá phức tạp do rất nhiều nguyên
nhân tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương (động mạch, tĩnh mạch) vào cơ chế bệnh sinh

là 23-30ml/100 gam não/phút (nghĩa là giảm còn khoảng 1/2 lưu lượng máu não bình
thường), các tế bào vẫn sống nhưng không hoạt động được. Đây được gọi là vùng tranh
tối tranh sáng. Nếu được tưới máu bù do tuần hoàn bàng hệ tốt hoặc do tác dụng của
6
loại thuốc nào đó, vùng tranh tối tranh sáng sẽ phục hổi vì vậy vùng này có tên là "vùng
điều trị". Thời gian tồn tại của vùng tranh tối tranh sáng theo các công trình gọi là "cửa
sổ điều trị" trung bình từ 3-6 giờ. Qua thời gian đó vùng tranh tối tranh sáng chuyển
thành hoại tử.
Vậy nguyên tắc điều trị TBMMN là càng sớm càng tốt (time is brain).
1.1.5. Cơ chê bệnh sinh và nguyên nhân
1.1.5.1.Nhồi máu não
* Cơ chế bệnh sinh của nhồi máu não [5][12]
Trong thiếu máu cục bộ não, việc giảm lưu lượng máu lên não gây thiếu hụt cung
cấp oxy và Glucose là những yếu tố đầu tiên gây tổn thương tế bào não. Nếu sự cung
cấp oxy không đủ:
-Các ty lạp thể giảm tổng hợp ATP gây thiếu năng lượng cho mô não
-Glucose phân huỷ theo con đường yếm khí gây ứ đọng acid lactic làm toan
chuyển hoá ở mức độ nặng, rối loạn thẩm thấu và làm hỏng màng tế bào, tạo điều kiện
cho các chất độc xâm nhập vào trong tế bào, làm chết tế bào.
-ức chế bom Na+-K+-ATPase làm thoát ion K+ ra dẫn đến mất K+, sự xâm nhập
các ion c r và Na+ vào tế bào gây phù tổ chức đệm.
* Nguyên nhân gây nhồi máu «ão[l][26][34]
Nguyên nhân chủ yếu gây nhồi máu não là do cục nghẽn mạch (embolus) và
huyết khối (thrombose) gây bít tắc mạch. Trong đó huyết khối được hình thành từng
bước và giảm dần hệ thống cung cấp máu, ngược lại cục nghẽn mạch rất lớn và gây tắc
đột ngột khi trôi đến mạch máu nhỏ, do vậy mạch não hay bị nghẽn vì là mạch nhỏ.
*Cục nghẽn mạch: hiện tượng nghẽn mạch là do cục máu đông xuất phát từ
tim hoặc mảng xơ vữa trôi theo đại tuần hoàn, làm tắc mạch não và gây TBMMN
*Cục huyết khối: hiện tượng cục huyết khối được hình thành trên những
mảnh xơ vữa (Hình 1.1)

-Bệnh nhân có thể có hôn mê hoặc không. Không có dấu hiệu màng não.
* Cận lâm sàng
-CT scan: hình ảnh tổn thương là vùng giảm tỷ trọng tương ứng với vùng mạch
não bị tắc, thường xuất hiện rõ nhất từ sau 12-48 giờ đến khoảng ngày thứ 8.
-Cần làm các xét nghiệm để tìm nguyên nhân và đánh giá các yếu tô nguy cơ
(điện tim, X quang tim phổi, siêu âm tim, Doppler mạch, bilan lipid máu )
1.1.6.2.Xuất huyết não
* Lâm sàng
-Xuất hiện đột ngột (vài giây đến vài phút).
-Có thể có tiền triệu: đau đầu dữ dội, buồn nôn và nôn.
-Rối loạn ý thức xuất hiện đột ngột và rất nhanh đi vào hôn mê, có thể hôn mê
sâu.
-Trong trường hợp xuất huyết nặng, thường kèm theo phù não đe doạ tụt não, có
thể thấy xuất hiện các rối loạn thần kinh thực vật (rối loạn thân nhiệt, huyết áp không
ổn định, rối loạn nhịp thở).
-Huyết áp thường tăng cao trong xuất huyết não ở người có tăng huyết áp.
9
* Cận lâm sàng
-CT scan: cho thấy hình ảnh khối máu tụ (ổ tăng tỷ trọng), có thể nhìn thấy rõ
ngay trong ngày đầu.
-Chụp mạch não: chỉ định cho xuất huyết nghi ngờ dị dạng hoặc phình mạch
máu não, để tìm vị trí và loại dị dạng.
-Làm các xét nghiệm để đánh giá các yếu tố nguy cơ (X quang tim phổi, xét
nghiệm sinh hoá máu ).
1.1.7. Phác đồ điều trị tai biến mạch máu não[3][15][18][19][35].
Hiện nay tại Việt Nam, mỗi cơ sở điều trị đều có phác đổ điều trị tai biến mạch
máu não riêng với những kinh nghiệm riêng. Chúng tôi chọn phác đồ điều trị tai biến
mạch máu não theo Hướng dẫn điều trị của Bộ y tế năm 2005 vì phác đồ này có nhiều
điểm gần với Khuyến cáo điều trị của Hội Tim Mạch quốc gia Việt Nam và Hướng dẫn
điều trị nhồi máu não và xuất huyết não của Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ.

• Chống đông và chống kết tập tiểu cầu: có thể dùng 2 nhóm thuốc trên cho
bệnh nhân nhồi máu não khi CT scan đã chắc chắn loại trừ xuất huyết não.
+ Chống đông: heparin TLPTT (nadroparin 0.3-0.6 ml/ngày, hoặc enoxaparin
20-40 mg/ngày), tiêm dưới da. Dùng trong giai đoạn cấp (khi nằm viện).
Chống chỉ định: tăng huyết áp khó điều chỉnh, nhồi máu não rộng, giảm
tiểu cầu, các bệnh lý rối loạn đông máu, các bệnh lý khác có nguy cơ xuất
huyết.
+ Chống kết tập tiểu cầu: aspirin uống (100-200 mg/ngày). Dùng lâu dài.
• Điều trị ngoại khoa cho các trường hợp có chỉ định (xuất huyết não do dị dạng
mạch máu não, nhồi máu não do tắc động mạch cảnh gốc đoạn ngoài hộp sọ).
11
Tuy nhiên trong phác đồ chưa nhắc đến việc sử dụng thuốc bảo vệ thần kinh,
đây lại là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất hiện nay trong điều trị TBMMN ở hầu
hết các bệnh viện. Theo khuyên cáo của Hội Tim Mạch quốc gia Việt Nam[6], ở bệnh
nhân nhồi máu não có thể dùng sớm nếu không có tăng áp lực nội sọ và động kinh, ở
bệnh nhân xuất huyết não chỉ nên dùng giai đoạn sau cấp cứu nếu không có động kinh.
Trong phác đồ điều trị TBMMN của Bộ y tế, việc kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân có
tăng huyết áp còn chưa cụ thể đối với từng thể tai biến. Theo khuyến cáo của Hiệp Hội
TBMMN Hoa kỳ, Ở bệnh nhân nhồi máu não chỉ hạ huyết áp khi HATT > 220 mmHg
và/hoặc HATTr > 120 mmHg, dùng các thuốc hạ huyết áp đường truyền tĩnh mạch,
mục tiêu hạ huyết áp là giảm 10-15%. ở bệnh nhân xuất huyết não nên dùng thuốc hạ
huyết áp hơn, bệnh nhân có HATT >180 mmHg và/hoặc HATTr > 105 mmHg dùng
các thuốc hạ huyết áp đường truyền tĩnh mạch, bệnh nhân tăng huyết áp có HATT <
180 mmHg và HATTr < 105 mmHg dùng các thuốc uống. Đối với cả 2 thể TBMMN
đều không nên hạ huyết áp quá nhanh vì sẽ làm giảm áp lực tưới máu não gây thiếu
máu.
1.2.TỔNG QUÁT VỂ CÁC NHÓM THUỐC ĐƯỢC sử DỤNG TRONG NGHIÊN
CỨU
1.2.1.Thuốc Heparin TLPTT [1][2][39][40]
Trong mẫu nghiên cứu chỉ sử dụng nhóm thuốc Heparin TLPTT với tác dụng

-Liều điều tr ị: lmg/kg(100UI/kg) X 21ần/ngày hoặc l,5mg/kg (150UI/kg)/lần/ngày.
1.2.2.Thuốc chống kết tập tiểu cầu [1] [2] [24] [39]
1.2.2.1.CƠ chế, tác dụng và xu hướng điều trị:
Những thuốc này ít có ý nghĩa điều trị trong giai đoạn cấp tính. Nhưng có giá trị
cao trong điều trị dự phòng nhồi máu não tái phát, có 2 cách dự phòng[6]:
13
-Dự phòng cấp 1: phòng ngừa bị nhồi máu não ở những bệnh nhân có nguy cơ
cao, và loại trừ nguy cơ nhất là tăng huyết áp. Nhiều nghiên cứu cho thấy aspirin rất ít
hiệu quả để dự phòng cấp 1 nhồi máu não.
-Dự phòng cấp 2: những bệnh nhân đã bị nhồi máu não và bệnh nhân có thiếu
máu não thoáng qua dự phòng tái phát.
Qua khảo sát thử, 2 thuốc chống kết tập tiểu được dùng nhiều nhất cho các bệnh
nhân TBMMN tại bệnh viện Bạch Mai là aspirin và clopidogrel. Vì vậy chúng tôi chỉ
tổng quan tóm lược về 2 thuốc này.
* Aspirin: acetyl hoá làm mất tác dụng của enzym Cyclooxygenase nên làm giảm
tổng hợp Thromboxan A2 (có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu). Ngoài ra aspirin còn
giúp ổn định màng tiểu cầu, làm cho ADP (adenosine diphosphat) không giải phóng ra
được khỏi màng và không tham gia được vào kết tập tiểu cầu.
Theo một số nghiên cứu [6]:
-Nghiên cứu Antiplatelet Trialist collaboration trên 51.144 bệnh nhân ở 145
trung tâm dùng aspirin đã giảm được 25% TBMMN tái phát với liều < 30 mg/ngày.
-Theo Dutch TIA Study Trial: 3131 bệnh nhân TBMMN uống aspirin 30-283
mg/ngày trong 2,6 năm giảm tỷ lệ tử vong: aspirin 30 mg/ngày giảm 14,7%; aspirin
283 mg/ngày giảm 15,2%.
-UK-TIA Study: 2435 bệnh nhân uống 1200 mg aspirin và 300 mg/ngày không
thấy có sự khác biệt về giảm tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm dùng 2 liều trên.
Tóm lại nên dùng aspirin liều 100-325 mg/ngày để dự phòng TBMMN tái phát
là hợp lý.
*Cỉopidogrel\ là dẫn chất mới của Thienopyridin cùng họ với Ticlopidin,
Clopidogrel ức chế ADP do đó ức chế gắn fibrin vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu

vọng rằng chứng minh hiệu quả của các thuốc bảo vệ thần kinh trong điều trị và giảm
15
tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân TBMMN nhưng đều thất bại [22].
Ở Việt nam hiện nay có một sô nhóm thuốc có tác dụng tăng cường tuần hoàn
não và tăng chuyển hoá tế bào não (gọi chung là thuốc bảo vệ thần kinh) :
Cerebrolysin, Nootropyl, Duxil, Tanakan, Cavinton, Gliatilin nhưng các thuốc này
không có trong các phác đồ điều trị TBMMN của các nước Âu-Mỹ và khu vực.
Theo khuyến cáo của Hội Tim Mạch quốc gia Việt Nam, quan điểm trong điều trị
các thuốc này như sau [6]:
+ Tai biến chảy máu não: không dùng thuốc bảo vệ thần kinh vào giai đoạn cấp,
chỉ dùng giai đoạn sau, dùng kéo dài nếu không có động kinh.
+Tai biến thiếu máu não: có thể dùng sớm (dạng tiêm bơm tiêm điện, tĩnh mạch,
pha vào dịch truyền) nếu không có tăng áp lực nội sọ và động kinh, sau đó chuyển sang
uống kéo dài.
Nói chung cơ chế và hiệu quả của nhóm thuốc này cần có nhiều nghiên cứu tiếp
theo.
1.2.4.Thuốc hạ huyết áp [1][2][39][27]
1.2.4.1.CƠ chê tác dụng và xu hướng điều trị
Qua khảo sát thử, 2 nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp được dùng nhiều nhất cho các
bệnh nhân TBMMN tại bệnh viện Bạch Mai là: nhóm chẹn kênh Ca++, ức chê men
chuyển. Vì vậy chúng tôi chỉ tổng quan tóm lược về 2 nhóm thuốc này.
*Nhóm chẹn kênh Ca++: thuốc gắn đặc hiệu vào kênh Ca++ có ở tế bào cơ tim và cơ
trơn thành mạch, phong toả không cho Ca++ đi vào trong tế bào giúp giãn cơ trơn mạch
máu và giảm huyết áp.
-Nifedipin: là một thuốc hạ huyết áp mạnh nhất trong nhóm Dihydropyridin, tác
dụng chủ yếu là giãn mạch hạ huyết áp. Nifedipin dạng nhỏ dưới lưỡi không được
khuyên dùng trong điều trị TBMMN cấp do tác dụng hạ huyết áp nhanh và mạnh, có
thể làm xấu hơn tình trạng thiếu máu não.
16
-Amlodỉpin: thường được phối hợp với chẹn p và thuốc lợi tiểu thiazid để điều trị

không được nhận ra.
1.2.4.2.Dược động học[39]
*Nhóm chẹn kênh Ca++:
Bảng 1.2: Thông số Dược động học của một số thuốc chẹn kênh Canxi
Thuốc
Sinh khả
dụng
f l f i p f

1
Thời gian
bán thải
Ti/2(giờ)
Tỷ lệ liên kết
với Protein
huyết tương(%)
Thể tích
phân bố
v d (l)
Thải trừ dưới
dạng còn hoạt
tính
Nifedipine 40-70 2-5
92-99
0.5-1.5 <1
Amlordipine 64 34 97 21
-
Nimodipine 13 5 95 0.9-2.3 0.1
*Nhóm ức chế men chuyển (ACEIs)
Bảng 1.3: Thông số Dược động học của một số thuốc ƯCMC

huyết áp thấp (huyết áp tối đa dưới lOOmmHg).
*Nhóm ức chế men chuyển: tiền sử phù mạch (phù Quincke) có liên quan đến việc
dùng thuốc ƯCMC, hẹp động mạch thận 2 bên, phụ nữ có thai.
19
CHƯƠNG 2:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là 120 bệnh nhân tai biến mạch máu não,
nằm điều trị nội trú tại 2 khoa cấp cứu và thần kinh Bệnh viện Bạch Mai, từ ngày
15/09/05 đến 15/04/06.
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
-Bệnh nhân ở mọi lứa tuổi và giới tính
-Được chẩn đoán xác định là tai biến mạch máu não và được ghi vào hổ sơ bệnh
án.
-Bệnh nhân được làm CT scan não tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch
Mai.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-Tai biến mạch máu não do chấn thương, nhiễm khuẩn, u não tiên phát, ung
thư não
-Xuất huyết não do thuốc chống đông.
2.2.Phương pháp nghiên cứu:
2.2.1.Thiết kê nghiên cứu: nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu không can thiệp.
Chúng tôi dự định cỡ mẫu nghiên cứu là 120 bệnh nhân, trong thời gian nghiên cứu tiến
hành lấy liên tục ở mỗi khoa là 60 bệnh nhân cho đến đủ bệnh nhân.
Mỗi bệnh nhân vào 2 khoa đều được điền đầy đủ thông tin vào mẫu nghiên cún
bao gồm:
*Tiền sử bệnh tật trước đây: tăng huyết áp, tai biến mạch máu não trước đây, đái
tháo đường, tăng Lipid máu, nghiện thuốc lá, nghiện rượu.
*Thời điểm bị bệnh và diễn biến của bệnh trước khi vào viện.
*Một số các chỉ số lúc cấp cứu: huyết áp, mạch, nhiệt độ, điểm Glassgow